JPS6126556B2 - - Google Patents
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- JPS6126556B2 JPS6126556B2 JP52111544A JP11154477A JPS6126556B2 JP S6126556 B2 JPS6126556 B2 JP S6126556B2 JP 52111544 A JP52111544 A JP 52111544A JP 11154477 A JP11154477 A JP 11154477A JP S6126556 B2 JPS6126556 B2 JP S6126556B2
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- fluorocholesterol
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
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- Steroid Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は25−フルオロコレステロール又はその
誘導体の製造法に関する。更に詳しくは、医薬品
として有用な25−フルオロコレカルシフエロール
に導きうる有用な中間体、25−フルオロコレステ
ロール又はその誘導体の製造法に関する。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The present invention relates to a method for producing 25-fluorocholesterol or its derivatives. More specifically, the present invention relates to a method for producing 25-fluorocholesterol or a derivative thereof, which is a useful intermediate that can lead to 25-fluorocholecalciferol useful as a pharmaceutical.
25位がハロゲン又はＯ−C1〜5アルキルカルバ
メートで置換されたコレカルシフエロール類が、
臨床的に観測されない場合、例えば、ステロイド
誘発骨孔症を起すような人に予防的に投与する場
合に骨の授動を減少させること、さらに臨床的知
見が観測される場合、例えば、老人性骨孔症、二
次性上皮小体機能亢進症等に、骨授動を遅延させ
ることは知られている（特開昭52−68163号公報
参照）。 Cholecalciferols substituted with halogen or O-C 1-5 alkyl carbamate at position 25 are
Reduce bone movement when not observed clinically, e.g. when administered prophylactically to individuals with steroid-induced osteoporosis, and when clinical findings are observed, e.g. It is known that it delays bone movement in osteoporosis, secondary hyperparathyroidism, etc. (see JP-A-52-68163).
又、同公報には、上記コレステロール類の製造
方法として、例えば、25−ヒドロキシコレステリ
ルー３−アセテートにフエニルテトラフルオロホ
スホランを反応せしめることにより、25−フルオ
ロコレステリル−３−アセテートを製造する方法
が記載されている。 The publication also describes a method for producing the above-mentioned cholesterols, for example, a method for producing 25-fluorocholesteryl-3-acetate by reacting 25-hydroxycholesteryl-3-acetate with phenyltetrafluorophosphorane. is listed.
上記公報に記載された方法を含め、フエニルフ
ルオロホスホランによるステロイド系アルコール
の従来のフツ素化反応は、下記反応式、
ROH＋PhoPF5-o→〔RO−PPhoF4-o〕
→RF＋PhoPOF3-o
（式中、ｎは１、２又は３）
で表わされるものであり、アルコール性水酸基が
そのままフツ素原子に変換されるものである（フ
アルマシア12(6)445〜447（1976）参照）。 The conventional fluorination reaction of steroidal alcohols using phenylfluorophosphorane, including the method described in the above publication, is performed using the following reaction formula: ROH+Pph o PF 5-o → [RO−PPh o F 4-o ] → It is represented by RF + Ph o POF 3-o (in the formula, n is 1, 2 or 3), and the alcoholic hydroxyl group is directly converted to a fluorine atom (Falmacia 12 (6 ) 445-447 (1976)).
本発明に係る25−フルオロコレステロール又は
その誘導体の製造法は、上記公知方法とは全く異
なり、全く新規な反応に基くもので従来全く知ら
れていない。 The method for producing 25-fluorocholesterol or its derivatives according to the present invention is completely different from the above-mentioned known methods, and is based on a completely new reaction that has not been previously known.
すなわち、本発明は、
下記式〔〕、
〔式中、Ｒは水酸基の保護基であるアシル基、〕で
表わされる24−ヒドロキシコレステロール誘導体
と、下記式〔〕、
PhoPF5-o ………〔〕、
〔式中、Phはフエニル基、ｎは１〜３の整数〕
で表わされるフエニルオロホスホラン類とを、非
プロトン性不活性有機溶媒中で反応せしめること
を特徴とする下記式〔〕
〔式中、R1は水酸基の保護基であるアシル基〕で
表わされる25−フルオロコレステロール又はその
誘導体の製造法である。 That is, the present invention provides the following formula [], A 24-hydroxycholesterol derivative represented by [wherein R is an acyl group that is a protecting group for a hydroxyl group] and the following formula [], Ph o PF 5-o ...... [], [wherein Ph is phenyl] group, n is an integer of 1 to 3] and a phenylolophosphorane represented by the following formula [] in an aprotic inert organic solvent. This is a method for producing 25-fluorocholesterol or a derivative thereof represented by the formula [wherein R 1 is an acyl group that is a hydroxyl group-protecting group].
本発明方法の反応は、上記の通り、24位の水酸
基がフツ素化されて、24位のフルオロ体が生成す
るのでなく、24位の水酸基が消失するとともに、
25位がフルオロ化される点にその特徴がある。 As mentioned above, in the reaction of the method of the present invention, the hydroxyl group at position 24 is not fluorinated to produce a fluoro compound at position 24, but the hydroxyl group at position 24 disappears and
Its distinctive feature is that position 25 is fluorinated.
本発明方法において用いられる24−ヒドロキシ
コレステロール誘導体は上記式〔〕で表わされ
るものである。 The 24-hydroxycholesterol derivative used in the method of the present invention is represented by the above formula [].
式中、Ｒは水酸基の保護基であるアシル基であ
る。アシル基としては有機モノカルボン酸残基が
好ましく用いられる。 In the formula, R is an acyl group which is a protecting group for a hydroxyl group. As the acyl group, organic monocarboxylic acid residues are preferably used.
かかるアシル基の例としては、例えば、酢酸、
プロピオン酸、酪酸等低級脂肪族カルボン酸の残
基、フエニル酢酸、ω−フエニルプロピオン酸等
の芳香族カルボン酸の残基、安息香酸等の芳香族
カルボン酸の残基等をあげることができる。 Examples of such acyl groups include, for example, acetic acid,
Examples include residues of lower aliphatic carboxylic acids such as propionic acid and butyric acid, residues of aromatic carboxylic acids such as phenyl acetic acid and ω-phenylpropionic acid, and residues of aromatic carboxylic acids such as benzoic acid. .
それ故、上記式〔〕で表わされる原料化合物
の例としては、例えば、24−ヒドロキシコレステ
リル−３β−アセテート、24−ヒドロキシコレス
テリル−３β−プロピオネート、24−ヒドロキシ
コレステリル−３β−フエニルアセテート、24−
ヒドロキシコレステリル−３β−ベンゾエート等
があげられる。これら原料化合物の24位のヒドロ
キシル基の立体配置は、本発明方法において問題
とならず、24位に関する光学活性体又は光学不活
性体のいずれも本発明方法で全く同様に使用しう
る。 Therefore, examples of the raw material compound represented by the above formula [] include 24-hydroxycholesteryl-3β-acetate, 24-hydroxycholesteryl-3β-propionate, 24-hydroxycholesteryl-3β-phenylacetate, 24-hydroxycholesteryl-3β-phenylacetate,
Examples include hydroxycholesteryl-3β-benzoate. The configuration of the hydroxyl group at position 24 of these starting compounds does not matter in the method of the present invention, and either an optically active form or an optically inactive form regarding position 24 can be used in the method of the present invention in exactly the same manner.
また、本発明方法において用いられるフエニル
フルオロホスホラン類は、上記式〔〕で表わさ
れるものである。 Furthermore, the phenylfluorophosphorane used in the method of the present invention is represented by the above formula [].
上記式〔〕中、Phはフエニル基であり、ｎ
は１〜３の整数である。従つて、上記式〔〕で
表わされる化合物は、具体的には、C6H5PF4、
（C6H5）2PF3、（C6H5）3PF2である。 In the above formula [], Ph is a phenyl group, and n
is an integer from 1 to 3. Therefore, the compound represented by the above formula [] specifically includes C 6 H 5 PF 4 ,
(C 6 H 5 ) 2 PF 3 and (C 6 H 5 ) 3 PF 2 .
本発明方法は上記式〔〕で表わされる24−ヒ
ドロキシコレステロール誘導体と上記式〔〕で
表わされるフエニルフルオロホスホラン類とを、
非プロトン性不活性有機溶媒中で反応せしめるこ
とにより行なわれる。非プロトン性不活性有機溶
媒としては、例えば、塩化メチレン、クロロホル
ム、４塩化炭素、１・２−ジクロロエタン、クロ
ルベンゼンの如きハロゲン化炭化水素類が好まし
く用いられる。その他、石油エーテル、ｎ−ヘキ
サン、リグロイン、ベンゼン、トルエン、キシレ
ンの如き炭化水素類、テトラヒドロフラン、エチ
レングリコール−ジメチルエーテル、エーテル、
ジオキサンの如きエーテル類あるいはアセトニト
リルの如き脂肪族ニトリル類も用いられる。反応
は、０゜〜50℃において好適に進行する。 The method of the present invention uses a 24-hydroxycholesterol derivative represented by the above formula [] and a phenylfluorophosphorane represented by the above formula [],
The reaction is carried out in an aprotic inert organic solvent. As the aprotic inert organic solvent, for example, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, and chlorobenzene are preferably used. In addition, hydrocarbons such as petroleum ether, n-hexane, ligroin, benzene, toluene, and xylene, tetrahydrofuran, ethylene glycol dimethyl ether, ether,
Ethers such as dioxane or aliphatic nitriles such as acetonitrile may also be used. The reaction proceeds suitably at 0° to 50°C.
また、本発明方法の反応は、上記式〔〕で表
わされる24−ヒドロキシコレステロール誘導体１
モルに対し上記式〔〕で表わされるフエニルフ
ルオロホスホラン類を１モル用いることにより、
化学量論的には十分進行するが、実際にはフエニ
ルフルオルホスホラン類を等モル以上用いて好ま
しく行なわれる。 In addition, the reaction of the method of the present invention is carried out using a 24-hydroxycholesterol derivative 1 represented by the above formula [].
By using 1 mol of phenylfluorophosphorane represented by the above formula [] per mol,
Although the reaction proceeds stoichiometrically, it is actually preferably carried out using equal moles or more of phenylfluorophosphoranes.
反応終了後、反応混合物は通常重炭酸ソーダ水
溶液で処理し、エーテルで抽出後、抽出液を水洗
し、例えば、硫酸ソーダで乾燥する。乾燥後エー
テルを留去することにより、粗生成物が得られ
る。これは例えば、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフイー等により精製することができる。 After completion of the reaction, the reaction mixture is usually treated with an aqueous sodium bicarbonate solution, extracted with ether, and the extract is washed with water and dried, for example, with sodium sulfate. After drying, the ether is distilled off to obtain a crude product. This can be purified, for example, by silica gel column chromatography.
以上の如くし、本発明方法により得られる生成
物は、上記式〔〕で表わされる25−フルオロコ
レステロール誘導体（式〔〕中、R1が水酸基
の保護基であるアシル基のもの）である。 As described above, the product obtained by the method of the present invention is a 25-fluorocholesterol derivative represented by the above formula [] (in the formula [], R 1 is an acyl group that is a protecting group for a hydroxyl group).
かかる25−フルオロコレステロール誘導体の例
としては、例えば、25−フルオロコレステリル−
３β−アセテート、25−フルオロコレステリル−
３β−プロピオネート、25−フルオロコレステリ
ル−３β−フエニルアセテート、25−フルオロコ
レステリル−３β−ベンゾエート等をあげること
ができる。 Examples of such 25-fluorocholesterol derivatives include, for example, 25-fluorocholesteryl-
3β-acetate, 25-fluorocholesteryl-
Examples include 3β-propionate, 25-fluorocholesteryl-3β-phenyl acetate, 25-fluorocholesteryl-3β-benzoate, and the like.
かくして得られた25−フルオロコレステロール
誘導体は、次いで、例えば、５％メタノール性苛
性カリ溶液中で、通常10分〜１時間還流せしめる
ことにより、水酸基の保護基であるアシル基を除
去せしめ、25−フルオロコレステロール（上記式
〔〕中、R1が水素原子のもの）に変換すること
ができる。25−フルオロコレステロールの単離・
精製は、例えば、上記還流後の反応混合物を冷却
後、希塩酸で中和し、エーテルで抽出し、エーテ
ル層を硫酸ソーダで乾燥し、エーテルを留去後得
られた粗生成物をメタノールにより再結晶せしめ
ることにより行うことができる。 The 25-fluorocholesterol derivative thus obtained is then refluxed, for example, in a 5% methanolic potassium solution, usually for 10 minutes to 1 hour, to remove the acyl group, which is a protective group for the hydroxyl group, to form a 25-fluorocholesterol derivative. It can be converted to cholesterol (in the above formula [], R 1 is a hydrogen atom). 25-Isolation of fluorocholesterol
Purification can be carried out, for example, by cooling the refluxed reaction mixture, neutralizing it with dilute hydrochloric acid, extracting it with ether, drying the ether layer with sodium sulfate, distilling off the ether, and reproducing the resulting crude product with methanol. This can be done by crystallizing.
かくして、本発明方法により得られた目的生成
物は、上記した如きすぐれた薬効を有する医薬品
に導きうる中間体として用いられるものである。 Thus, the desired product obtained by the method of the present invention can be used as an intermediate that can lead to pharmaceuticals having excellent medicinal effects as described above.
以下、実施例により、より具体的に説明する。 Hereinafter, the present invention will be explained in more detail with reference to Examples.
実施例 １
50mlのステンレス製反応管に200mg（0.47ｍ
mol）の24−ヒドロキシコレステリル−３β−ア
セテートおよび10mlの４塩化炭素とをとり、これ
に更にフエニルテトラフルオルロホスホラン715
mg（3.8ｍmol）を加えたのち、室温で３時間撹拌
した。Example 1 200mg (0.47m) was placed in a 50ml stainless steel reaction tube.
mol) of 24-hydroxycholesteryl-3β-acetate and 10 ml of carbon tetrachloride, and further added 715 mol of phenyltetrafluorophosphorane.
After adding mg (3.8 mmol), the mixture was stirred at room temperature for 3 hours.
反応混合物を飽和重曹水にあけ、エーテルで抽
出し、エーテル抽出液を水洗後、硫酸ソーダで乾
燥した。 The reaction mixture was poured into saturated aqueous sodium bicarbonate solution, extracted with ether, and the ether extract was washed with water and dried over sodium sulfate.
減圧下に濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフイーにより分離し、ベンゼン−ヘキサ
ン（前者：後者＝３：１）溶出部分より無色の結
晶135mgを得た。このものを更に、メタノールと
アセトンとの混合溶媒で再結晶し、25−フルオロ
コレステリル−３β−アセテート38mg（収率18
％）を得た。 After concentration under reduced pressure, the residue was separated by silica gel column chromatography, and 135 mg of colorless crystals were obtained from the benzene-hexane (former:latter = 3:1) eluate. This product was further recrystallized with a mixed solvent of methanol and acetone to obtain 38 mg of 25-fluorocholesteryl-3β-acetate (yield: 18
%) was obtained.
すなわち、このものは下記の物性値を示した。
融点：123〜125℃，
元素分析値（C29H47O2Fとしての計算）；
計算値、Ｃ：77.98、Ｈ：10.61、Ｆ：4.25
実測値、Ｃ：78.14、Ｈ：10.79、Ｆ：5.01、
ｉ、ｒ、（KBr、cm-1）：2940、2900、2880、
2860、1735、1465、1375、1365、1240、1035、1
H−NMR（100MHz、CDcl3、δ（ppm）；
0.70（ｓ、3H、Ｃ−18）、0.97（ｄ、Ｊ＝
6Hz、3H、Ｃ−21）、1.03（ｓ、3H、Ｃ−19）、
1.35（ｄ、ＪH、F＝21Hz、6H、Ｃ−26、27）、
2.02（ｓ、3H、CH3COO−）、2.34（ｄ、Ｊ＝
8Hz、2H、Ｃ−４）、4.61（ｍ、1H、Ｃ−３）、
5.38（ｄ、Ｊ＝4Hz、1H、Ｃ−６）19
F−NMR（CDcl3、内部標準ベンゾトリフロリ
ド）；＋72ppm13
C−NMR（CDcl3、内部標準テトラメチルシラ
ン）；
−96.31ppm（ｄ、ＪC、F＝165Hz、Ｃ−25）、
Mass（ｍ／ｅ）；386（M+−CH3COOH）、371
（M+−CH3COOH、CH3）、366（M+−
CH3COOH、HF）、351（M+−CH3COOH、
CH3、HF）。 That is, this product exhibited the following physical property values.
Melting point: 123-125°C, Elemental analysis value (calculated as C 29 H 47 O 2 F); Calculated value, C: 77.98, H: 10.61, F: 4.25 Actual value, C: 78.14, H: 10.79, F: 5.01, i, r, (KBr, cm -1 ): 2940, 2900, 2880,
2860, 1735, 1465, 1375, 1365, 1240, 1035, 1H-NMR (100MHz , CDcl3 , δ ( ppm ); 0.70 (s, 3H, C-18), 0.97 (d, J =
6Hz , 3H, C-21), 1.03(s, 3H, C-19),
1.35 (d, J H , F = 21Hz , 6H, C-26, 27),
2.02 (s, 3H, CH 3 COO−), 2.34 (d, J=
8Hz , 2H, C-4), 4.61 (m, 1H, C-3),
5.38 (d, J = 4Hz , 1H, C-6) 19 F-NMR (CDcl 3 , internal standard benzotrifluoride); +72 ppm 13 C-NMR (CDcl 3 , internal standard tetramethylsilane); -96.31 ppm (d, J C , F = 165Hz , C-25), Mass (m/e); 386 (M + -CH 3 COOH), 371
(M + −CH 3 COOH, CH 3 ), 366 (M + −
CH3COOH , HF), 351(M + −CH3COOH ,
CH3 , HF).
Claims (1)
体と、下記式〔〕、 PhoPF5-o ………〔〕 〔式中、Phはフエニル基、ｎは１〜３の整数〕 で表わされるフエニルフルオロホスホラン類と
を、非プロトン性不活性有機溶媒中で反応せしめ
ることを特徴とする下記式〔〕、 〔式中、R1は水酸基の保護基であるアシル基〕 で表わされる25−フルオロコレステロール又はそ
の誘導体の製造法。[Claims] 1. The following formula [] [In the formula, R is an acyl group that is a protecting group for a hydroxyl group] A 24-hydroxycholesterol derivative represented by the following formula [], Ph o PF 5-o ...... [] [In the formula, Ph is a phenyl group, n is an integer of 1 to 3] The following formula [] is characterized by reacting a phenylfluorophosphorane represented by the following in an aprotic inert organic solvent: [In the formula, R 1 is an acyl group that is a protecting group for a hydroxyl group] A method for producing 25-fluorocholesterol or a derivative thereof.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11154477A JPS5446768A (en) | 1977-09-19 | 1977-09-19 | Preparation of 25-fluoro cholesterol or its derivativ |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11154477A JPS5446768A (en) | 1977-09-19 | 1977-09-19 | Preparation of 25-fluoro cholesterol or its derivativ |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5446768A JPS5446768A (en) | 1979-04-12 |
| JPS6126556B2 true JPS6126556B2 (en) | 1986-06-20 |
Family
ID=14564054
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP11154477A Granted JPS5446768A (en) | 1977-09-19 | 1977-09-19 | Preparation of 25-fluoro cholesterol or its derivativ |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5446768A (en) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6340961U (en) * | 1986-09-01 | 1988-03-17 | ||
| JPH01172861U (en) * | 1988-05-25 | 1989-12-07 | ||
| JPH0271567U (en) * | 1988-11-16 | 1990-05-31 | ||
| JPH0271565U (en) * | 1988-11-16 | 1990-05-31 | ||
| JPH0271566U (en) * | 1988-11-16 | 1990-05-31 |
-
1977
- 1977-09-19 JP JP11154477A patent/JPS5446768A/en active Granted
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6340961U (en) * | 1986-09-01 | 1988-03-17 | ||
| JPH01172861U (en) * | 1988-05-25 | 1989-12-07 | ||
| JPH0271567U (en) * | 1988-11-16 | 1990-05-31 | ||
| JPH0271565U (en) * | 1988-11-16 | 1990-05-31 | ||
| JPH0271566U (en) * | 1988-11-16 | 1990-05-31 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5446768A (en) | 1979-04-12 |
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