JPS6126555B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は24−オキソコレスト−５−エン−３β
−オールおよびそのエステルの新規な製造法に関
する。更に詳細には本発明は３β−ヒドロキシコ
ル−５−エニツク酸ハライド−３−エステルとイ
ソプロピル−亜鉛付加化合物とを反応せしめ、必
要により加水分解せしめることからなる、24−オ
キソコレスト−５−エン−３β−オールおよびそ
のエステルの製造法に関する。 本発明の目的物である24−オキソコレスト−５
−エン−３β−オールは、公知の技術に従つて還
元することにより24−ヒドロキシコレステロール
に、また、24−オキソコレスト−５−エン−３β
−オールのエステルは還元して24−ヒドロキシ体
とし、次いで脱水してデスモステロール−３−エ
ステルとした後、水和することによつて容易に25
−ヒドロキシコレステロール−３−エステルに導
くことができる。 24−ヒドロキシコレステロールおよび25−ヒド
ロキシコレステロール−３−エステルは近年注目
を集めている“活性ビタミンD₃”の中間体であ
る。従つて本発明の24−オキソコレスト−５−エ
ン−３β−オールおよびそのエステルは“活性ビ
タミンD₃”製造の工業的中間体として極めて重
要かつ有用な化合物である。 従来、かかる24−オキソコレスト−５−エン−
３β−オールおよびそのエステルの製造法として
は池川等の方法〔特公昭49−30561号公報参照〕
が知られている。該方法はフコステロールまたは
その３−エステル類にオゾンを作用せしめて24−
オキソコレスト−５−エン−３β−オールおよび
そのエステルを得るものである。この方法の原料
であるフコステロールは褐藻類に属する海藻中に
存在し抽出単離できる物質であるが、海藻が含有
するフコステロールの量は、場所、季節等により
異なるため、大量に入手することは困難である。
また、オゾンによる酸化は工業的規模で反応を行
なう場合、種々の酸化成績体を生じ、収率が悪く
なる欠点を有している。 また、24−オキソコレスト−５−エン−３β−
オールおよびそのエステルを製造する別の方法と
してカドミウムとイソプロピルの付加化合物を使
用した例が公知である〔ジヤーナル オブ ザ
フアーマシユーテイカル ソサエテイ オブ ジ
ヤパン（J.Pharm.Soc.Japan）、57、963（1937）
参照〕。しかしながら、この方法においてはカド
ミウムの人体への有毒性、有害性に関連して排液
処理の問題等が絶えずつきまとい、工業的に有利
な方法とは言い難い。 本発明者らは、上記観点に基づき、入手の容易
な原料から出発して、簡単な操作で収率よく、し
かも安全性を考慮した24−オキソコレスト−５−
エン−３β−オールおよびそのエステルの製造法
を開発すべく鋭意研究の結果、本発明に到達した
ものである。 すなわち、本発明は下記式〔〕 〔式中、R¹はヒドロキシル基の保護基を、Ｘはハ
ロゲン原子を表わす。〕 で表わされる３β−ヒドロキシコル−５−エニツ
ク酸ハライド−３−エステルと下記式〔〕 Zn（iPr）₂ ………〔〕 〔式中、iPrはイソプロピル基を表わす〕 で表わされるイソプロピル−亜鉛付加化合物とを
反応させることを特徴とする、下記式〔〕 〔式中、R²はR¹と同じである。〕 で表わされる24−オキソコレスト−５−エン−３
β−オールおよびそのエステルの製法である。 本発明方法において出発原料として使用される
上記式〔〕で示される３β−ヒドロキシコル−
５−エニツク酸ハライド−３−エステルは、例え
ばキヤンベル（J.A.Campbell）等の方法によ
り、３β−ヒドロキシコル−５−エニツク酸を無
水有機酸でエステル化し、次いで反応生成物をチ
オニルクロライド等のハロゲン化剤でハロゲン化
することにより容易かつ収率よく製造することが
できる〔ステロイド（Steroids）13、567
（1969）参照〕。 上記式〔〕中、Ｘは塩素、臭素、フツ素、ヨ
ウ素の如きハロゲン原子を、またR¹はアシル
基、ベンゾイル基等のエステル残基を示す。 本発明方法はかくの如き３β−ヒドロキシコル
−５−エニツク酸ハライド−３−エステルを上記
式〔〕で表わされるイソプロピル−亜鉛付加化
合物と反応せしめることにより行なわれる。 しかして本発明の実施に当つては次のような態
様で行なうことが簡便である。 すなわち、上記式〔〕で表わされる３β−ヒ
ドロキシコル−５−エニツク酸ハライド−３−エ
ステルとハロゲン化イソプロピル、マグネシウム
細片およびハロゲン化亜鉛を溶媒中に各々添加せ
しめ、反応させる方法である。かくすることによ
り、反応系中で下記反応式、 2X（iPr）＋ZnX₂＋2Mg →2MgX₂＋Zn（iPr）₂ 〔反応式中、Ｘはハロゲン原子を、iPrはイソプロ
ピル基を表わす。〕 にて示される反応が生起する。先に例えば上記の
ような反応により、イソプロピル−亜鉛付加化合
物を生成せしめておき、その後３β−ヒドロキシ
コル−５−エニツク酸ハライド−３−エステルを
添加せしめてももちろんかまわない。 各々の反応原料の使用量は上記式〔〕で表わ
される３β−ヒドロキシコル−５−エニツク酸ハ
ライド−３−エステル１モルに対し、好ましくは
マグネシウム細片10〜100モル、ハロゲン化イソ
プロピル10〜100モル、及びハロゲン化亜鉛５〜
100モルの範囲である。 また使用される溶媒は、イソプロピル−亜鉛付
加化合物に不活性な溶媒ならば、如何なるものを
使用しても構わないが、具体的に好ましい溶媒を
例示するならば、例えばベンゼン、キシレン、ト
ルエンの如き芳香族炭化水素類、エチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサンの如きエー
テル類を挙げることができる。 反応は室温下、または急激な反応を阻止するた
めに必要に応じて冷却しながら行なうとよい。好
ましくは10℃〜50℃である。反応は短時間で終了
するが、反応の終了点は薄層クロマトグラフイー
等で反応経過をを追跡することにより容易に知る
ことができる。 目的物質24−オキソコレスト−５−エン−３β
−オール−３−エステルは過剰のイソプロピル−
亜鉛付加化合物を水で分解後、通常の単離、精製
手段、例えば溶媒抽出、クロマトグラフイ等に付
すことにより高収率かつ容易に精取することがで
きる。かくして得られた式〔〕で表わされる24
−オキソコレスト−５−エン−３β−オール−３
−エステルは、必要に応じて更に加水分解反応を
行ない、エステル部分を除去せしめることが可能
である。このとき24−オキソコレスト−５−エン
−３β−オール−３−エステルは粗製のものであ
つてもよい。加水分解反応はアルカリ、就中アル
カリ金属水酸化物の使用が好ましく、通常エステ
ルを加水分解できる程度の濃度と量の金属水酸化
物を添加すれば充分である。反応は、24−オキソ
コレスト−５−エン−３β−オール−３−エステ
ルを溶解できる溶媒と、低級アルコールとの混合
溶媒中にて、室温または冷却下に行なう。特に好
ましい溶媒系はメタノール：ベンゼン混合液であ
る。 本発明方法によつて得られる24−オキソコレス
ト−５−エン−３β−オールおよびそのエステル
は既に述べた通り“活性ビタミンD₃”の合成中
間体として極めて有用な化合物であり、また本発
明方法は入手容易な原料より容易、高収率かつ安
全に目的物を得るという観点から工業的に価値の
高い方法である。 以下、実施例により本発明を詳述する。 実施例 (a) 原料化合物３β−ヒドロキシコル−５−エニ
ツク酸ハライド−３−エステルの製法 ３β−ヒドロキシコル−５−エニツク酸−３
−アセテート998.4mg（24ｍmol）およびピリジ
ン0.05mlを無水ベンゼン16.5mlに加えた。 得られた溶液を氷冷し（約５℃）撹拌下チオ
ニルクロライドを徐々に滴下した。滴下後室温
で25時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮し、その残渣に更に無水ベ
ンゼン10mlを加え、くり返し減圧濃縮すること
により、残渣に含有されるチオニルクロライド
を追い出した。得られた固体生成物の粗３β−
ヒドロキシコル−５−エニツク酸クロライド−
３−アセテートは精製せずに原料化合物〔〕
として用いた。 (b) マグネシウム細片727mgを無水エーテル20ml
に懸濁し、室温撹拌下 臭化イソプロピル2.81
mlを無水エーテル10mlに溶解した溶液を滴下
し、滴下後１時間加熱還流し完全にマグネシウ
ムを溶解させた。冷後無水臭化亜鉛の粉末3.6
ｇを徐々に加えた。 １時間加熱還流後エーテルを留去し、無水ベ
ンゼン30ml加え、溶媒置換した。（沸点80℃に
なるまで共沸留去し、エーテルを完全に追い出
した。） 冷後、反応液の氷冷（５℃前後）撹拌下に実
施例(a)で合成した粗３β−ヒドロキシコル−５
−エニツク酸クロライド−３−アセテートの無
水ベンゼン10ml溶液を滴下した。 滴下後５〜10分室温で撹拌し、更に冷水10ml
及び希塩酸10mlを滴下し反応を完了した。 反応終了後、適量の水及びベンゼンを加え分
液し、水溶液をベンゼン抽出した。ベンゼン抽
出液とベンゼン分液を合わせ炭酸水素ナトリウ
ム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し過後濃縮した。濃縮残渣を
シリカゲルを充填したカラムクロマトグラフイ
ーに付す（溶媒＝ベンゼン）ことによつて24−
オキソコレスト−５−エン−３β−オール−３
−アセテート〔〕561mg（収率53％）を得
た。このものの物性値は次の通りであつた。 融点：128〜130℃ IR（KBr、cm^-1）：2945、1728、1708、1248 NMR（CD Cl₃ δ（ppm））： 0.68（3H、Ｓ、Ｃ−18−CH₃） 0.93（1H、ｄ、Ｊ＝6.0Hz Ｃ−21−CH₃） 1.02（3H、Ｓ、Ｃ−19−CH₃） 1.10（6H、ｄ、Ｊ＝6.0Hz、Ｃ−26−CH₃、
Ｃ−27−CH₃） 2.04（3H、Ｓ、

【式】） 4.62（1H、bm、Ｃ−３−Ｈ） 5.38（1H、bd、Ｃ−６−Ｈ） Mass（IV＝15ev）：382、296、255、147 (c) 加水分解反応 24−オキソコレスト−５−エン−３β−オー
ル−３−アセテート127mg（0.287ｍmol）をメ
タノール−ベンゼン（１：１）６ml混合液に溶
解した。 混合溶液に室温撹拌下５％水酸化カリウム−
メタノール溶液を滴下し、更に25時間撹拌し
た。 反応完了後、水６mlおよびエーテル６ml加え
分液し、水溶液をエーテル５mlで２回抽出を行
なつた。 有機分液とエーテル抽出液を合わせ、希塩
酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩
水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、
過後濃縮することにより白色固体成績体24−オ
キソコレスト−５−エン−３β−オール〔〕
107mg（収率93％）を得た。 このものの物性値は次の通りであつた。 融点：135〜136℃ IR（KBr、cm^-1）：3450、2945、1708、1465、
1375 NMR（CD Cl₃ δ（ppm））： 0.67（3H、Ｓ、Ｃ−18−CH₃） 0.91（1H、ｄ、Ｊ＝６Hz、Ｃ−21−CH₃） 1.01（3H、Ｓ、Ｃ−19−CH₃） 1.09（6H、ｄ、Ｊ＝６Hz、Ｃ−26−CH₃、Ｃ
−27−CH₃） 1.59（1H、Ｓ、Ｃ−３−OH） 3.52（1H、bm、Ｃ−３−Ｈ） 5.32（1H、bd、Ｃ−６−Ｈ） High Mass（IV＝70eV）：M⁺400、3300
（C₂₇H₄₄O₂） 理論値：400、3344

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 下記式〔〕、 〔式中、R¹はヒドロキシル基の保護基を、Ｘはハ
   ロゲン原子を表わす。〕 で表わされる３β−ヒドロキシコル−５−エニツ
   ク酸ハライド−３−エステルと下記式〔〕、 Zn（iPr）₂ ………〔〕 〔式中、iPrはイソプロピル基を表わす。〕 で表わされるイソプロピル−亜鉛付加化合物とを
   反応させることを特徴とする下記式〔〕 〔式中、R²はR¹と同じである。〕 で表わされる24−オキソコレスト−５−エン−３
   β−オールおよびそのエステルの製法。