JPS61204150A

JPS61204150A - α―ハロ―α―トリフルオロメチル―β―アリールプロピオン酸

Info

Publication number: JPS61204150A
Application number: JP4461185A
Authority: JP
Inventors: Kenji Hirai; 憲次平井; Takamasa Fuchigami; 渕上　高正
Original assignee: Sagami Chemical Research Institute
Current assignee: Sagami Chemical Research Institute
Priority date: 1985-03-08
Filing date: 1985-03-08
Publication date: 1986-09-10
Also published as: JPH0572372B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発８Ａは一般式％式％（）（式中、Ａｒは置換又は無置換の芳香族基であり、Ｘは
塩素原子又は臭素原子である。）で表わされるα−八ク
ローα−トリフルオロメチルβ−アリールプロピオン酸
及びその製造方法に関する。

〔産業上の利用分野〕

本発明の前記一般式＋１）で表わされるα−ノ・ローα
−トリフルオロメチル−Ｉ−アリールプロピオン酸は容
易にα−トリフルオロメチルフェニルアラニン類へ変換
することができる。例えば、α−トリフルオロメチルド
ーパの如きα−ハロゲノメチル−α−アミノ酸は抗高血
圧剤として有用でめることが知られている（米国特許３
０４６３００゜特開昭５５−１９２８２．Ｉｒｓ、Ｊ、
Ｃｈｅｍ、、１ユ。

５３（１９７８）、Ｎａｔｕｒｅ、２７４，９０６（１
９７８）。

Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、　］旦、　７０９　（］　
９８０　）　、　Ｂｉｏｃｈｅｍ。

Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、９．２４６５（１９８Ｇ）
、３１．４３３（１９８２）参照）０〔従来の技術〕一七一ン類はシアン化ベンジル＠を塩基の存在下トリフルオロ
酢酸エステルと縮合させ、次いで酸で処理し、アリール
トリフルオロアセトンとした後、ヒダントインに導き、
酸で加水分解することにより製造する方法（米国特許３
０４６３００参照）が知られている。

〔発明が解決した問題点〕

しρ・しながら、従来の方法は原料であるシアン化ベン
ジルが高価であること、反応工程が長いこと、反応工程
中にシアン化カリウムを用いることから工業的に採用す
るには問題が多い。

本発明者等は従来の欠点を克服すべく検討した結果、安
価に入手できる原料をもって簡便に且つ効率よくα−ト
リフルオロメチルフェニルアラニン類ｔ″製造できるα
−ハローα−トリフルオロメチル−β−アリールプロピ
オン酸及びその製造方法上見出し本発明を完成した。

〔発明の概要〕

本発明の前記一般式〇）で表わされるα−ハローα−ト
リフルオロメチル−β−アリールプロピオン酸は銅触媒
の存在下、一般式％式％（）（式中、Ａｒは置換又は無置換の芳香族基であり、Ｘは
塩素原子又は臭素原子である。）で表わされるジアゾニ
ウム塩とα−トリフルオロメチルアクリル酸とを反応さ
せ製造するものである。

前記一般式〇で表わされるジアゾニウム塩は対応する芳
香族アミンを亜硝酸す）　ＩＪウム及び塩酸あるいは臭
化水素酸と反応させることによシ容易に製造することが
でき、通常は得られるジアゾニウム塩を単離せずに本発
明を実施するものである。

キシリジン、ｐ−ｔ−ブチルアニリン、ｐ−ヘキサデシ
ルアニリン、ｐ−シクロへをシルアニリン、５−アミノ
インダン、アミンフェノール、アニンジン、ジメトキシ
アニリン、３，４．５−トリメトキシアニリン、フルオ
ロアニリン、クロロアニリン、ブロモアニリン、ジフル
オロアニリン、ジクロロアニリン、ジブロモアニリン、
トリクロロアニリン、ペンタフルオロアニリン、クロロ
トルイジン、フルオロトルイジン、プロモトルイジ／、
クロロアニシジン、フルオロアニリン／、トリフルオロ
メチルアニリン、ビス（トリフルオロメチル）アニリン
、Ｎ−（４−アミノ−２−メチルフェニル）−４−クロ
ロフタルイミド、アミノインドール、アミノキノリン、
アミノイソキノリン、アミノ安息香酸、メタニル酸等の
置換アニリン誘導体及びアミノナフタリン、アミノナフ
トール、２−アミノ−９−フルオレノン、アミノアント
ラセン、２−アミノアントラキノン、３−アミノ−９−
エチルカルバソール、４−アミノ−１−ナフタレンスル
ホン酸などの芳香族アミン誘導体、さらにアミノピリジ
ンやアミノピコリン、ジメチルアミノピリジン、ヒドロ
キシアミノピリジン、メトキシアミノピリジン、ジメト
キシアミノピリジン、クロロアミノピリジン、フルオロ
アミノピリジン、ブロモアミノピリジン、ジクロロアミ
ノピリジン、アミノニコチン酸などの置換アミノピリジ
ン誘導体を挙けることができる。

他方の赤料であるα−トリフルオロメチルアクリル酸は
工業的に入手容易な化合物である０本発明の製造方法に
おいては銅触媒の存在下に行うことが必要である。銅触
媒としでは塩化第二鋼、臭化第二銅、塩化第一銅、臭化
第一銅、銅粉末を使用することができるが、反応を効率
よく行うには塩化第二銅あるいは臭化第二銅の使用が好
ましい。銅触媒の使用量は原料であるα−トリフルオロ
メチルアクリル酸に対して０．０１１モルチル２モルチ
である。

反応は溶媒中で行うことが望ましく、水の他、アセトン
、メチルエチルケトン、アセトニトリル、Ｎ−メチルピ
ロリドン、ピリジン、ジメチルスルホキシド、スルホラ
ンなどの溶媒を水と混合して用いることができる。

反応は一１０Ｃ〜５０Ｃで行うことができるが効率よく
簡便に行うには室温が好ましい。

以下、実施例及び参考例によυ本発明を更に詳細に説明
する。

実施例１アニリン塩酸塩（１，６５ｇ＝　ｌＯｍｍｏｌ）のアセ
トン溶液（１０ｍ）に水冷下意硝酸ナトリウム（７６０
ＩＩ９、ｌｌｍｍｏｌ）の水溶液（５ｆｆｉｊ）ｔ−ゆ
り＜シ調下しそのまｔ２時間攪拌することによってベン
ゼンジアゾニウム塩の含水アセトン溶液を調製した。つ
いでα−トリフルオロメチルアクリル酸（１，４０ｇ、
１０ｍｍｏ　ｌ）のアセトン溶液（５ＩＬｔ）と触媒と
して塩化第二銅（１６０１ｑ）　ｔ−加え氷冷下に５．
５時間攪拌した。混合物を氷水中に注ぎベンゼンで抽出
した。乾Ｉｓ後ｇｇｔ＆：減圧下に留去する−ぢ・ことにより、淡黄色の婁体（２，３８ｇ）ｔ−得た。

このものはほぼ純粋なα−クロロ−α−トリフルオロメ
チル−β−フェニルプロピオン酸であり、収率は９４％
であった。

ニヒ上：１）１−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　３．　ＴＭ８．　ｐｐｍ）
　　：δ３．３０（ｄ、　１）１）、　３．７０　（ｄ
、　１）１）、　７．２７（ｓ、　５）ｉ）、　１３．
１８　（ｂｒ　　Ｓ、　ＩＨ）−”Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤＣ
Ｉ　　ＣＦＣＩ　　ｐｐｍ）：Ｊ−７３，１（ｓ。

３Ｆ）・ＩＲ（ｎｅａｔ、ｃｍ　）：ｔ７４５，１２８０．１１
７５，１０７０゜実施例２ｒｐ−フルオロアニリン（１，１１ｇ　、　ｌ　Ｏｍｍｏ
ｌ　）７）アセトン（１０ｍ）−水（１５１１１）溶液
に４７チ臭化水素酸（ｌ−）を加え塩とした後、水冷下
に亜硝酸ナトリウＡ（０，７０ｇ、ｌＯｍｍｏｌ）ｏ水
溶液（ｔ。

−）をゆっくり滴下しｐ−フルオロベンゼンジアゾニウ
ム塩の含水アセトン溶液を調製した◇つぃで水冷下α−
トリフルオロメチルアクリル酸（１，４０ｇ　、　ｌ　
Ｑｍｍｏｌ　）のアセトン溶液（ｔｓ−）と触媒として
臭化第二銅（４８ｑ）を加え、室温まで昇温させそのま
ま２．５時間攪拌した。反応溶液に臭化水素酸を加え酸
性にした後エーテルで抽出した。

乾燥後溶媒を減圧下に留去し褐色の油状物（２，０１ｇ
）を得た０このものをシリカゲルカラム（酢酸エチル−
ヘキサン）により精製することにより純粋すα−ブロモ
−α−トリフルオロメチル−β−（ｐ−フル、をロフェ
ニル）−フロピオン酸（１，７０ｇ、収率５４％）を得
た。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　６．’ＩＭＳ　、ｐｐｍ）　
：　Ｊ　３．４　ｇ　（ｄ、　ＩＨ）　。

３．７０　（ｄ　、　ＩＨ）　、　６．９７（ｄｄ　、
　２Ｈ）　、　７．２７（ｍ、２Ｈ）、１１．２７（ｂ
ｒ、ｓ、ＩＨ）。

”Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３．ＣＦＣｌ３．ｐｐｍ）　：
　ａ−６９，４（ｓ。

３Ｆ）、−１１４−０（ｍ、ｘｌｌつ。

工Ｒ（ｎｅａｔ、ｃｍ　　　）　　二　１７３６，１６
１０，１５１５，１２３０゜１１１８０゜実施例３ｐ−ｚチルアニリン（１，２１ｇ　、　１０ｍｍｏ１　
辺アセトン溶液（２０＋１月こ３Ｎ−塩酸（ｔＯｍ）を
加え塩酸塩とした後、水冷上亜硝酸ナトリウム（０，７
６ｇ　、　１１ｍｍｏＪめ水溶液（ｔｏｍｚ）をゆっく
り滴下しそのまま３時間攪拌することによってｐ−エチ
ルベンゼンジアゾニウム塩の含水アセトン溶液を調製し
た。次に水冷下にα−トリフルオロメチルアクリル酸（
１，４１ｇ、１０ｍｍｏｌ）ｏ）７セトン溶液（１５１
１／）と触媒として塩化第二銅（１００ｔｙｙ）を加え
、室温で１５時間攪拌した。反応溶液を塩酸酸性としエ
ーテルで抽出した。乾燥後溶媒を減圧下に留去すること
により褐色オイル（ｚ、４７ｇ）を得た。このものをシ
リカゲルカラム（酢酸エチル−ヘキサン）によって精製
しα−クロロ−α−トリフルオロメチル−β−（ｐ−エ
チルフェニル）−プロピオン酸（２，２４ｇ　、収率８
０チ）を得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３．ＴＭＳ、ｐｐｍ）　：　ａ
　１．２０　（ｔ　、３Ｈ）　。

ｚ−６０（ｑ、ｚＨ）、３．ｚＯ（ｄ、ｘＨ）、３．６
ｙ（ｄ、ＩＨ）、７．０７（８，４Ｈ）、８．３３（ｂ
ｒ　ｓ。

ＩＨ）　。

１？Ｆ−ＮＭＲ，（ＣＤＣｌ２．ＣＦＣｌ３．ｐｐｍ）
：Ｊ−７３，５（３゜３Ｆ）。

ＩＲ（ｎｅａｔ、ｃｙｃ　　）：２９８０，１７４０，
１６１４，１５１５゜１２５０．１１９５゜実施例４ｍ−クロＣＩアニリン（４，１７ｇ　、　２６ｍｍｏｔ
　）のアセトン溶液（２５ｍ）にＩＮ−塩酸（２５ｍ）
を加え塩酸塩とした後、水冷下に亜硝酸ナトリウム（１
，７１ｇ　、　２５ｍｍｏｆ　）の水溶液（５ｄ）をゆ
っくり滴下しそのまま２時間攪拌することによってｍ−
クロロベンゼンジアゾニウム塩の含水アセトン溶液を調
製した。ついで水冷下にα−トリフルオロメチルアクリ
ル酸（３，５０ｇ　、　２５ｍｍｏｌ　）のアセトン溶
液（５ｄ）と触媒として塩化第二銅（１００■）を加え
、ゆっくり室温まで昇温させそのまま１６時間攪拌した
０反応溶液を塩酸酸性としエーテルで抽出した。乾燥後
溶媒を減圧下に留去することにより赤褐色油状物（７，
ｏ９ｇ）を得た。このものをシリカゲルカラム（酢酸エ
チル−ヘキサン）で精製することによりα−クロロ−α
−トリフルオロメチル−β−（ｍ−クロロフェニル）−
フロピオン酸（ｓ、３ｃｓｇ、収率７５％）を得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＬ−ＴＭＳ−ｏｏｍ　）　二　Ａ
３−２３　（ｄ−＋Ｈ）−３．６７　（ｄ　、　ＩＨ）
　、　７．１３　（ｍ、　４Ｈ）　、　１１．３（ｂｒ
　ｓ、ＩＨ）。

１９Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ６．ＣＦＣＩ、、ｐｐｍ）　
：　ａ−７２，８（ｓ。

３Ｆ）。

ＩＲ（ｎｅａｔ、ｃｍ　　）：１７４０．１２５０，１
１９０゜実施例５ｐ−フルオロアニリン（１，１１ｇ　、　ｌｏｍｍｏｌ
　）のアセトン溶液（２０１１１）にＩＮ−塩酸（２０
０）を加え塩酸塩とした後、水冷下に亜硝酸す）　ＩＪ
ウム（０，７６ｇ　、　１ｘｍｍｏｌ　）の水溶液（５
−）をゆっくり滴下しそのまま２時間攪拌することによ
りてｐ−フルオロベンゼンジアゾニウム塩の含水アセト
ン溶液を′ｆＡ製した。次に水冷下、α−トリフルオロ
メチルアクリル酸（ｒ、４ｏｇ、＋ｏｍｍｏ１辺アセト
ン溶液（５ｄ）と触媒として塩化第二銅（５Ｍ）を加え
、ゆっくり室温まで昇温させそのまま１４．５時間攪拌
した。反応溶液を塩酸酸性とした後エーテルで抽出した
。乾燥後溶媒を減圧下に留去し褐色の油状物（１，４７
ｇ）を得た。このものをシリカゲルカラム（酢酸エチル
−ヘキサン）によって糟製することによりα−クロロ−
α−トリフルオロメチル−β−（ｐ−フルオロフェニル
）−フロピオン酸（ｘ、ｏｓｇ、収率３９％）を得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３．ＴＭｓ、ｐｐｍ）　：　Ｊ
　３．３０　（ｄ　、　ＩＨ）。

３．６５　（ｄ、　ＩＨ）　、６．９５　（ｄｄ、２Ｈ
）　、７．２１（ｆｎ、２Ｈ）、９．８０（ｂｒ　ｓ、
ＩＨ）。

１９Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３．ＣＦＣｌ３．ｐｐｍ）　
：　ａ　−７３，５（ｓ　。

３Ｆ）　、＋　１１３．２　（ｍ、　ｌＦ）。

ＩＲ（ｎｅａｔ、ｃＩＬ　）：１７３５，１６１０，１
５１５，１１８７゜−へ□−一実施例６Ｉｐ−アミノフェノールの塩酸塩（１，４８ｇ、ｌＯｍｍ
ｏｌ　）のアセトン溶液（２０＊）にｌＮ−塩酸（１ｏ
ｙ）を加え、ついで水冷下に亜硝酸す）　ＩＪウム（０
，７８ｇ　、　１１ｍｍｏｌ　）の水溶液（５ｄ）をゆ
っくり滴下しそのまま４．５時間攪拌することによって
ｐ−ヒドロキシベンゼンジアゾニウム塩の含水アセトン
溶液を調製した。次にα−トリフルオロメチルアクリル
酸（１，４４ｇ　、　ｌＯｍｍｏｌ　′ｐ）アセトン溶
液（５−）と触媒として塩化第二鋼（５２４）を加え、
室温で１．５時間攪拌の後５０°Ｃにて３０分間反応さ
ｉた◇反応終了後溶液を塩酸酸性としエーテルで抽出し
た。乾燥後溶媒を減圧下に留去することによりα−クロ
ロ−α−トリフルオロメチル−β−（ｐ−ヒドロキシフ
ェニル）−フロピオン酸の淡黄色固体（ｘ、ｏ７ｇ、収
率４０％）を得た。

Ｍ、Ｐ、、’１６０　Ｎ１６３℃ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、ＣＤ３０Ｄ３．ＴＭ８．ｐｐ
ｍ）　：　ａ　３．２１（ｄ、ＩＨ）、３．６２（ｄ、
ＩＨ）、６．７４（ｄ、２Ｈ）。

７．１４　（ｄ　、　２Ｈ）　。

”Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３−ＣＤ５ＯＤ−ＣＦＣｌ　ｓ
　、ｐｐｆｎ）　：　Ｊ−７２−８（ｓ、３Ｆ）。

ＩＲ（ＫＢｒ　ｄｉｓｋ、ｃｍ　）：３４４０，１７４
０，１６１５゜１５２０．１２６０，１１８６゜実施例７ｍ、ｐ−ジメトキシアニリ７　（１，５３ｇ　、　ｌ　
□ｍｍｏｌ　）のアセトン溶液（１０ａ／）に濃塩酸（
２１）と水（５Ｎ）を加え塩酸塩とした後、水冷上亜硝
酸ナトリウム（０，６９ｇ　、　ｌｏｍｍｏｌ　）の水
溶液（ｌｏｄ）をゆっくり滴下しそのまま２時間攪拌し
てｍ　、　ｐ　−ジメトキシベンゼンジアゾニウム塩の
含水アセトン溶液を調製した。水冷下にα−トリフルオ
ロメチルアクリル酸（１，４０ｇ　、　ｌ　Ｏｍｍｏｌ
　）のアセトン溶液（５１）と触媒としての塩化第二銅
（５０ｎｙ）を加え、除々に昇温させ室温で１５時間攪
拌した。

反応溶液を塩酸酸性としエーテルで抽出した。乾燥後溶
媒を減圧下に留去することにより粗オイル（酢酸エチル
−ヘキサン）で精製しα−クロロ−α−トリフルオロメ
チル−β−（ｍ、ｐ−ジメトキシフェニル）−プロピオ
ン酸（２，７４ｇ、収率８８％）を得た。

・・＝Ｍ、ア、１２７〜１２９．５℃ ’Ｈ−ＮＮＩｆＬＣＣＤＣ’　ｓ　−ＴＭＰｌ−ｐＩ）
ｒｎ）　：　ａ　３−２７　（ｄ　、　Ｉ　Ｈ）　。

３−６７（ｄ、ＩＨ）、３．８０（Ｓ、３Ｈ）、３．８
５（Ｓ、３Ｈ）、６．５８（ｂｒ　ｓ、３Ｈ）、１０．
３３（ｂｒ　ｓ、ＩＨ）。

”Ｆ−１’ｉに［Ｒ（ＣＤＣＩ　３．ＣＦＣＩ　３．ｐ
ｐｍ）　二ａ−’ｔ　ｚ、ｓ　（ｓ　。

３Ｆ）。

ＩＲ（ＫＢｒ　ｄｉｓｋ、ｃｍ−１）：３２５０，１７
７５，１６１４゜１６００．１５２０，１４７０，１２
５５゜１１９５゜実施例８ＣＩ５−アミノ−２−メトキシピリジン（１，３ｔｇ。

−１１ｍｍｏｌ　）のアセトン溶液（２０ｍ）ＩＣＩＮ
−塩酸（２００）を加え塩酸塩とした後、水冷下に亜硝
酸ナトリウム（０，７７ｇ　、　ｌ　１ｍｍｏｌ　）の
水溶液（５−）をゆっくり滴下しそのまま２．５時間攪
拌しジアゾニウム塩の含水アセトン溶液を調製した。

ついで水冷下、α−トリフルオロメチルアクリル酸（１
，４４ｇ　、　ｌ　０ｍｍ０１　）のアセトン溶液（５
Ｎ）と触媒として塩化第二銅（５２ｔＩＩｆＩ）を加え
、室温でｉ、ｓ時間、５０°Ｃで３０分間反応させた０
反応溶液を塩酸酸性としエーテルで抽出した。乾燥後溶
媒を減圧下に留去することによりα−クロロ−α−トリ
フルオロメチル−β−（５−（２−メトキシピリジン）
１−プロピオン酸の淡黄色固体（１，３５ｇ、収率４５
％）を得た。

Ｍ、Ｐ、１０６〜ｉｌ１℃ １Ｈ−ＮＭＲＩ（ＣＤＣ１５−ｃＤＳｃＯｃＤ３．ＴＭ
ｓ、ｐｐｍ）：Ｊ３．３１（ｄ、ＩＨ）、３．７１（ｄ
、ｌＨ）、３．９５（Ｓ、３Ｈ）。

６．７１　（ｄ　、　ＩＨ）　、　７．６９　（ｄｄ　
、　ＩＨ）　、　８．１１（ｄ、ｌＨ）、ｌＯ，４ｔ（
ｂｒ　ｓ、ＩＨ）。

”Ｆ−ＮＭＲ（ＣＩ）Ｃｌ　３．ＣＦＣｌ　ｓ　−ｐｐ
ｍ）　：　ａ　−７５−０（ｓ　、３Ｆ）　。

ＩＲ（ＫＢｒ　　ｄｉｓｋ、ｃ！ＩＬ　）：　２９フ５
，１７４５，１６５５゜１６１５．１５１０，１３００
，１２５０゜１１８５゜実施例９ＣＩｐ−フルオロアニリン（２，２２ｇ　、　２０ｍｍ０１
　）、（７）アセトン溶液（１５Ｒ／）にＩＮ−塩酸（
２０ｍ）を加え塩酸塩とした後、水冷下に亜硝酸すｌ−
ＩＪウム（１，４０ｇ　、　２０．３ｍｍｏｌ　）の水
溶液（ＩＯＭ）をゆっくり滴下しｐ−フルオロベンゼン
ジアゾニウム塩を調製した。次に水冷下にα−トリフル
オロメチルアクリル酸（１，４１ｇ　、　ｌ　ｏｍｍｏ
ｔ　）のアセトン溶液（５Ｎ）と触媒として塩化第二銅
（５０■）を加え、ゆっくり室温まで昇温させそのまま
５時間攪拌した。反応溶液を塩酸酸性としエーテルで抽
出した。乾燥後溶媒を減圧下に留去し褐色の油状物（ｚ
、ｔ３ｇ）を得た。

このものはほぼ純粋なα−クロロ−α−トリフルオロメ
チル−β−（ｐ−フルオロフェニル）−フロピオン酸で
あり収率は７９チであった。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされるα−ハロ−α−トリフルオロメチル−β−
アリールプロピオン酸（式中、Ａｒは置換又は無置換の
芳香族基であり、Ｘは塩素原子又は臭素原子である。）
。
（２）銅触媒の存在下、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされるジアゾニウム塩とα−トリフルオロメチル
アクリル酸とを反応させることからなる、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされるα−ハロ−α−トリフルオロメチル−β−
アリールプロピオン酸の製造方法（式中、Ａｒは置換又
は無置換の芳香族基であり、Ｘは塩素原子又は臭素原子
である。）。