JPS61178962A - ３−（１−ヒドロキシエチル）−４−｛２−（２−アミノエチルチオ）エテニル｝−２−アゼチジノン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は抗生物質である下記式（１’）の３−２−アミ
ノエチルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−７−
オキソ−１−アザビシクロ〔３，２，Ｏ）ヘプト−２−
エン−２−カルホン酸の全合成に関する。この式■の化
合物はチェナマイシンとして公知であり、１９７６年４
月１３日付の米国特許第３９５０３５７号明細書に開示
され、かつ特許請求されている。

この特許は式■の化合物の動物および人間の治療および
無生物系における抗生物質として有用性に関係している
のでここに参照のために取入れられている。本発明はさ
らに個々にまた混合物として抗生物質として有用な式Ｉ
のすべての新規な異性体に関する。

なお、チェナマイシンの絶対配置は５Ｒ１６Ｓ、８Ｒで
あることに留意されたい。他に２つのチェナマイシン異
性体が公知である。これらは抗生物質として有用であり
そして発酵の天然生成物として単離されている。“デス
アセチル８９０Ａ＋　　”および“デスアセチル８９０
Ａ３　　”として公知のこれら異性体は１９７６年１０
月２１日出願の係属中の米国特許出願第７３４５８４号
に開示され、特許請求されている。〔対応するＮ−アセ
チル発酵生成物誘導体は８９０Ａ＋および８９０Ａ３と
してそれぞれ公知であり、１９７５年１１月２１日出願
の係属中の米国特許出願第 ６３４３００号に開示され、特許請求されている〕。

デスアセチル８９０Ａ３には絶対配置５Ｒ。

６Ｓ、８Ｓが与えられておりそしてデスアセチル８９２
Ａ＋　には絶対配置５Ｒ，６Ｒ。

８Ｓが与えられている。したがって発酵から８つのあり
うるチェナマイシン異性体のうち３つが公知となってい
る。残る５つの異性体には、上記構造式【に関連して、
次の絶対配置すなわち５Ｒ，６Ｒ，８Ｒ；５Ｓ、６Ｓ。

８Ｓ；’５Ｓ、６Ｓ、８Ｒ；５Ｓ、６Ｒ，８Ｓ；および
５Ｓ、６Ｒ，８Ｒを当てることができよう。しかしなが
ら、本願の全合成を実施することにより式■のすべての
異性体はその４つのジアステレオマーの混合物として得
られる。この混合物は抗菌作用を有しそしてこの混合物
は慣用技術によって分割して実質的に純粋な形でいずれ
か所望の異性体を得さしめるものである。すなわち、た
とえば、この混合物を分割する場合、その４つのジアス
テレオマー（２シス、２トランス）はクロマトグラフィ
ーにより分離可能であり、そしていずれか所与のｄｌｌ
対の分割は光学活性の酸または塩基を用いた常用技術に
より進行する。

別の仕方として、本願発明の全合成はいずれか所定の異
性体を得るため立体選択的方法で実施することもできる
。

本発明はさらに、薬剤学的に許容される式■の化合物の
塩誘導体；式Ｉの化合物およびかかる誘導体を含有する
薬剤組成物；および抗生作用が必要な場合にかかる化合
物および組成物を配剤する処置方法にも関する。

新規な抗生物質に対する必要は現在も絶えることがない
。現在の抗生物質は残念ながら静的作用性を持たない。

すなわち、連続的に広範に使用すると選択的に病原菌の
耐性変種を生じさせてしまう。さらに、公知の抗生物質
にはそれが成る特定の型に微生物に対してのみしか有効
に作用あないという欠点がある。

かかる理由のために常に新らしい抗生物質が探求されつ
づけているのである。

誠に予期せざることながら、ここに本発明の化合物が広
範囲の抗生物質であり、動物および人間の治療に、また
無生物系にも有効に使用しうろことが発見された。

したがって、本発明の目的の１つは、抗生作用を持つチ
ェナマイシンの複数の異性体である新規な種類の抗生物
質を提供することである。これら抗生物質はダラム陽性
菌およびグラム陰性菌の両者を含めた広範な病原菌類に
対し活性を示す。それらの代表的病原菌をのごときグラ
ム陰性菌である。

本発明のさらに別の目的は、上記のごとき抗生物質およ
びそれらの非毒性の薬剤学的に許容される塩類の化学的
製造方法を提供すること、かかる抗生物質を含有する薬
剤組成物を提供すること、ならびに抗生作用が必要とさ
れた場合にかかる抗生物質および組成物を投与する処置
法を提供することである。

本発明の上記式Ｉに化合物はその構造式■の位置記数法
と対照すればその絶対配置によって明瞭に同定しろるで
あろう。次に示す図は本願発明に係る当該化合物（異性
体）を明らかに認識するのに役立つであろう。

上記に図示した型の化合物を与える本発明の全合成法は
下記反応図式により都合よく要約される： Ｈ２Ｃ＝ＣＨ−Ｃｌ１＝ＣＨＯＲ’　　＋　０＝Ｃ＝Ｎ
−３Ｏ□α　→（ＵＵ２１（’λ２ 上記反応図式について説明すると、４−（２−ｉ換ビニ
ル）アゼチジン−２−オンすなわち４の出発化合物は１
のＲ１−オキシブタジェンを２のクロロスルホニルイソ
シアネートと反応させることによって製造される。この
反応は溶媒なしで実施されるか、或いはジエチルエーテ
ル、酢酸エチル、クロロホルム塩化メチレン等の溶媒中
で一７８℃乃至２５℃の温度で数分間から１時間行なわ
れてユを得る。基Ｒ１は容易に脱離可能アシル保護基た
とえばアルカノイルまたはアルアルカノイルであり、所
望の反応過程（ユ＋文→ユ→ｉ）に関与するような官能
基を全く有しないものである。中間生成物３は還元によ
ってスルフォンアミドに変換され、次いでｐＨ６〜８で
加水分解されて１となる。典型的には、１を含む反応溶
液をｐＨ６〜８で亜硫酸ナトリウム。

チオフェノール等の還元剤の水溶液（０〜２５℃の温度
）と接触させる（５〜３０分間）ことにより４が得られ
る。

４→５の反応は還元であり、好ましくは水素添加触媒た
とえば金属白金またはその酸化物たとえば１０％Ｐｄ／
Ｃ等の存在で、１乃至１０気圧の水素雲囲気下、５分乃
至２時間、０乃至２５°の温度で酢酸エチルエーテル、
ジオキサン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）エタノール
等のごとき溶媒中で水素添加することによって実施され
る。

５−６の保護解除反応はＲ１が゛アシルである場合、後
のユ→１のアルキル化を許容するようにするのが通常望
ましい。好ましい保護解除操作は、対応するアルカリ金
属アルコキシドたとえばナトリウムメトキシドの存在、
溶剤が低級アルカノール例えばメタノール、エタノール
等であるアルコーリシスにより行なうものである。通常
、この反応は一１０℃から２５℃の温度で５分間乃至１
時間実施される。

保護基Ｒ３とＲ２が付与されると（６−７）アルキル化
（７→８）のために適当に保護された形が得られる。保
護基の選択についてはそれらが意図するアルキル化に障
害を及ぼさないものであれば、なんら限定的なものでは
ない。Ｒ３は水素、トリオルガノシリル基たとえばトリ
メチルシリルまたはこれに類似するもの、或いは環式エ
ーテルたとえばトリメチルシリルまたはこれに類似する
もの、或いは環式エーテルたとえば２−テトラヒドロピ
ラニルでありうる。Ｒ２も２−テトラヒドロピラニルの
ごとき環式エーテルであってもよい。さらに別途の態様
として、Ｒ３とＲ２とは下記７ａのごとき保護された形
のものを形成するよう両者結合されうる： ａ たとえば、７ａのごとき保護された生成物は三フッ化ホ
ウ素エーテラート、トルエンスルホン酸等の触媒の存在
下、塩化メチレン、エーテノペクロロホルム、ジオキサ
ン等のごとき溶媒中で１の生成物を一１０℃から３５℃
の温度で数分乃至１時間、２，２−ジメトキンプロパン
で処理することによって都合よく得られる。

アルキル化（７−８−）は、好ましくは一７８℃から０
℃までの温度で、ＴＨＦ、グリ７（ｇｌＶｍｅ）、エー
テノペジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスル
ホキシド（ＤＭＳＯ）等のごとき溶媒中において、ユの
生成物を強塩基たとえばリチウムジイソプロピルアミド
、ナ）　ＩＪウムアミド、水素化カリウム等で処理する
ことによって実施される。生じる陰イオンをついで過剰
のアセトアルデヒドで処理すると１が生じる。

１→１の反応は保護基Ｒ４を形成させるものであり、こ
の反応は一般的には次のようにして実施される。まず、
エーテル、ＴＨＦ、ジオキサン、１１４Ｆ、ＤＭＳＯ等
のごとき溶媒中で塩基たとえばアルカリ金属水酸化物、
リチウムジイソプロピルアミド、４−ジメチルアミノピ
リジンまたはｎ−ブチルリチウムによりＪを処理する。

次いで、任意に選択されたアシルハライドたとえば、ア
ルカノイルアルアルカノイルまたは核置換アルアルカノ
イルまたはアルキル、アリールまたはアラールキル、置
換アラールキルまたは置換アリールハロホルメートたと
えばｐ−ニトロベンジルクロロホルメート等で処理する
。処理は一７８℃から２５℃の温度で１〜２４時間行う
。

１→ユ１の脱保護反応は一般に２５℃乃至７５℃の温度
で５分乃至３時間、水性酢酸のごとき加水分解によって
実施される。

１１のアルデヒド中間体はＯ乃至２５℃の温度で５分乃
至１時間、酸化剤で１０の生成物を処理することによっ
て生成される。この際の酸化剤は、たとえばＣＨ３ＣＮ
中のＣｒｙ、・２（ピリジン）、ＤＭＳＯ中のジメチル
スルホキンドと無水酢酸の１：１混合物または同様な溶
媒中のシクロへキシルカルボジイミドでありうる。たと
えばアセトニトリル、塩化メチレン、クロロホルム等の
溶媒中の生じた１１の生成物は−１０乃至２５℃の温度
において酸触媒例えば三フッ化ホウ素エーテラート、ト
ルエンスルホン酸または同種のよのの存在下でＮ−保護
システアミン、１ｌｓｃＨ２−Ｃ１ｌ、ＮＨＲ’の過剰
で処理すると１２の生成物を与える。

通常この反応には１乃至６０分を要する。Ｎ−保護基Ｒ
４ないしはシステアミン反応試薬については格別の限定
はなくそして上−二トロペンジルオキシ力ルボニル、○
−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシ
カルボニル、２，２．２−）リクロルエトキシ力ルボニ
ル、フタロイル等が適当な基である。

硫化ビニルユ１は中間体ユニを介して、耳をエーテル、
塩化メチレン、テトラヒドロフラン、グリノ（ｇｌｙｍ
ｅ）等のごとき溶剤中、−７８℃から３０℃の温度にお
いて１乃至３０分間、ハロゲンたとえば塩素または臭素
＜Ｘ＝αまたはＢｒ）で処理し、直ちに引続いてＤＭＦ
、グリノ（ｇｌｙｒｎｅ）、ＴＨＦ、）ＩＭＰＡのごと
き溶剤中、トリエチルアミン、ＤＢＵ。

水素化ナトリウム等のごとき塩基の存在下でオレフィン
たとえばシクロヘキセン、イソブチレン等で処理するこ
とによって得られる。

溶液を１乃至８時間−２０℃から２５℃の温度に保持す
ると１４の生成物が生成される。

ユ１の硫化ビニルをオキソマロン酸くまたはその一水和
物）のジエステルと反応させると１５の生成物となる。

モノマロン酸のエステル部分Ｒ５の種類は限定的なもの
ではない。

Ｒ５は通常の容易に脱離される保護基ないしは薬剤学的
に許容されるエステル部分でありうる。適当なエステル
基Ｒ５を例示すれば、上−ニトロベンジル、ベンジル１
、ｏ−ニトロベンジル、ｔ−ブチル、２．２．２−トリ
クロルエチルである。」１→二の反応は一般的に高沸点
有機溶剤たとえばベンゼン、トルエン、シクロヘキサン
、ハロゲン化芳香族化合物のごとき溶剤中、５０℃から
還流温度までの温度で０．５乃至６時間実施される。

ハロゲン化反応−１５−→ユニは一般に、ＴＨＦ　。

グリノ（ｇｌｙｍｅ）　、エーテノヘ塩化メチレン、ク
ロロホルムのごとき溶媒中、ピリジンのごとき塩基の存
在下で一２０℃から２５℃の温度においてハロゲン化剤
たとえば塩化チオニル、五塩化リン等を存在させて５分
乃至３時間実施される。１６を介しての」→ユニの選択
的還元は、０乃至５０℃の温度において１０分間から５
時間の間、ＤＭＦ水溶液またはジオキサン、ＴＨＦ、グ
リノ（ｇｌｙｍｅ）、ＤＭＳＯまたはアセトンを含む水
性系内において且をトリブチルホスフィン、トリフェニ
ルホスフィンないしはこれに類似するもので処理するこ
とにより遂行される。

前記した操作（１２→１３）によって、ただしシクロヘ
キセンまたは他のオレフィンの添加を除外して、生成物
ユニをハロゲン化することによりジハロ形の±１を生成
される。

ユ１から１９を得るためには、−７８℃から２５℃の温
度においてＤＭＦ、アセトニトリル、塩化メチレン、ク
ロロホルム、グリノ（ｇｌｙｍｅ）等のごとき溶媒中に
おいてトリエチルアミン、水素化ナトリウムまたは水素
化カリウムのごとき塩基で１１を１乃至５時間処理する
。１９をＤＭＳＯ、アセトン、クロロホルム、ＤＭＦＳ
ＴＨＦ、グリノ（ｇｌＹｍｅ）のごとき溶剤中で１，５
−ジアザビシクロ〔５゜４．０〕−ウンデカ−５−エン
（ＤＢＵ）、１．５−ジアザビシクロ［３，４，Ｏｌノ
ナ−５−エン（ＤＢＮ）等のごとき強塩基を用いて、或
いはピリジン中のＡｇＦを用いて０〜４０℃の温度でＸ
乃至２４時間処理すると、１９は２０へ変換される。

２０→ユニの反応は、８０乃至１５０℃の温度において
、ヨウ化リチウム、臭化リチウム、臭化ナトリウム等の
ごとき置換剤の存在で、ピリジン、Ｓ−コリジンまたは
ルチジンのごとき芳香族塩基で２０を１５分間乃至２時
間処禅することによって実施される。これにより生じる
反応混合物を中性仕上げ操作を行なうことによりユニの
生成物が得られる。

２１→２２の二重結合の異性化は０℃から約２５℃の温
度において、ＤＭＦＳＤＭＳ○、エチルエーテル、ＴＨ
Ｆ、グリノ（ｇｌｙｍｅ）、塩化メチレンのごとき溶媒
中で強塩基たとえばジイソプロピルアミン、ＤＢＵＸＤ
ＢＮ等を用いて数分間から２時間の間、或いは紫外線吸
収によるかまたは薄層クロマトグラフィーによる試料ア
リコートの検査によって平衡が生じたことが判定される
まで２１を処理することによってなされる。

最後の２２−Ｉの反応（保護基の水素化分解による）は
、ジオキサン、エタノール、ＴＨＦ等の溶媒またはこれ
らの混合物中において、■乃至４気圧の水素圧下、約０
〜２５℃の温度、そしてＰｄ／Ｃのごとき白金金属触媒
の存在で且を処理することによって実施される。

上記した本発明の全合成はまた、エノールアシレートア
ゼチジノン（上記反応図式の１）からでなく４−ビニル
アゼチジノン〔下記反応図式の２３　；Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃ
ｈｅｍ、　　３６．２８４１頁（１９７１年）所載のＥ
、Ｊ、モリコニ（Ｅ、ＪｏＭｏｒ　１ｃｏｎ　ｉ）、Ｗ
、Ｃ，メイヤー（Ｗ、ＣｏＭｅｙｅｒ）の論文参照〕か
ら出発して有利に実施することもできる。本発明の全合
成におけるこの変法は早期の工程段階において都合よく
立体選択性をそのプロセスに付与するという利点を持つ
ものである。本発明の立体化学については後に詳述する
。次に示す反応図式は本発明のこの４−ビニルアゼチジ
ノンの変法を表すものである。なお、生成物１４の段階
から後はこの反応図式は前記の反応図式に続くものであ
る。

上記反応図式について説明する。

４−ビニルアゼチジノン且をシリル化してＮ−シリル生
成物２４を得る。そのシリル基上の基Ｒ′は炭素原子１
乃至６個の低級アルキル基であり、特に好ましいトリオ
ルガノシリル基はトリメチルシリルおよびｔ−ブチル−
ジメチルシリルである。通常、このシリル化（且→■）
はＤＭＦ　、　ＤＭＳＯｌＨＭＰＡのごとき溶媒中−１
０℃乃至３０℃の温度において、ジメチルｔ−ブチルシ
リルクロライド、およびＥｔ３Ｎ、ピリジン、Ｎ、Ｎ−
ジメチルアニリン等のごとき塩基とから選択されたシリ
ル化剤で２３を１乃至８時間処理することによって実施
される。■を塩基の存在下、アセトアルデヒドで処理し
てアルキル化すると■が生成される。この■→且の反応
は前記した７→８のアルキル化の場合と全く同様に実施
される。〇−保護基は２５−２６の反応中に形成される
。この保護基Ｒ４は既に定義したものと同じでありそし
て２５−２６の反応は前記１→１の反応と全く同様に実
施される。

ここで注目すべきは後で述べるように、２つの反応（■
→ユニ）と（２５→ｉヱ）とは生成物２５と２６とを該
当する４つのラセミ型ジアスレオマーに分割する好都合
な機会を提供することである。Ｎ−トリオルガノシリル
基の脱離は温和な酸触媒作用ソルボリシスによる２６→
２７の反応中に達成される。ハロ硫化物ユ１はユニから
次のようにして得られる。すなわち、塩化メチレン、Ｔ
）ＩＦ　　ｇｌｙｍｅ等のごとき溶媒中で試薬Ｘ５ＣＨ
２ＣＨ２Ｎ）ＩＲ’　（ここで、Ｒ４は前記に定義した
ものであり、Ｘは塩素または臭素のごきとハロゲンであ
る）を用いて一５０℃から５０℃までの温度で１乃至１
６時間２７を処理することによって得られる。最終の硫
化物中間体ユ１（これは前述した全合成の反応図式のも
のと同じである）は訃を塩基で処理してＨＸを脱離する
ことによって得られる。塩基としては、例えば１，５−
ジアザビシクロ［：５，４．０）ウンデカ−５−エン（
ＤＢＵ）、１，５−ジアザビシクロＣ４，３，ＯＦノナ
−５−エン（ＤＢ’Ｎ）１．４−ジアザビシクロ（２，
２，２〕オクタン（ＤＡＢＣＯ）　、またはフッ化銀が
使用され、処理はＤＭＳＯ、ピリジン、ＤＭＦ、ＨＭＰ
Ａ等のごとき触媒中−２０℃から５０℃の温度において
ス乃至１６時間実施される。

本発明の全合成のいま１つの変法として、前記に図示し
た場合のように保護されたアミノを用いないで、アジド
ラジカルを使用する方法がある。このアジドによる工程
は次の反応図式で示される。図式中の出発物質は前述し
た生成物１１である。

１２′ １３１　　　　　　　　　　　　１４′１５′ Ｘ−ハロゲン １６′ （［０゜Ｒ４）。

１７′ １８’ Ｘ＝ハロゲン １９′ Ｘ＝ハロゲン ■ ２３′ ２４′ 上記反応図式について説明する。

−１０乃至２５℃の温度で、アセトニトリル、塩化エチ
レン、クロロホルム等のごとき溶媒中のアルデヒド中間
体ユニを酸触媒例えば三フッ化ホウ素エーテレート、ト
ルエンスルホン酸等の存在で２−マーカブトエタノール
の過剰で処理して皿に導く。通常この反応は１乃至３０
分間の時間を要する。

次に皿からジアジド旦］を生成させる。

これは、ＴＨＦ、クロロホルム、塩化メチレン、エーテ
ル等のごとき溶媒中、トリエチルアミン、ピリジン、ジ
メチルアラニン、炭酸カリウムのごとき塩基の存在で、
塩化メシル、塩化トシル、ベンゼンスルホニルクロライ
ド塩化トリフライ等のごときエステル化剤で皿を処理す
ることによって実施される。生成するジエステルは所望
によりＤＭＳＯｌＤＭＦ等のごとき溶媒中で単離されう
るが、このジエステルを約０〜３５℃の温度で約１乃至
２４時間に亘って過剰のす）　ＩＪウムアジドで処理し
て１３’を得る。

このアジド皿をオキソマロン酸の一水和物のジエステル
と反応させると１５′が生成される。この場合、オキソ
マロン酸のエステル部分、Ｒ４の種類は限定的なもので
はない。Ｒ４は通常の容易に脱離可能な保護基であって
もよく、或いは薬剤学的に許容されるエステル部分であ
ってもよい。適当なエステル基Ｒ４はｐ−ニトロベンジ
ルでアル。

皿十旦二→■二の反応は典型的には、トルエン、シクロ
ヘキサン、ハロ芳１　族化合物のごとき高沸点有機溶剤
中、約５０℃から還流温度までの温度において０．５乃
至６時間実施される。

ハロゲン化反応■二→■二は通常ＴＨＦ、グリノ（ｇｌ
ｙｍｅ）　、エーテル、塩化メチレン、クロロホルムの
ごとき溶媒中ピリジンのごとき塩基の存在下、−２０℃
乃至０℃の温度において塩化チオニノベ五塩化リン等の
ごときハロゲン化剤を存在させて５分乃至３時間実施さ
れる。■二を介して■二→■二の選択的還元は、約Ｏ〜
５０℃の温度において水性ＤＭＦまたはジオキサン、Ｔ
ＨＦ、グリノ（ｇｌｙｍｅ）　、Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏあるい
はアセトンを含む同様な水性系内で１６’を１０分乃至
５時間トリフェニルホスフィンで処理することにより完
遂される。

旦二→肛のハロゲン化反応はジエチルエーテル／ペンタ
ン、Ｔ）（Ｆ、グリメ軸１ｙｍｅ）塩化メチレン、クロ
ロホルムのごとき溶媒中−２０℃から０℃までの温度に
おいて臭素または塩素で１７’を処理することによって
実施される。中間体１８′をＤＭＦ、アセトニトリノペ
塩化メチレン、クロロホルム、グリノ（ｇｌｙｍｅ）　
、ＴＨＦのごとき溶媒中、シクロヘキセンのごとき受容
体および水素ナトリウム、水素化カリウムまたはトリア
ルキルアミンのごとき塩基の存在で一２０℃乃至１０℃
の温度で０．５乃至６時間処理すると１９′が得られる
。１９′を前記と同様の仕方でハロゲン化するとジハロ
化合物毅二が得られる。得られた２０′を約−７８℃か
ら１０℃までの範囲の温度において、水素化ナトリウム
、水素化カリウムのごとき塩基を用いてＤＭＦ、アセト
ニトリル、塩化メチリン、クロロホルム、グリノ（ｇｌ
ｙｍｅ＞等のごとき溶媒中で処理して２１′を生成させ
る。２１′は次のようにして処理すると肚に変換される
。すなわち０〜４０℃の温度においてＤＭＳＯ，アセト
ン、クロロホルム、ＤＭＦＳＴＨＦ、グリメ軸１　ｙｍ
ｅ）のごとき溶媒中で１乃至２４時間強塩基たとえば１
．５−ジアザジシクロＣ５，４，ＯＦラウンカ−５−エ
ン（ＤＢＵ）、１，５−ジアザビシクロＣ３，４，０Ｅ
ノナ−５−エン（ＤＢＮ）等で処理する。

２２′→２３′の反応は約８０〜１５０℃の温度におい
てヨウ化リチウム、臭化リチウム、臭化ナトリウム等の
ごとき置換剤の存在で１５分乃至２時間芳香族塩基たと
えばピリジン、Ｓ−コリジン、ルチジンまたはＤＭＦで
２２’を処理することによって実施される。生じる反応
溶液を水性仕上げ操作すると２３′が与えられる。２３
　’　→２４　’の二重結合の異性化はＤＭＦＳＤＭＳ
Ｏ，エチルエーテル、ＴＨＦ　。

グリメ軸１ｙｍｅ）　、塩化エチレンのごとき溶媒中、
０°乃至約２５℃の温度で強塩基たとえばＤＢＵ、ＤＢ
Ｎなどを用いて皿を処理することによってなされる。処
理時間は数分乃至１時間或いは平衡の到達が紫外線吸収
による試料アリコートの検査または薄層クロマトグラフ
ィーによって確認されるまでである。

最終反応２４’−１（保護基の水素化分解とアジドの還
元による）は、ジオキサン、エタノール、ＴＨＦなどの
溶媒またはこれらの混合物中、白金金属触媒たとえばＰ
ｔＯ□の存在且つ１乃至５０気圧の水素圧下約０〜２５
℃の温度において正を処理することによって実施される
。

異性体の分離 チェナマイシン分子■は３つの不整中心をもつからして
、８つの異性体形で存在することが可能である。４組の
ジアステレオマーは前記に図示しそして絶対配置によっ
て命名°されている。

前述した全合成はすべての異性体が最終的に１つの混合
物として得られるような態様で実施しうるし、また立体
選択的態様で実施することもできる。立体的選択法につ
いては後述する。いずれにしても、与えられた式Ｉの異
性体混合物は各種の公知技術のいずれかを用いることに
よってその成分の複数の異性体に分離することができる
。例えば、４つのジアステレオマーはクロマトグラフィ
ーにより分離可能であるそしていずれか所与の光学異性
体の一対のラセミ体は光学活性酸または塩基とのジアス
テレオマー塩を形成したのち、各種の物理−化学的技術
のいずれかを用いて分割することができる。

上述した全合成に立体選択性を付与する以下に記載する
いくつかの分割方法の案においては、その中間的生成物
のいずれに対しても前記反応図式に示したものと同じ番
号が付されて指示される。いずれの段階における生成物
についても、その立体配置は前記の構造式Ｉならびにそ
の位置命名法に関連して指示されるであろう。

第１案 この案の中心となるのは、光学活性アシル部分を有する
アシロキシブタジエ７　（１）からの１の分離、すなわ
ちユ＋ｌ→〔１〕→１である。この際Ｒ１はたとえばメ
ンチロキシ酢酸またはショウノウ酸モノメチルエステル
である。

この早い段階における分割とそれにつづく工程段階は次
の図に要約して示される。

第２案 この案の中心はメントキシ酢酸、ショウノウ酸等のごと
き光学活性酸を用いたまの２′−ヒドロキシエチル側鎖
のアシル化である。

生じる生成物の分割はいくつかの段階で実施されうる。

例えば、光学活性エノールアシレートの二重結合の水素
添加に次式による分割を後続させることができる。

■ 又、別の仕方として、非光学活性エノールアシレート４
（例えば、エノールアセテート）を水素添加し、ケン化
しそして光学活性酸で再エステル化しそして次に上記の
ごとくして分割することもできる。

さらにいま１つの別の仕方として分割を生成物１０の形
成まで遅延させることができる。

なお、上記２つの式にふいて、Ｒ☆は光学活性である。

この中間生成物の分割によって次の異性体が得られる： 上記いずれかによる分割が一旦達成されたならば、その
アシル基をケン化除去しそして合成を続ける。

第３案 ビニルアゼチジノン出発物質２３は公知化合物であり、
公知方法によりその複数の異性体に分割可能である。た
とえば、英国特許第１２７３２７８号参照。該特許は引
用文献としてここに取入れられている。次の示す図は出
発物質トシて、ビニルアゼチジノンの１つの純粋な光学
異性体を用いた立体選択的合成のアウトラインを図式的
に表したものである。

上記の図について説明すると、異性体２３（５Ｓ）と２
３（５Ｒ）は公知方法〔英国特許第１，２７３．２７８
　）によって得られる。シリル化と、これに続くアルキ
ル化によって旦の形を経過して２５　（５Ｒ，６Ｒ）、
２５　（５Ｒ。

６Ｓ）、２５　（５Ｓ、６Ｒ）および２５　（５Ｓ。

６Ｓ）が得られる。且は物理的または化学的方法によっ
て、例えばクロマトグラフィーによって分離できる。保
護基Ｒ４の形成につづいて、２６からクロマトグラフィ
ーによって次のものが分離できる。

顕（５Ｓ、　６Ｓ、　８Ｓ）。

しかしてこのあと前記の図式に示したように反応を進め
て以下異性体がそれぞれほぼ純粋な形で得られる： １（５Ｒ，６Ｒ，８Ｒ）；　　Ｉ　（５Ｒ，６Ｒ，８Ｓ
）　；Ｉ　（５Ｒ，６Ｓ、　８Ｒ）　；　　Ｉ　（５Ｒ
，６Ｓ、　８Ｓ）　；１　（５Ｓ、　６Ｒ，８Ｒ）　；
　　Ｉ　（５Ｓ、　６Ｒ，８Ｓ）　；Ｉ　（５Ｓ、　６
Ｓ、　８Ｒ）　；　　Ｉ　（５Ｓ、　６Ｓ、　８Ｓ）。

式（Ｉ）に該当する本発明の各生成物は各種の無機およ
び有機塩基との薬理学的に許容される塩を形成する。こ
れらの塩を例示すれば、アルカリまたはアルカリ土類金
属水酸化物から誘導された金属塩、炭酸塩または重炭酸
塩および第一、第二または第三アミンたとえばモノアル
キルアミン、ジアルキルアミン、トリアルキルアミン、
低級アルカノールアミンジ−低級アルカノールアミン、
低級アルキレンジアミン、Ｎ、Ｎ−ジアラールキル低級
アルキレンジアミン、アラールキルアミン、アミノ置換
低級アルカノール、Ｎ、Ｎ−ジー低級アルキルアミノ置
換低級アルカノール、アミノ−、ポリアミノ−およびグ
アニジノ−置換低級アルカン酸および窒素含有複素環式
アミン等から誘導された塩である。代表的な例を挙げれ
ば、水酸化ナトリウム、炭素ナトリウム、重炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウム、水酸化カリウム、炭酸カルシウム
、トリメチルアミノ、トリエチルアミン、ピペリジン、
モルホリン、キニン、リシン、フロタミン、アルギニン
、プロ力イン、エタノールアミン、モルヒネ、ベンジル
アミン、エチレンジアミン、Ｎ、Ｎ’−ジベンジルエチ
レンジアミン、ジェタノールアミン、ピペラジン、ジメ
チルアミノエタノール、２−アミノ−２−メチル−１−
７’ロバノール、テオフィリン、Ｎ−メチルグルコアミ
ン等から誘導された塩類である。さらに酸付加塩、例え
ば塩酸、酒石酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、トルエン−
ｐ−スルホン酸およびメタンスルホン酸との塩も使用す
ることができる。

これらの塩は、たとえば水酸化ナトリウムの１当量と式
（Ｉ）の生成物１当量とから得られるモノナトリウム塩
のごときモノ塩類であってもよく、また混合ジー塩類で
あってもよい。後者のごとき塩は、たとえば水酸カルシ
ウムのごとき二価の陽イオンを持つ塩基１当量を生成物
（１）の１当量で処理することによって得られうる。本
発明のこれら塩類は、適当な単位投与薬剤調合物中の活
性成分として使用しつる薬理学的に許容される無毒な誘
導体である。さらに、これら塩類は広い活性スペクトル
を有する薬剤組成物を提供するために他の薬物と組合わ
せることもできる。

本発明の化合物は各種のグラム陽性およびグラム陰性病
原菌に対して活性な価値ある制菌作用物質である。した
がってその遊離酸、遊離塩基、および特にそれらの塩た
とえばアミン塩および金属塩、なかんずくそのアルカリ
金属塩およびアルカリ土類金属塩は有用な殺菌剤であり
そして歯科および医科器具から感染性病原菌を排除する
ため、微生物を分離せしめるため、および人間および動
物の治療目的のために使用することができる。

最後の目的のためには、当該技術分野で公知となってお
り、ペニシリンおよびセファロスポリンの調剤のために
使用されているような薬理学的に許容される無機または
有機塩基との塩類が使用されうる。例えば、アルカリ金
属塩およびアルカリ土類金属塩ならびに第一、第二およ
び第三アミン塩のごとき塩類がこの目的のために使用で
きる。これらの塩類は薬剤学的に許容される液体または
固体ビヒクルと配合して適当な単位投薬形状たとえばピ
ル、錠剤、カブセノペ座薬、シロップ、エリキジール剤
等に調剤することができる。製剤は当技術分野でよく知
られた方法でつくることができる。

本新規化合物は各種ダラム陽性およびダラム陰性バクテ
リアに対して活性な価値ある抗生物質であり、従って人
体医学および獣医学的に有用である。それ故、本発明の
化合物はダラム陽性またはダラム陰性細菌によって惹起
された感染の処置のための抗菌性薬剤として使用するこ
とができ、例えば下記細菌の抑エリキア　コリ　（［Ｅ
ｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ　　ｃｏｌｉ）、クレブジーラ　
ニｘ−モ＝　ｘ　（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａさらに、本発
明の抗菌物質は飼料の保存および汚染防止のための動物
飼料の添加物として使用することもできる。例えば、本
発明の化合物は医科ふよび医科用器具における有害細菌
の殺滅および成長抑制のため、また各種産業分野での殺
菌剤として、たとえば水性ペイント中あるいは製紙工場
の白水中に有害な細菌が成長するのを抑制するために、
溶液百万部当り抗生物質０．１乃至１００部の濃度の水
性調合物として使用することができる。

本発明の化合物は単独で使用することもできるし、また
各種製剤中の１つの活性成分として他の物質と組合わせ
て使用することもできる。これら抗生物質およびそれら
の′対応する塩は各種の形態で、例えばカプセル、錠剤
粉末、溶液、゛懸濁物あるいはエリキジール剤（チンキ
）の形態で用いることができる。これらは経口的に、あ
るいは静脈内用法によりあるいはまた筋肉内用法により
投与することができる。

製剤組成物は胃腸管によって吸収されるのに適当な形状
であることが好ましい。経口投与のための錠剤およびカ
プセルは投与単位ごとの回分形状とすることができ、ま
た通常の賦形剤を含有することができる。たとえば、シ
ロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトールペ　ト
ラガカントゴムまたはポリビニールピロリドンのごとき
結合剤；ラクトース、砂糖、小麦でんぷん、リン酸カル
シウム、ソルビトールまたはグリシンのごとき増量剤；
ステアリン酸マグネシウＡ１タルク、ポリエチレングリ
コール、シリカのごとき潤滑剤；いもでんぷんのごとき
分解物；あるいはラウリル硫酸ナトリウムのごとき許容
される湿潤剤等を含有することができる。経口液体調合
物は水性または油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロ
ップ、エリキジール剤等の形態でありうる。また使用前
に水または他の適当なビヒクルを用い液体組成物にする
ための乾燥薬剤として提供することもできる。かかる液
体調合物は通常の添加物を含有しつる。例えば、ソルビ
トール、シロップ、メチルセルロース、ブドウ糖／ショ
糖シロップ、ゼラチンヒドロキシエチルセルロース、カ
ルボオキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウ
ムゲルまたは水素添加した食用油たとえば扁桃油、精留
やし油、油性エステル類、プロピレンクリコールまたは
エチルアルコールのごとき懸濁ないし沈澱防止剤；ｐ−
ヒドロキシ安息香酸−メチルまたは−プロビルあるいは
ソルビン酸のごとき防腐剤を含有しろる。坐薬は通常の
座薬用ベースたとえばココアバターまたは他のグリセリ
ドを含有しろる。

注射用調合物はアンプルに投与−回分を充填した形態で
提供することもできるし、防腐剤を添加して多数回分容
器に入れた形態で提供することもできる。注射用調合物
は油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液、乳濁液の
形状をとることができ、そして沈澱防止剤安定剤および
／または分散剤のごとき製剤用の剤を含有しうる。また
別に、活性成分は使用前に適当なビヒクルたとえば無菌
の、発熱物質を含まない水で液体組成物とするための粉
末の形態でありうる。

また薬剤調合物は鼻、咽喉または気管支の粘膜を通じて
吸収されるのに適当な形状で調整できそして粉末または
液体スプレーまたは吸入剤、錠剤、咽喉塗布剤等の形状
を都合よくとることができる。目または耳の医療の目的
のために、製剤は液体または半固体の形態で各個のカプ
セルに入れて提供でき、また滴下薬として使用すること
ができる。局所外用薬は親水性または疎水性ベース中に
、軟膏、クリーム、ローション、塗布剤、粉末等として
製剤することができる。

さらに、キャリヤー以外に、上記した調合物は他の種々
の成分を含有しうる。たとえば安定剤、結合剤、酸化防
止剤、防腐剤、潤滑剤、沈澱防止剤、粘稠剤、芳香剤等
を含有しうる。更に、本組成物中にはより広い抗菌活性
スペクトルを与えるために他の活性成分を含有させるこ
とができる。

獣医学的用途のためには、本組成物はたとえば効果持続
性または速効性の経乳腺調剤として製剤することができ
る。

投薬量はかなりの範囲まで処置対象の状態および投与を
受ける大または動物の体重、投薬方法および回数により
左右される。なお投薬方法は、広汎化感染の場合は非経
口的投与方式が好ましく、陽性感染の場合は経口的投与
方式が好ましい。一般的に言えば、１日の経口投薬量は
、１日に１回または数回の投与として体重１ｋｇ当り約
５乃至６００ｍｇ（活性成分）である。成人の好ましい
１日の投薬量は体重１ｋｇ当り活性成分約１５乃至２４
０ｍｇの範囲である。

本薬剤組成物はいくつかの単位投薬体の形状で、たとえ
ば固体または液体の経口的に摂取しうる服用形態にして
配剤することができる。１投薬当りの薬剤組成物は、液
体または固体のいかんにかかわらず、活性物質を０．１
乃至９９％、好ましくは１０乃至６０％含有する。一般
には本組成物は約１５ｍｇから約１５００ｍｇの活性成
分を含有する。しかし通常は、約２５０ｍｇから約１０
００ｍｇまでの範囲の投薬量を使用するのが好ましい。

非経口的に投与する場合は、単位投薬体は通常、純粋な
化合物をわずかに酸性化した殺菌ずみの水に溶解した溶
液の形態ないしは使用時に溶解するための可溶性粉末の
形態である。

以下、本発明の実施例を示す。これは本発明の生成物、
その製造方法、その生成物による製剤および処置の方法
を説明するためのものであって、本発明を限定するもの
ではない。

実施例１ 無水ジエチルエーテル２．５ｒ中に蒸留クロロスルホニ
ルイソシアネー）Ｌｌｆ（１，６５ｇ；１１．７ミ’Ｊ
モル）を溶解した溶液をＮ２雰囲気下−２０℃の浴中で
冷却する。

別に無水エーテル２．５１Ｍ中１中子−トキシブタジェ
ン２．５ｇ（２２ミＩＪモル）の溶液を同様にＮ２下−
２０℃浴中で冷却する。

上記クロロスルホニルイソシアネー）溶液をアセトキシ
ブタジェン溶液に該ＣＳＩ溶液中に浸漬しそしてＮ２で
加圧したテフロン管を通じて滴下する。この添加に１０
分を要する。

はとんど或いは全く着色が見られないこの反応溶液を一
２０℃で０．５時間攪拌する。溶液は澄明で淡黄色を呈
する。

上記の０．５時間の反応時間の間にＩｆ２０２０１１ｆ
中亜硫酸ナトリウム２ｇとに２１（ＰＯ２５ｇとの溶液
を調製し、水冷浴中で冷却する。エーテル２０”を添加
しそしてこの混合物を水浴中で激しく攪拌する。３０分
の反応時間の終りに、反応混合物を再びＮ２圧とテフロ
ン管を用いて反応フラスコから上記の激しく攪拌された
加水分解混合物へ移す。急速な滴下により５分間で滴加
を終了する。このあと５分間放置して加水分解させる。

加水分解混合物はｐＨ６〜８、好ましくはｐＨ８の値を
持つ。

相を分離し、黄−オレンジ色のゴムを水性相と共に残し
、エーテル相を直接Ｍｇ５Ｏ，で乾燥する。水性／ゴム
相をさらに３回、エーテル５０璽ずつで抽出し、その都
度最初のエーテル／ＭｇＳＯ４に加える。

一乾燥した抽出物を濾過しそしてＮ２流下で５蟹まで濃
縮する。生成物の一部はこの段階で結晶となる。

エーテル中にパックしたベーカ（Ｂａｋｅｒ）　　シリ
カゲル１０ｇのカラムを準備しそして上記エーテル濃縮
物をカラムの頂部へ入れて流す。

フラスコ／固形物２塚のエーテルで３回洗滌し、その都
度ピペットで吸い取ってカラムに流し入れる。次に溶離
をエーテルで開始する。

第一番目の２５′Ｍは主としてウオイド量である。次の
５つの１０１Ｍの留分を集めさらに３つの５０ｔ１ｉ留
分を捕集して合わせる。これらすべてをＮ２流下で濃縮
する。生成物は４〜６の留分から結晶化し、留分３と７
とには痕跡量が含まれている。留分１〜３は黄色味を帯
びた強い臭のする物質を含み、これは放置しておくと樹
脂化する。

収率：２王とトランスの異性体の混合物として１００ｍ
ｇ０ 実施例２ １０％Ｐｄ／Ｃを１００ｍｇ含有する酢酸エチル２００
”中４−（２−アセトキシビニル）−２−アゼチジノン
（１０，０ｇ　；０．０６５モル）の溶液を４０ｐｓｉ
の圧力下２５℃の温度でパル（ｐａｒｒ）型シェーカを
用いて１５分間水素添加する。この混合物をスーパーセ
ル （Ｓｕｐｅｒｃｅｌ）床を通して濾過しそして別の酢酸
エチルで洗う。一つに合わせた濾液を真空蒸発させて結
晶固体として４−（２−アセトキシエチル）−２−アゼ
チジノン（１０，０ｇ　）を得る。エーテルから再結晶
により白色結晶を得る。得られた生成物のデータは次の
通り。

融点　　４４〜４７℃； ＩＲ（ＣＨ’　３）　／Ｊ　　５．６６．５．７４；Ｎ
ＭＲ（ＣＯａ３）　ｒ ３．４４（ブロードｓ、１　、ＮＨ） ５．８２（ｍ、２、ＣＨ，０ＣＯＣ）１．）６．２９（
ｍ、１、Ｃ−４８） ６．７８（各ＡＢパターン、Ｃ−４８とＮＨとによって
さらに４つのスプリット、１、Ｊｇｅｍ　＝　１２．８
七、Ｊ　＝　４．５七ＪＮＩＩ　　＝　１．９　Ｈｚ） ７．３８（ｙ２ＡＢパターン、Ｃ−４８とＮＨとによっ
てさらに４つのスプリット、１１Ｊｇｅｍ＝　１２．８
　Ｈｚ、Ｊ　＝　２．３　ＨｚＪＮ）ｌ＝１．０七） ７．９３および８．０２（ｓｍの上、全部で５．０ＣＯ
ＣＨｓとＣＨ２Ｃ）１２０ＣＯＣＨ３、にそれぞれ対応
）。

実施例３ ０℃、窒素雲囲気下で無水エタノール２５ｒ中４−（２
−アセトキシエチル）−２−アゼチジノン（２，２４ｇ
、０．０１４モル）の溶液を無水メタノール５ｔＩ！１
中ナトリウムメトキシド（７７ｍｇ、　１．４　ミ！１
モル）の溶液で処理する。１時間攪拌したのちこの溶液
を氷酢酸で中和する。真空中でメタノールを蒸発除去し
て油状生成物として粗製４−（２−ヒドロキシエチル）
−２−アゼチジノンを得る。この生成物を１０％Ｍｅｎ
）ｌ／　Ｃ）ＩＣｌ３での溶離を伴うシリカゲル上のク
ロマトグラフィーにかけそのアルコール１．５５ｇを得
る。

融点：５０℃、 ＩＲ（ＣＩ（ｊ＊）　ｐ　：　５．６７ＮＭＲ（ＣＤα
３）τ： ３．２０（ブロードｓ、１、ＮＨ） ６．２４および６．２８（ｓｔの上　全部で３、それぞ
れＣ−４ＨおよびＣＨ，ＯＨ） ６．９０−（ブロードＳ　　ＨＡＢパターン上これはさ
らにＣ−４８（！：ＮＨとにより４つのスプリット、全
部で２、それぞれ ＣＨとＣ−３ＨＳＪＣ−３ＨＳＪ、０Ｈｚ、Ｊｖｉｃ　
＝　４．２　ＨｚＳＪＮＨ＝　１．６　）７．４２（′
ＡＡＢパターン、さらにＣ−４ＨとＮＨにより４つのス
プリット、１、 Ｃ−３Ｈ，Ｊｇｅｍ＝　１３．０Ｈｚ、Ｊｖｉｃ　＝　
２．２　Ｈｚ、　ＪＮＲ＝　１．１　Ｈｚ）、８．１６
（ｍ、２、Ｃ）１２ＣＨ，ＯＨ）実施例４ ンの製造 無水塩化エチレン２５Ｍ中４−（２−ヒドロキシエチル
）−２−アゼチジノン（１，８７ｇ、０．０１６モル）
右よび２．２−ジメトキシプロパン（１，６９ｇ、　０
．０１６モル）の溶液を２５℃で三フッ化ホウ素エーテ
ラート（０，２０１だ、０．００２モル）で処理する。

生じた溶液を１０分間攪拌する。減圧下で溶剤を除去し
て油状粗生成物（２，５ｇ）を得る。

この粗生成物を溶離剤として酢酸エチル／ベンゼン２：
１混合物を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーし
て固体結晶として８−オキソ−２，２−ジメチル−３−
オキサ−１−アザビシクロ（４，２，０１−オクタン（
１，５９ｇ）を得る。エーテル／ヘキサンからの再結晶
により融点６０〜６１℃の生成物が得られる。

ＩＲ（Ｃｌα３）μ：５．７３（β−ラクタム）ＮＭＲ
（ＣＤα３）Ｔ： ６．０２−６．２８、ｍ、２Ｈ，Ｃ−４メチレン６．２
２−６．６２、ｍ％　ＩＨＳＣ−６メチＬ／７６．９０
、ｄｄ、ＩＨＳ　Ｊ７．７＝１４胆、Ｊ６．７＝４．５
Ｈｚ、Ｃ−７プロトンＣ−６Ｈに対しシス ７．４７、ｄｄ、ＬＨ，Ｊ７．７＝１４Ｈｚ。

Ｊ　６．７　＝　２七、Ｃ−７プロトン、Ｃ−６Ｈに対
しトランス ７．８２−８．６８、ｍ’％　２　ＨｌＣ−５メチＬ／
７８．２３、ｓ、３ＨＣ−２メチレン ８．５７、ｓ、３Ｈ 実施例５ ンの製造 無水テトラヒドロフランに新しく製造されたリチウムジ
イソプロピルアミド１．１当量を溶解した溶液に、窒素
雰囲気下−７８℃で無水テトラヒドロフラン中８−オキ
ソ−２，２−ジメチル−３−オキサ−１−アザビシクロ
Ｃ４，２，０）−オクタンの予め一７８℃に冷却された
溶液を添加する。２分後に、生じたリチウムエノラート
を過剰のアセトアルデヒドで処理する。この溶液を一７
８℃で３０分間攪拌しそして次に水中に注ぎ入れる。こ
の水性相を塩化ナトリウムで飽和しそして酢酸エチルで
抽出する。１つに集めた酢酸エチル溶液を硫酸マグネシ
ウム上で乾燥しそして濾過する。濾液を減圧蒸発させて
粗生成物を得る。酢酸エチル／ベンゼンを溶離剤として
用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し
８−オキソ−２，２−ジメチル−７αおよびβ−（１−
ヒドロキシエチル）−３−オキサ−１−アザビシクロ〔
４，２，０）オクタンを得る。

８−オキソ−２，２−ジメチル−７β−（１−ヒドロキ
シエチル）−３〜オキサ−１−アザビシクロ［４，２，
０）オクタンのデータは次の通り： ＩＲ（ＣＨ２α２）μ：　５．７３μ（β−ラクタム）
ＮＭＲ（ＣＤ（ｊ、）　ｒ　： ５．５３−６．４３、”’ｓ　４８１Ｃ−４メチレン＋
Ｃ−６メチン十Ｇ−９メチン ６．９０、ｄｄジブロードＳ上２Ｈ。

Ｊ　７．９　＝　９　）ｆｚ、Ｊ　６．７　＝　５．５
　）１ｚ、Ｃ−７メチン＋○Ｈ ７、７０−８，８３、ｍ、２Ｈ，Ｃ−５メチレン８．７
８、ｄ、３Ｈ，Ｊ９．ｌ　Ｏ＝６．５Ｈｚ。

Ｃ−１０メチル ８−オキソ−２，２−ジメチル−７α−（１−ヒドロキ
シエチル）−３−オキサ−１−アザビシクロ（４，２，
Ｏ）オクタンのデータは次の通り； ＩＲ（Ｃ）Ｉ（１１３）　μ：　２．９広幅０−Ｈ５，
７３β−ラクタム ＮＭＲ（アセトン−ｄｄ）δ： ４．２３−３．３３、ｍ、Ｃ−９メチン＋Ｃ−４メチレ
ン＋Ｃ−６メチン ３．３３、ブロードｓ、ＯＨ １，９３−１，６３、ｍ５Ｃ−５メチレン１．２３、ｄ
、Ｊ＝６．５ＨｚＳＣ−１０メチル実施例６ （４，２，Ｏ：］オクタンの製造 無水条件下０℃の温度でエーテル０．６”中８−オキソ
ー２．２−ジメチル−７α−（１−ヒドロキシエチル）
−３−オキサ−１−アザビシクロ〔４，２，０）オクタ
ン（６０ｍｇＯ，３０２ミ！Ｊモル）の溶液を粉末水酸
化カリウム（１９ｍｇ、　０．３３２ミリモル）で処理
する。１５分後に、この反応混合物中に１−ニトロペン
ジルクロロホルメー）（６５ｍｇ。

０．３０２ミリモル）を添加する。さらに２５℃で１５
時間攪拌を続ける。この混合物を１ＭｐＨ７のリン酸塩
緩衝液と追加のエーテルとの間に分配させる。そのエー
テル相を水とブライン（食塩水）で洗い、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥しそして濾過する。濾液を減圧蒸発させて
無色の油６７ｍｇを得る。１：９の酢酸エチル／ベンゼ
ンで展開するシリカゲル上の厚層クロマトグラフィーに
より精製すると、ジアステレオマー混合物として８−オ
キソ−２，２−ジメチル−７α−（１−ｐ−ニトロベン
ジルカルボニルジオキシエチル）−３−オキサ−１−ア
ザビシクロＣ４，２，０３オクタン（４０ｍｇ）が得ら
れる。

ＩＲ（ＣＬα２）μ：５．６８（β−ラクタムおよびカ
ーボネート）、 ６．１９および６．５４にトロ） ＮＭＲ（ＣＤα３）： １．６７、ｄ％　２　Ｈ５ＡｒＨ ２，３７、ｄ、２Ｈ，ＡｒＨ ４，６７、Ｓ％　２　ＨＳＡｒＣｌ（２４，６７−５，
２２、ｍ５Ｃ）１．Ｃ８４，９８−６，２５、ｍ　％　
２　Ｈ、Ｃ−４メチレン６．２５−６．６２、ｍ、ＬＨ
，Ｃ−６メチン６．７５−７．１２、ｍ、ｌＨ，Ｃ−７
メチン７．７５−８．８３、ｎＬ　２　Ｈ，Ｃ−５メチ
レン８．２２、Ｓ％　３ＨＳＣ−２メチル ８．５０−８．５８、ｍ、５Ｈ，Ｃ−２メチル＋ＣＨ３
Ｃ）ｌ この７β−ジアステレマーまたは７αおよびβ−混合物
は同様な方法で得られる。

実施例７ ノンの製造 ８−オキソ−３−オキサ−２，２−ジメチル−７α−（
１−ｐ−ニトロベンジルカルボニルジオキシエチル）−
１−アザビシクロＣ４，２，０）オクタン（１，０ｇ）
を酢酸８ｒと水２ｍとの中に分解してそして１．２５時
間６５℃に加熱する。酢酸と水とを減圧蒸発させて除去
しそして残留物をベンゼン中に取り入れて蒸発させる。

しかして、トランス−３−（１−ｐ−ニトロベンジルカ
ルニジオキシエチル）−４−（２−ヒドロキシエチル）
＝２−アゼチジノンがシアステサオマー混合物として得
られる。

ＩＲ（ＣＨ２α２）μ：５．６７（β−ラクタム）５．
７２シヨウルダー、６．２０ および６．５７にトロ） ＮＭＲ（Ｃ１０，）： ■、７３、ｄ、　２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、ＡｒＨ２，４
３、ｄ、２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、ＡｒＨ３，６３、広幅
ｓ、ＬＨ，Ｎ旦 ４、３７−５．１３、ｍ、　ｌ　ＨＳＣＨ，ＣＨ４，７
２、Ｓ、　　２Ｈ，ＡｒＣＨｉ ６．０７−６．５３、ｍ、ＬＨ，Ｃ−４メチン６．２３
、ｔ、　　２Ｈ，Ｊ＝５．５）ＩｚＳＣＩｌ、０）１６
、７３−６．９３、ｍ、１）ＩＳＣ−３メチン７．６３
−８．９７、ｍ、３Ｈ，ＣＨ２ＣＨ２０Ｈ８，５３、ｄ
、　　Ｊ＝６．５Ｈｚ、　　ＣＨ３ＣＨシス−ジアステ
レオマーまたはシス−トランス混合物は同様な方法によ
って得られる。

実施例８−１１ 実施例８．９．１０および１１は３−（１−ｐ−ニトロ
ベンジルカルボニルジオキシエチル）−４−（２−ヒド
ロキシエチル）アゼチジノンの製造のための前記実施例
４．５．７および７の別法を示す。

実施例８ 窒素雰囲気下２５℃の温度で、無水−Ｐ、−ジオキサン
５ｔ１！中４−（２−ヒドロキシエチル）＝２−アゼチ
ジノン（６２ｍｇ、　０．５３９ミリモル）の溶液を２
，３−ジヒドロピラン（０，９８麓、１．０８ミリモル
）と上−トリエンスルホン酸−水和物（１９ｍｇ、　０
．１０ミリモル）とで処理する。生じる液体を６０分間
攪拌しそして次に０．５ＭｐＨ７！Ｊン酸塩緩衝液１０
だと酢酸エチル１０”との間に分配させる。その水性相
を２回酢酸エチルで抽出する。

−緒にした酢酸エチル溶液をブラインで洗い硫酸マグネ
シウムで乾燥しそして濾過する。

濾液を減圧蒸発して粗生成物２１６ｍｇを得る。

酢酸エチルで展開する厚層クロマトグラフィーにより精
製すると油状生成物として１−（２−テトラヒドロピラ
ニル）−４−（２−（２−テトラヒドロピラニル）オキ
シエチルクー２−アゼチジノン８０＋ｎｇが得られる。

ＮＭＲ（Ｃ１０，）τ： ５．１３−５．６０、ｍ、０ＣＲ ５，８３−６，８５、ｍ　ＳＣ４Ｈ＋０ＣＨ２７，６２
−８，９５、ｍ　５ＣｆｌＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２＋
　ＣＨＣＨ，ＣＨ，０ 実施例９ ８−オキソ−２，２−ジメチル−３−オキサ−１−アザ
ビシクロ〔４，２，０）オクタンから８−オキソ−２，
２−ジメチル−７αおよびβ−（１−ヒドロキシエチル
）−３−オキサ−１−アザビシクロＣ４，２，０）オク
タンを製造するための前記した方法に従い且つ１−（２
−テトラヒドロピラニル）−４−Ｃ２−（２−テトラヒ
ドロピラニル）オキシエチルクー２−アゼチジノンを用
いて、両ｅ７およびトランス−１−（２−テトラヒドロ
ピラニル）−３−（１−ヒドロキシエチル）−４−［２
−（２−テトラヒドロピラニル）−オキシエチルクー２
−アゼチジノンを得る。

実施例１〇 −２−アゼチジノンの製造 ８−オキソ−２，２−ジメチル−７α−（１−ヒドロキ
シエチル）−３−オキサ−１−アザビシク［４，２，０
：］オクタンから８オソキー２，２−ジメチル−７α−
（１−工−ニトロベンジルカルボニルジオキンエチル）
−３−オキサ−１−アザビシクロ（４，２゜０〕オクタ
ンを製造するための前記した方法に従い且つトランス−
１−（２−テトラヒドロピラニル）−３−（１−ヒドロ
キシエチル）−４−（２−（２〜テトラヒドロピラニル
）オキシエチルクー２〜アゼチジノンを用いてトランス
−１−（２−テトラヒドロピラニル）−３−（１−ｐ−
ニトロベンジルカルボニルジオキシエチル”）−４−Ｃ
２−（２−テトラヒドロピラニル）オキシエチルクー２
−アゼチジノンが得られる。対応するシス　ジアステレ
オマーは同様にして１尋られる。

ンの製造 トランス−１−（２−テトラヒドロピラニル）−３−（
１−ｐ−ニトロベンジルカルボニルジオキシエチル）−
４−［２−（２−テトラヒドロピラニル）オキシエチル
：］　−］２−アゼチジノをメタノール中に溶解した溶
液を２５℃の温度で１モル当量のニートルエンスルホン
酸−水和物で処理する。この溶液を２時間攪拌しそして
次にＩ　ＭｐＨ７のリン酸塩緩衝液で中和する。この生
成物を酢酸エチルで抽出する。この酢酸エチル溶液をブ
ラインで洗い、硫酸マグネシウムで乾燥しそして濾過す
る。濾液を減圧蒸発させてトランス−３−（１−ｐ−ニ
トロベンジルカルボニルジオキシエチル）−４−（２−
ヒドロキシエチル）−２−アゼチジノンを得る。対応す
るシスジアステレオマーが同様の方法で得られる。

実施例１２ 段階Ａ： 無水アセトニトリル３５０ｒ中に６．７５＆ｆの無水ピ
リジン（ｍω＝７９、ρ＝０．９８２；８３．９ミリモ
ル）を溶解した溶液に４．０５　ｇの無水粉末二酸化ク
ロム（ｍω＝１００；４０、５　ミ！Ｊモル）を添加す
る。温室（２５℃）で３０分間攪拌したのち、９．６ｇ
の乾燥スーパーセルを加えそして攪拌をさらに５分間続
ける。次に、無水アセトニトリル３０１ｆ中トランス−
３−（１−ｐ−ニトロベンジルカルボニルジオキシエチ
ル）−４−（２−ヒドロキシエチル）−２−アゼチジノ
ン３．２１ｇ（ｍω＝３３８；９．５モル）の溶液を一
度に添加する。この反応混合物を無水条件において室温
く２５℃）で１時間攪拌する。Ｎａ１（ＳＯ３９，６ｇ
を添加したのち、５分間攪拌しそして反応混合物を４０
ｇのシリカゲルと４０ｇの無水硫酸マグネシウムの混合
光てん床を通して濾過する。濾過床をアセトニトリルで
くり返し洗う（濾液の総量〜６００Ｍ）。この濾液をＮ
２流の下で総量が１３０対になるまで濃縮する。

粗製アルデヒドを含有するこの溶液に、後述（実施例１
２、段階Ｂ）のごと（して得られ４■−ニトロベンジル
オキシカルボニルアミノエタンチオール９．６４ｇ（ｍ
ω＝２５６；３７、７　ミＩＪモル）をＮ２雰囲気下０
℃で添加する。攪拌したこの反応混合物に８．０蟹の三
フッ化ホウ素エーテラート（ｍω＝１４２；ρ−１．１
２５；６３．４ミリモル）を添加する。

０℃で１．５時間経過後、この反応混合物をに２ＨＰＯ
４６９ｇ　−Ｈ２Ｏ５００ｗおよび酢酸エチル（ＥＡ）
７００１ｆの攪拌した水冷混合物中に注ぎ入れる。層分
離し、その水性層をＮａαで飽和しそして追加のＥＡに
より再抽出する。

−緒に集めた有機層をブラインで２回洗い、無水Ｍｇ５
Ｏ，で乾燥しそして濾過する。濾液をＮ２流の下で濃縮
しそして次に高真空吸引して粗製のユを１４．５　ｇ得
る。

この物質をＣ１ｌα３中のシリカゲル４５０ｇの充填カ
ラム（カラム高さ＝４８ｃｍ；直径＝５、５　ｃｍ　＞
のクロマトグラフィーにかけそしてＣ）Ｉα、中のＭｅ
ＯＨのパーセンテージを増しながら（０−４％ＭｅＯＨ
／Ｃ）Ｉα３）溶離する。所望生成物を含むこれら留分
を１つに集め、Ｎ２流の下で濃縮しそして高真空にポン
プ吸引して１の５．０９ｇ（収率６５％）を得る。

ＮＭＲ（ｄδ−アセトン） ８．１７−７．４７（芳香族プロトン）、７．２５（活
性水素）、６．６９（活性水素）５．４０−４．９７　
（−Ｃ）Ｉ、−φ−ＰＮＯ□Ｓおよび３．８０　（ｍ、
　Ｃｓ　ｆｌ）　、３．３５　（ｍ、−ＣＨ２−ＮＨ−
およびＣ３−Ｈ）　、２．８２　（ｍ。

１．４２　（ｄ、　Ｊ＝６．５七、−Ｃ五−Ｃ−ＣＨ−
０）Ｔからｐｐｍ　ダウンフィールド （ｐｐｍ　ｄｏｗｎｆｉｅｌｄ　ｆｒｏｍ　ＴＭＳ）Ｉ
Ｒ（ＣＨａ３溶液）カルボニル−ｏＯ１７７０ｃｍ−’
およびｏｏ１７２５ｃｍ−’ 段階Ｂ →　Ｈ３／＼／Ｎ　ＨＣ０７ＰＮＢ 水浴中のジエチルエーテル（εｔｚＯ）６００”−Ｈ，
０７５ｔ１１に、攪拌しながら３．２ｇのシステ°ｒミ
ンハイドロクロライド（ｍω＝１１４；２８、１　ミ’
Ｊモル）を添加する。さらに、ＩＩ、０ＮａＨＣＯ３７
，１４ｇ　　（ｍω＝８４　；　８５ミリモル）の溶液
を加える。水浴を取除きそして室温でＥｔ２０２７０１
Ｍ中ｐ−ニトロペンジルクロロホルメー）６．７５ｇ（
ｍω＝２１６；３１．３ミリモル）の溶液を１時間に亘
って滴下して加える。さらに１０分経過後に層分離する
。そのエーテル層を最初に０．２５ＮＨα１５０”で、
次にブライン２００ｔ１１で抽出する。各水性層を次に
順次Ｅｔ２０で逆洗する。１つに集めたＥｔ２０層を無
水ＭｇＳＯ４で乾燥し濾過しそしてＮ２流の下で濃縮す
る。残渣を少量のエーテル中にスリラー化し、濾過し、
そして薄黄色結晶を高真空下で乾燥する。かくして、上
−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノエタンチオー
ル４．７ｇを得る（収率６５％）。

ＮＭＲ（ＣＤα３） ８．１８　（ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ、ニトロに対してオルト
の芳香族プロトン）、 ７．４７　（ｄ、　Ｊ＝８七、ニトロに対してメタンの
芳香族プロトン）、 ５、２７　（−ＮＨ−）、 ５．２０（至、−Ｃｌｌ、−φ−ＰＮＯ□）、３、４０
　（ｍ、−ＣＨｚ−Ｎｌ（−）、２．６７（ｍ、−Ｃ１
１２−３Ｈ）、 １．３５　（ｔ、　Ｊ＝８．５Ｈｚ、　−ＳＨ”）ＴＭ
Ｓからのｐｐｍ　ダウンフィールドｌｉｔ　（ＣＨｃ１
３溶液）アルボニル−”１７２５ｃｍ−’Ｍ、　Ｓ、−
分子イオン−２５６、（Ｍ−４７）２０９において、（
Ｍ−１３６）１２０において、＋　ＣＬφＰＮＯ２１３
６において。

段階Ｃ Ｅｔ、０／ＴＨＦ ３　）　Ｅｔ３Ｎ／ＤＭＦ 十 １４．２”のペンタン〔４Ａリンデ（Ｌｉｎｄｅ）モレ
キュラーシーブ上で乾燥したもの〕に０．５だのａｈ　
　（ｍω−１６０；９．７５ミリモル）を添加する。５
０”のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（リチウムアルミ
ニウム水素化物（ＬＡＨ）から新らしく蒸留したもの〕
および６０塚のＥｔ２ｏ　（３Ａ　１／１６’リントモ
レキユラーシーブ上で乾燥したもの）中の５ｇの１　（
ｍω＝８３０；６．０２ミリモル）に、攪拌しながら上
記０．６６　ＭＢｒ２溶液１０”（６，６ミＩＪモル）
を滴下して加える。０℃で１０分経過後に０．６７”シ
クロヘキセン（ｍω−８２；β＝０．８１　；６．６ミ
リモル）を添加する。０℃で５分経過後に１．７１１ｆ
のトリエチルアミン（ｍω＝　１０１　；　ρ＝０．７
２９１２、３　ミＩＪモル）を加え、引続き直ちに４０
χの氷冷したジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（４０＋
ｎ［ｏで無水ＣａＳＯ４から蒸留しそして４Ａリンデモ
レキユラーシーブ上に保存したもの〕を加える。水冷塔
を取除き、そして攪拌を室温で２時間１５分続ける。こ
の反応混合物をＩＭＫＩＩ２ＰＯ４１２，６”、　１１
２０　１６０１１ｆ　−（ＥＡ）５００”の攪拌した水
冷混合物に注ぎ入れる。

層分離後、その水性層を塩化す）　ＩＪウムで飽和しそ
してＥＡで再抽出する。−緒にした有機層をブラインで
１回抽出し、無水Ｍｇ５Ｏ＜上で乾燥し、濾過しそして
Ｎ２流の下で濃縮する。

次に高真空で吸引して粗製の１を得る。

この物質を、パックしそしてＣＨＣｌ３中に置いた２５
０ｇのシリカゲル（カラム高さ＝４５ｃｍ；直径４．５
　ｃｍ　）上のクロマトグラフィーにかけそしてＣＨ’
３中漸増するパーセンテージＭｅＯＨ（０−３％ＭｅＯ
Ｈ／　Ｃ）Ｉα、）で溶離する。純生成物を含むこれら
留分を１つにまとめ、Ｎ２流の下で濃縮しそして高真空
で吸引する。しかして１の２ｇを得る。不純物のまじっ
た留分をＣＨ’３中のＥＡのパーセンテージを漸増させ
ながら（０−２５％ＥＡ／　ＣＨα３）再びシリカゲル
のクロマトグラフィーにかけると、さらに０．６４５ｇ
の１が得られる（総数率＝７７％）。

ＮＭＲ（ｄｄ−アセトン） ８．４０−７．５４（芳香族プロトン）、７．３０（活
性水素）、 ６．７２（活性水素）、 ６．４４　　（ｄＳＪ＝１５胆、−ＣＩＩ＝ＣＩｌ　−
３−（）ランス））、 ６．３４（ｄ、Ｊ＝９七、−ＣＨ＝Ｃ）ｌ　−５−（シ
ス））、５．７７（ｄｄ、Ｊ＝１５．７七、　−ＣＨ＝
ＣＨ−Ｓ−（）ランス））、 ５、７４　（ｄｄ、　Ｊ＝９．８旧、−ＣＨ＝ＣＨ−３
−（シス））、 ５．４４−４．９２　（−ＣＨｉ−φ−Ｐ−ＮＯ２およ
びＣＨ３−ＣＨ−０）　　、 ４、３４　（ｄｄ、　Ｊ＝８．３旧、シス−チオエノー
ルエーテルのＣ４−Ｈ）、 ４、０９　（ｄｄ、　Ｊ＝７．３七、トランス−チオエ
ン−ルエーテルのＣ４−Ｈ）、 ３．３５（皿、−ＣＨ２−ＮＨおよびＣ３−Ｈ’　ｓ）
２．９０（皿、−５−Ｃ五−）、 １．４２（ｄ、Ｊ＝６．５　ＨｚＳＣ五−Ｃ−ＣＨ−０
）Ｔからのｐｐｍ　ダウンフィールド。

ＩＲ（ＣＨｃ１３溶液）カルボニル−”１７６７ｃｍ−
’およびＱｏ１７３０ｃｍ−’ 段階Ｄ ４００版の熱した無水トルエンに２．４８　ｇのジ（ｐ
−ニトロベンジル）ケトマロネート（実施例１２、段階
Ｅからの生成物、ｍω＝３８８．６．３９モル）を溶解
した攪拌溶液にＴＨＦ２０菅（ＬＡＨから蒸留）と無水
トルエン４０”との中に２．５２　ｇの２　（ｍａ＋−
５７４；４．３９モル）を溶解した溶液を添加する。溶
剤の幾分かを沸騰放出したのち、さらに無水トルエンを
加え、そしてこの沸騰乾燥プロセスを３回くり返す。そ
のあと溶液をＮ２下で３０分間還流させる。トルエンを
さらに沸騰蒸発させるが、ただし容積が沈澱を生じるほ
ど多量に減少しないようにする。全加熱時間は約２時間
半である。油浴から澄んだ黄色反応混合物を取り出しそ
してＮ２流の下に置く。この再即座に曇りが生じる。黄
色油となるまで濃縮したのち、残留物をＣＨ，αに溶解
し、無水Ｍｇ５Ｌ上で乾燥し、濾過し、そしてＮ２流の
下で濃縮して粗製の３を得る。

この物質を、パックしそしてＣｌＯ２中に入れた２５０
ｇのシリカゲル（カラム高さ＝４３ｃｍ；直径＝　４．
５　ｃｍ　）上のクロマトグラフィーにかける。０．５
％ＭｅＯＨ／　ＣｌＯ３の５０゜ｒを用いて溶離し、次
にクロマトグラフィーの残分に対し１％ＭｅＯＨ／　Ｃ
ｌＯ３を用いて引続き溶離を行なう。過剰の試薬が出た
ら、純粋な３を含有する留分を１つに集め、Ｎ２流下で
濃縮し、次に高真空吸引する。しかして１、２２　ｇの
１を得る。

３と対応するシスチオエノールエーテルとを含有する後
期分の留分を再びシリカゲルのクロマトグラフィーにか
けると更に０．５ｇの１が得られる（総酸率＝４０％）
。

ＮＭＲ（ｄｄ−アセトン） ８．２８−７．４５（芳香族プロトン）６．６５（ブロ
ードＳ１活性水素）、 ６、４８　（ｄ、　Ｊ＝１５七、−ＣＨ＝ＣＨ−８−）
、５゜７８　（ｄｄＳＪ＝１５．８Ｈｚ、　−ＣＨ＝Ｃ
ｌｌ−３−）、５．４５−５．０７　（−Ｃ五−φ−Ｐ
ＮＯ２’　ＳおよびＣ）Ｉ、−ＣＨ−ロ）、 ４．６５（ｄｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、　Ｃ４−Ｈ）　、３
．４０（ユ、−Ｃ）ｌ、−ＮＨ−およびＣ３−Ｈ）２．
８８（ユ、−５−Ｃジー）、 １、４２　（ｄ、　Ｊ＝１５七、ＣＨ，−ＣＩ（−０）
ｐｐｍダウンフィールド ＩＲ（Ｃ）Ｉｌｊ、溶液）カルボニル−００１７８５ｃ
ｍ−’ショウルダーー■１７２５ｃｍ−’ において。

段階Ｅ ジー　−ニトロベンジルケトマロネートのしｔＵｌ′ｌ ＣＨＩ２（ＣＯ□ＣＨ２φｐＮＯｚ）　２ビ ＳｅＯ□ Ｃ＝Ｃ（Ｃｏ□Ｃ１１２φ１）ＮＯ２）φＨ Δ ２′ φＨ＝ベンゼン 臭化上−二トロベンジル１００ｇ（０，４６モル）、マ
ロン酸２８．６ｇ（０，２７５モル）およびエタノール
（ＢｔＯＨ）　　７５０１１１の混合物を攪拌しそして
溶液となるまで蒸気浴上で温める。３３ｇのＫＯＩＩ　
　（純度〉８５％；〜０．６モル）を２００篇の水に溶
解した溶液を渦巻きさせながら慎重に添加する。さらに
２００だの水を加え、そしてその二相系を１．８時間還
流させる。生じる明色均質な溶液を１時間氷冷しそして
粗生成物を濾過により単離し、最小量の冷Ｅｔ０１１で
２回洗いそして濾過ケーキを通して乾Ｎ２を吸引するこ
とにより乾燥する。

しかして３３．７　ｇの固体を得る。もし還流段階にお
いてその反応混合物をゆっくりと約半分量まで還流溶剤
を蒸発させることによって濃縮すれば、粗生成物の収量
は７７ｇまで上がる。この物質をメタノールから再結晶
して純粋なジー上−二トロペンジルマロネート１′を得
る。

１′の２３．４ｇ、ＳｅＯｔｌＯｇおよびキシレン３０
〜４０菅の混合物を油浴に入れたフラスコ内で攪拌する
。浴温度を１時間に亘って１３０〜１３５℃まで上昇さ
せる。反応混合物が徐々に暗色になるのが認められる。

そして１３０〜１３５℃で合計４時間経過したのちは、
不溶残留物のほとんどは黒色Ｓｅ″′である。この混合
物を冷却し、ＭｇＳＯ４を加えて水分を除き、そしてセ
ライｌ−（Ｃｅｌｉｔｅ）を濾過の促進のため添加する
。この混合物をセライトを通して濾過しそして濾過ケー
キをキシレンと小部量のＥｔＯＡｃで洗う。最終体積は
６０Ｖである。ベーカーシリカゲルの１００ｇカラムを
ベンゼン中に準備しモして濾液１０Ｖを入れ、次に漸増
量のベンゼン中のＥｔＯＡｃで溶離する。５００対の留
分が捕集される。２％酢酸エチル（ＩＥｔＯＡＣ）／φ
Ｈの１留分および１０％ＥｔＯＡｃ／φＨ２留分の後に
、第３番目の１０％および最初の２０％ＥｔＯ＾Ｃ／φ
Ｈはｔｉｃ（２０％ＥｔＯ＾ｃ／Ｃ）Ｉα、；シリカゲ
ルＣＦ）によって判断されるように生成物のバルク（１
０だ濾液から〜１．６　ｇ　）を与える。ベンゼンから
再結晶して（約１／３体積まで濃縮されそしてＨ，０飽
和ベンゼンｌ′ｋｌで割った（ｓｐｉｋｅｄ）　　”約
５０ｖ中にＩｇ）、０．２４ｇのｌ二をｉ尋る。

融点（１１７）１２１〜１２２℃。

段階Ｆ ＋　Ｂｕ３Ｐ　　　ａｑ、　ＤＭＦ ＣＨ２α２　中１．４６８ｇの３　　（ｍｃｕ＝９６２
　　；１．５３ミリモル）の溶液を無水Ｍｇ５Ｏｓ上で
乾燥し、濾過しＮ２雰囲気下で濃縮し、そしてさらに次
の反応に入る直前に高真空下で乾燥する。ＴＨＦ　（新
たにＬＡＨから蒸留したもの）２４”中１の溶液に一２
０℃で０．２０６”の無水ピリジン（ｍω＝７９；β＝
０．９８２；２、５６　ミＩＪモル）を添加する。新た
に蒸留した塩化チオニル２９４ｍｇ（ｍω＝１１９；２
．４７ミリモル）をＴＨＦ５１１ｆ中に溶解した溶液を
Ｎ２雰囲気で攪拌しながら滴下して加える。この反応混
合物を最初に一２０℃で１０分間、次に０℃で３０分間
そして最後に２５℃で１時間攪拌する。このピリジンハ
イドロクロライドをＮ２下で濾過しそして２０”のＴＨ
Ｆで洗う。濾液をＮ２下で濃縮し、引続き高真空に吸引
する。生じた黄色の泡を２５”の無水ＴＨＦ中で渦巻き
攪拌し、そしてオレンジ−赤色の小部量の不溶物質をＮ
２下で濾過して除く。濾液を上記と同様に黄色い泡とな
るまで再び濃縮する。

この新らたに調製されたクロロ化合物に、攪拌しなから
９：ｌのＤ　Ｍ　Ｆ−１１２０混合物３６．５１１ｆ中
トリブチルホスフィン６７８ｍｇ（ｍω−２０２；３．
３６ミリモル）の新らたに振りまぜた懸濁物を添加し、
引続き２９４ｍｇのに２ＨＰＯ−（ｍω＝　１７４　；
　１．６９ミリモル）を添加する。この反応混合物を２
５℃で３５分間攪拌する。ＥＡ　１２０Ｍとブライン６
０蟹とで希釈したのち、層分離しそしてその水性層をＥ
Ａで２回抽出する。１つに集めた有機層をブラインで１
回洗い、無水Ｍｇ５Ｏ，上で乾燥し、濾過しそしてＮ２
流下で濃縮し、次いで高真空に吸引する。かくして粗製
の４を１弄る。

この物質をパックしてＣＯＯ，に入れた１００ｇのシリ
カゲル（高さ”　２８．５　ｃｍ　；直径＝４ｃｍ）の
カラムのクロマトグラフィーにかけそしてＣ）Ｉα３中
５％ＭｅＯＨで溶離する。純粋な生成物を含む留分を１
つにまとめてＮ２流下で濃縮しそして次に高真空吸引す
る。これにより、０、７８６　ｇの１を得る。不純な留
分をシリカゲル薄層板上で再びクロマトグラフィーにか
ける（溶離剤＝５０％アセトン／ヘキサン；所望の紫外
吸収帯をＣ１ｌα３とＥＡで抽出）。

これによりさらに０．２０３ｇの１が得られる（総酸率
＝６４％）。

ＮＭＲ（ｄｄ−アセトン） ８．３０−７．５０（芳香族プロトン）６．６８（活性
水素） ５．４５−５．０３　（−Ｃ五−φ−ＰＮＯ□ｌ５１Ｃ
）１３−ＣＨ−０、および −Ｃ１ｌ　（−ＣＯ２ＣＨ２φ−ＰＮＯｉ）　２）、４
、５３　（ｄｄ、　Ｊ＝９．２．５Ｈ２ＳＣ４−Ｈ）３
、４１　（ｍ、−ＣＨｚ−ＮＨ−およびＣ，−Ｈ）、２
．８５（皿、−３−ＣＨｉ−）、 １．４１　（ｄ、　　Ｊ＝７Ｈｚ、ＣＨ，−Ｃ−ＣＨ−
０）Ｔからのｐｐｍダウンフィールド ＩＲ（Ｃｌｌα３溶液）カルボニル”１７５０ｃｍ−’
、ショウルダー”１７２５ｃｍ−’ および００１７７５ｃｍ−’において。

段階Ｇ Ｅｔ２０／ＴＨＦ 十ＩＥｔａＮ　　ＤＭＦ ０ＣＯ２ＰＮＢ　　　　　　Ｓｒ 上 ８．５”のペンタン（４Δリンデモレキユラーシーブ上
で乾燥したもの）に０．２ｒのＢｒ２（ｍω＝１６０；
３．９ミリモル）を添加する。

１８υのＴＨＦ　（新規にＬＡＨから蒸留したもの）と
５．７塚のＥｔ２ｏ（３Δ１／１６’リンデモレキユラ
ーシーブ上で乾燥したもの）中の０、７０６　ｇの１に
、０℃でＮ２雰囲気下攪拌しながら上記０．４５　ＭＢ
ｒ２溶液１．８”（０，８１ミリモル）を滴下して加え
る。０℃で１５分間放置したのち、０．４２ｔＩｉのト
リエチルアミン（ｍω＝１０１；ρ＝０．７２９　；　
３．０３ミリモル）を添加し、その後直ちに１０．５　
”の水冷ＤＭＦ（４０ｍ＋ｎでＣａ５Ｌから蒸留しそし
て４　Ａ　ＩＪンデモレキュラーシーブ上に保持したも
の）を添加する。水浴を取去りそして室温での攪拌を２
時間続ける。この反応混合物を１ＭＫＨ２ＰＯ４３，１
ｔＩ！！−８２０７０”−ＥＡｔｏｏｌｌｆの氷冷攪拌
混合物中に注ぎ入れる。

層分離し、そしてその水性層をＮａαで飽和しモしてＥ
Ａで再抽出する。１つにまとめた有機層をブラインで１
回洗い、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濾過する。濾
液をＮ２下で濃縮しそして次に高真空吸引する。かくし
て粗製の５を得る。

この物質をパックしそしてＣＨＣｌ３　に入れた６０ｇ
のシリカゲル（カラム直径＝　２．８　ｃｍ　）上のク
ロマトグラフィーにかけそして２％巳Ａ／　Ｃ）１α、
の１００曾；４％ＨＡ／Ｃ）ＩＣＺｊの１００だそして
次にクロマトグラフィーの残分に対して５％巳Ａ／　Ｃ
ＨＣ３で順次溶離する。

純粋な５を含む留分を一緒にしてＮ２流下で濃縮しそし
て高真空吸引する。しかして０．３８５ｇの５を１尋る
。（収率−５０％）。

ＮＭＲ（ｄｄ−アセトン） ８．３２−７．４５（芳香族プロトン）６．５５（活性
水素）、 ５．４５−５．１４　（−ＣＨ，−φ−ＰＮＯ□′Ｓお
よびＣＨ３−ＣＨ−０）、 ５、０７　（ｄｄ、　Ｊ＝６．５　Ｈｚ、−ＣｆｌＢｒ
）４．４９　（ｄ、　Ｊ＝６旧、−ＣＨＣ−）４、２９
　（ｄｄ、　Ｊ＝５．３Ｈｚ、　Ｃ３−Ｈ）３．８５（
剋、Ｊ＝４．５．３七、Ｃ１１−Ｈ）３．４２（ユ、−
ＣＨ，−Ｎ）Ｉ−）、２、８９　（−５−Ｃ五−）、 １、４５　（ｄ、　　Ｊ＝６．５Ｈｚ、　−ＣＨ，−Ｃ
Ｈ−０）ＴＭＳからのｐｐｍ　ダウンフィールド。

ＩＲ（Ｃ１ｌα３溶液）β−ラクタム−〇０１７８３ｃ
ｍ−’カルボニル”１７４２ｃｍ−’ 段階Ｈ （じＵ２ビＮＵ）２ 無水フッ化銀２９ｍｇ（ｍω＝　１２７　；０．２３ミ
リモル）に、無水ピリジン３．５”ｆ中１４６」ｇの５
（ｍω＝１０２４；０．１４ミリモル）の溶液を添加す
る。栓をしたこの反応混合物を暗中室温で１時間攪拌し
そして次に冷水２００”−ＥＡ３０”中に注ぎ入れる。

層分離後にその水性層をＥＡで２回、ＣｌＯ３で１回抽
出する。各有機層をＮ２０で１回そしてブラインで１回
抽出する。−緒にした有機層を無水Ｍｇ５Ｌで乾燥し、
そしてＮ２下で濃縮し次に高真空吸引する。これにより
粗製の６を得る。

準備の薄層クロマトグラフィー（溶離剤に４０％アセト
ン／ヘキサン；所望紫外吸収帯を大量のＣｌＯ３で反復
抽出）を行い、わずかに不純物を含む上を得る。ＣＨ（
７３中のＥＡを溶離に用いたシリカ上の再クロマトグラ
フィーにより純粋なＪの９５ｍｇを得る（収率７０％）
。

ＮＭＲ（ＣＤα３） ８．２３−７．３５（芳香族プロトン）、６．１８（ブ
ロードｄ１Ｊｏｏ１．５旧、ビニルプロトン）、 ５．５０−５．０５　（−ＣＭ、−φ−ＰＮＯ□′Ｓお
よびＣＨ３−Ｃ）Ｉ　−０）　　、 ４、５７　（ｄｄ、　Ｊ＝３　、ｏｏｌ、５　ＨｚＳＣ
ｓ−Ｈ）３．４７（皿、−ＣＨ，−Ｎｌｌ−およびＣ６
−Ｈ）、３．０３（皿、−３−ＣＨ，−）、 １．４７　（ｄ、　　Ｊ＝６．５ＨｚＳＣ１ｌｆｆ−Ｃ
Ｈ−０）ＴＭＳからのｐｐｍ　ダウンフィールド。

ＩＲ（ＣＨ’３溶液）β−ラククムー”１７９０ｃｍ−
’カルホニルーｏｏ１７４５ｃｍ−’ 段階Ｉ （Ｃｏ□ＰＮＢ）２ ユ ０．９璽のＳ−コリジン（約３０ｍｍ圧で粉末ＫＯＨよ
り蒸留したもの）中７７ｍｇの工（ｍω＝９４４；０．
０８２ミリモル）の溶液を１３．４ｍｇＬｉ　Ｉ　（１
００℃で真空下Ｐ２０．で数時間乾燥したもの）（ｍω
＝１３４；０．１ミリモル）に加えた。Ｎ２下で攪拌し
ながらこの反応混合物を１２０℃の油浴中で加熱する。

合計３０分間後に、この反応混合物を２５℃まで冷却し
、Ｃ１１，Ｃ２で希釈しそして丸底フラスコに移してＮ
２下で濃縮しそして高真空吸引する。残留物をＥＡ−Ｈ
，０と１　”　Ｉ　ＭＫＨ，ＰＯ４トの間に分配させ、
その水性層をＥＡでさらに２回そしてＣｌＯ２で１回抽
出する。各有機層を次にブラインで逆洗する。−堵に集
めた有機層を無水Ｍｇ５Ｏ，で乾燥し、濾過しＮ２流下
において濃縮しそして高真空吸引する。しかして粗製の
７を得る。

この物質をシリカゲルの薄層クロマトグラフィーにかけ
て（４０％アセトン／ヘキサンで２回溶離：所望紫外吸
収帯を大］のＣＨ’３で反復抽出）出発物質１８ｍｇと
ユの２８ｍｇとを得る（収率：４４％）。

ＮＭＲ（ＣＤα３） ８．３０−７．５０（芳香族プロトン）、６．００（ｍ
、ビニルプロトン）、 ５、３８−５．　ｌ　Ｏ（−ＣＨ２−φ−ＰＮＯ□／　
５１Ｃ）Ｉ３−Ｃ）Ｉ−０、およびＣ２−ＩＩ）、４、
５３　（ｍ、　Ｃ３−Ｈ）、 ３、４４　（ｍ、　　ＣＨ２−Ｎ＋（）、３、５５　（
ｄｄ、　Ｊ＝５．３七、Ｃ６−Ｈ）３．００（ユ、−３
−Ｃ）Ｉ、−）、 １．５０（ｄ、Ｊ＝６．５七、−ＣＨ，−Ｃ１（−０）
ＴＭＳからのｐｐｍ　ダウンフィールド。

ＩＲ（Ｃ１１Ｃｆ３溶液）β−ラクタム−０ｏ１７８３
Ｃ［Ｑ−’カルボニルー■１７５０ｃｍ−１ および０ｏ１７５０　ｃｍ−’ 段階Ｊ ０．７”のＤＭＳＯ（８ｍｍでＣａ）Ｉ２から蒸留しそ
して４Ａリンデモレキユラーシープ上に保存したもの）
中４９ｍｇのユ（ｍω＝７６５；０、０６４ミリモル）
に、１００μｌのジイソプロピルアミン（Ｎ２下でＮａ
Ｈから蒸留しそして４Ａリンデモレキユラーシーブ上に
保存したもの）（ｍω＝１０１；ρ＝０．７２２；０．
７１ミリモル）を添加する。栓をしたこの反応混合物を
数分間攪拌しそして２時間放置する。アミンと大部分の
ＤＭＳＯを次に外部から加熱しないで高真空下で蒸発さ
せて濃縮する。残留物をすみやかにシリカゲルのカラム
（ＥＡで溶離）に通じて残存ＤＭＳＯを除去する。紫外
部吸収を示すすべての留分をＮ２流の下で濃縮したのち
、この物質を薄層シリカゲルプレート上のクロマトグラ
フィーにかける（溶離剤＝５０％ＥＡ／　Ｃ）Ｉｃ２３
　　：所望紫外吸収帯を大量のクロロホルムで反復抽出
）。

出発物質帯は３５ｍｇの出発物質を与える。生成物帯は
６ｍｇの１を与える。この出発物質を再び上記反応条件
と単離処理に更に２回かけると、さらに１が９ｍｇ１Ｉ
られる（総数率＝３０％） ＮＭＲ（ＣＤα３） ８．２７−７．４７（芳香族プロトン）、５、５３−５
．１３　（−Ｃ１２−φ−ＰＮＯ，’ｓ。

およびＣｌｌ、−ＣＩ−０−）、 ４．１７（ｍ、Ｃｓ　Ｈ）、 ３．５０（型、Ｊ＝５．３七、Ｃ，−ＩＩ）３．４３（
ユ、−３−ＣＨ，−ＮＨ−）、３．０３（ｍ、−３−Ｃ
Ｈ２−ｂよびＣ，−）１　’　ｓ）１．５０　（ｄ、　
　Ｊ＝６七、−Ｃ）１．−Ｃ１（−０）ＴＭＳからのｐ
ｐｍ　ダウンフィールド。

ＩＲ（ＣＨα３溶液）β−ラクタム−”１７８３ｃｍ−
’カルボニルー”１７４３ｃｍ−’ および０ｏ１７２５ｃ＋ｒ’ 段階に ５、２　ｍｇの１に、ジオキサン０．６０璽、エタノー
ル０．０５璽、脱イオン北本０．３５曾、および１゜Ｏ
ＭＫ２ＨＰＯ４０，０１ｔｌｌを添加する。生じた澄明
溶液に５ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃを加える。この懸濁物を
最初にＮ２でフラッシングし、次に５０ｐｓｉのＮ２お
よび真空で交互に５〜６回フラッシングする。最後に、
この懸濁物を５０ρｓｉのＮ２雰囲気下で３０〜４０分
間振とうする。遠心分離後にＰｄ／Ｃを洗いそして脱イ
オン化水の０．５版ずつを用いて２〜３回遠心分離する
。−緒に集めた遠心分離液を１〜２ｔ１１のエーテルで
５回抽出する。残留エーテルを真空除去しそしてその水
性溶液をＸＡＤ−２カラム（２０Ｘ１４０ｍｍ）にかけ
る。連続的に紫外吸収監視をしながら脱イオン化水で溶
離離して１００滴の留分（６〜７菅）を捕集する。強い
ＵＶ吸収を示す物質の出現は３−５番目の留分あたりト
ら始まり留分２５〜３０で通常終了する。初期留分Ｕ■
で検査して２７０〜２８０ｍμ域で過度の吸収を示すと
思われる留分を除外する。残りの留分を１つに集めて凍
結乾燥する。この残留物を脱イオン化水１０．０１１１
中に溶解しそして２９８ｍμにおけるＵＶ吸収を測定し
た結果は、所望生成物の１０〜３０％の収率を示した。

Ｄ２０中のＮＭＲスペクトルの結果は、他のピークの中
でもとりわけ次のものが示された：４．２４．４．１８
．４．１３及び４．０６δに突出したピークを持つ多重
線（Ｃｓ＃よびＣ８プロトン）、３．４９６における複
数二重線の二重線（ｃｉ−プロトン、Ｊｓ−ｍ　＝　２
．５七：　Ｊａ−ａ　＝　４．９翫）、３．２０と３．
１４δにおける２つの強いブロードピークおよび２．８
と３．０６との間におけるより広幅の多重線（３組のメ
チレンプロトンによる）、および側鎖メチルに対する１
、３１６にふける鮮鋭な二重線（Ｊｅ−ｓ　＝６．４＆
）。

段階Ｌ ラセミ混合物の分割 所望の（５Ｒ６Ｓ８Ｓ）−および（５Ｓ６Ｒ８Ｒ）−３
−（２−アミノエチルチオ）−６−（１−ヒドロキシエ
チル）−７−オキソ−１−アゼビシクロＣ３，２，０）
ヘプト−２−エン−２−カルボンからなる２０％エター
ル水溶中のラセミ混合物を等モル量のトレｔ−５−ｐ−
一二トロフェニル−２−アミノプロパン−１，３−ジオ
ールで処理し、５０℃まで温めそして放置冷却させる。

結晶化が完結したと見られる時に、母液を慎重にピペッ
トで取り出しそして結晶を濾紙上にふいて最小量の水冷
２０％エタノール水溶液で洗う。

集めた濾液と母液とを一緒にして冷蔵庫に１８時間放置
すると他方の鏡像異性体の塩が生成される。これを濾過
して分離しそして最少量の水冷２０％エタノール性水で
洗う。これらの塩を水中に取り分けて入れ、そして水で
溶離し、且つ溶離物をＵＶで監視しながらＸＡＤ−２カ
ラムに通じる。芳香族アミンはカラムによって遅滞され
、溶離物中に所望の異性体が与えられる。蒸発させると
、それぞれ（５Ｒ，６Ｓ、　８Ｓ）と（５Ｓ、６Ｒ，８
Ｒ）の異性体が得られる。

次の実施例は特に本発明の好ましい実施態様である立体
選択方法を例示するものである。

すでに前記に詳述したように、この方法の出発物質は純
粋な４−ビニル−２−アゼチジノン（谷、前記による）
の光学異性体である。

これらの異性体は、η（５Ｒ）および２３（５Ｓ）とし
て示される。次の実施例においては、合成の中途におけ
るすべての中間生成物は前述した立体化学命名法に従っ
て記名される。更に、本実施例中では立体化学の記号の
ほかにかかる中間生成物は慣用方法でも記名される。

実施例１３ 段階Ａ ２４　（５Ｓ） ２３　（５Ｓ）Ｃ４−ビニル−２−アゼチジノン）（１
，１５３ｇ　：１１．８９ミリモル）とトリエチルアミ
ン（１，８２”　、　１３．０８ミリモル）とを無水Ｎ
、Ｎ−ジメチルホルムアミド中に溶解した溶液を窒素雰
囲気下におき、０℃まで冷却しモしてｔ−ブチルジメチ
ルクロロンラン（１，８８５ｇ　；　１２．４８ミリモ
ル）で処理する。これにより重い白色沈澱が直ちに生じ
る。この混合物を徐々に室温まで温めながら１時間攪拌
する。そしてこの混合物を３０曾塩化メチレンと９０υ
の冷時の１Ｍリン酸二水素カリウムとの間に分ける。そ
の水性相を２０”の塩化メチレンで抽出する。１つに集
めた有機相を水３０だずつで４回洗いそして最後に５０
”のブラインで洗う。この塩化メチレン溶液を無水硫酸
マグネシウム上で乾燥しそして濾過する。濾液を減圧蒸
発させて２４（５Ｓ）［１−ｔ−ブチルジメチルシリル
）−４−ビニル−２−アゼチジノン〕２、２５　ｇが無
色液体として得られる。

ＮＭＲ（ＣＯＯ，）δ： ６．２３−５．１０、ｍ、　　ＣＨ＝ＣＨ２４，０５，
７−線ｍ、Ｊ＝８．６および３七、Ｃ−４， ３，５５、ｄｄ、　Ｊ＝１５および６ＨｚＳＣ−３上シ
ス　Ｃ−４Ｈに対して、 ２、７３、ｄｄ、　Ｊ　＝１５および３七、Ｃ−３Ｍト
ランス　Ｃ−４Ｈに対して、 ０．９８、Ｓ％　（ｃｔ＋３）ｉ　Ｃ３ｉ０．２３、Ｓ
ｓ　（ＣＨ３）２５ｌ Ｏ０１８、Ｓｓ　（ＣＨ３）２　Ｓｌ 上記操作に従って、しかし指示された置換をなして、２
４（５Ｒ）異性体が得られる。

段階Ｂ （５Ｒ１６Ｒ，８Ｒ＆５）（１−（ニーブチルジメチル
シリル）−３−（１−ヒドロキンエチル）−４−ビニル
−２−アゼチジノン〕の製造 旦（５Ｓ） Ｈ ２４（５Ｓ、６Ｓ、８Ｒ＆５） ２５　（５Ｒ，６Ｒ，ＢＲ＆Ｓ） 新らたに調製されたリチウムジイソプロピルアミド（７
，８２ミｌＪモル）を３６”の無水テトラヒドロフラン
に溶解した溶液に、無水ＴＨＦ　１０璽中２４（５Ｓ）
（１−（ニーブチルジメチルシリル）−４−ビニル−２
−アゼチジノン）（１，５０ｇ、？、１１ミリモル）の
溶液を窒素雰囲気下、−７５℃で添加する。

生じたリチウムエノラートの黄色溶液を１５分後にアセ
トアルデヒド（１，５９”１２８．４ミリモル）で処理
する。１０分間でこの反応を３０輩の塩化アンモニウム
飽和水溶液を添加することにより止める。この混合物を
５０璽と２５”の酢酸エチルでそれぞれ抽出する。

−緒にした酢酸エチル溶液を５０”のブラインで洗いそ
して無水硫酸マグネシウム上で乾燥する。濾過してこの
乾燥剤を除去しそして濾液を真空蒸発させる。しかして
粗実成物が黄色油として得られる。シリカゲルのクロマ
トグラフィーにかけ１０％酢酸エチル／クロロホルムで
溶離して精製することにより歴（５Ｒ，６Ｓ、８Ｒ＆Ｓ
）および胚（５Ｒ１６Ｒ，８Ｒ＆５）Ｃ１−ｔ−ブチル
ジメチルシリル）−３−（１−ヒドロキシエチル）−４
−ビニル−２−アゼチジノンヲ得る。

上記操作に応じて、２５（５Ｓ、６Ｒ１８Ｒ＆Ｓ）およ
び２５（５Ｓ、６Ｓ、８Ｒ＆Ｓ）異性体が得られる。

段階Ｃ ２６（５Ｒ，６Ｓ、８Ｒ）および（５Ｒ，６Ｓ。

８３）ＣＩ−（ｔ−プチルジメチルンリル）−３−（ｉ
ｐ−ニトロベンジルカルボニルジオキシエチル）４−ビ
ニル−２−アゼチジノン〕の製造 窒素雰囲気下、−７８℃の温度で、１′Ｍの無水テトラ
ヒドロフラン中２５（５Ｓ、６Ｓ。

８Ｒ）および顕（５Ｓ、６Ｓ、８Ｒ）（５６ｍｇ、０．
２２０　ミＩＪモル）の溶液をヘキサン中２、４　Ｍ　
ｎ−ブチルチリウム（１０１，ｕｊ！、０、２４２　ミ
ＩＪモル）で処理する。この溶液に５分間で、無水テト
ラヒドロフラン中−ｐ−一二トロペンジルク口口ホルメ
ート（５２ｍｇ。

０、２４２　ミＩＪモル）の溶液を添加する。

−７８℃で５５分間攪拌したのち、塩化アンモニウム飽
和水溶液ｌＯ塚を添加しそしてその生成物を酢酸エチル
で抽出する。１つに集めた酢酸エチル溶液をブラインで
洗いそして無水硫酸マグネシウムで乾燥する。乾燥剤を
濾別し、そして濾液を真空蒸発する。しかして黄色油９
１ｍｇを得る。シリカゲル上の薄層クロマトグラフィー
にかけ、５％酢酸エチル（クロロホルムで展開して精製
することによって、皿（５Ｒ１６Ｓ、８Ｒ）および舒（
５Ｒ，６Ｓ、８Ｓ）をそれぞれ得る。総数率は５４％。

上記と同様にして、ジアステレオマー ２６（５Ｒ，６Ｒ，８３）および２６　（５Ｒ，６Ｒ。

８Ｒ）が、指示された置換をすることによりすなわち段
階Ｃの前記２５（５Ｒ，６Ｓ、８Ｒ＆Ｓ）を等量の２５
　（５Ｒ，６Ｒ，８Ｒ＆Ｓ）で置き換えることによって
得られる。

上記操作に従って、ただし指示された置換をして、下記
ジアステレオマーが得られる：２６　（５Ｒ，６Ｒ，８
Ｒ）； ２６（５Ｓ、６Ｒ１８Ｓ）； ２６　（５Ｓ、６Ｒ，８Ｒ）； ２６　（５Ｓ、６Ｓ、８Ｓ）。

段階り 互（５Ｒ，６Ｓ、８Ｒ）（３−（１−ｐ−ニトロベンジ
ルカルボニルジオキシエチル）−４−ビニル−２−アゼ
チジノンを１娶るための胚（５Ｒ，６Ｓ、８Ｒ）　　；
の脱シリル化２６　（５Ｒ，６Ｓ、　８Ｒ） ０．５　Ｎ　ＨＧ／ＭｅＯＨ２１１ｆ中２６　（５Ｒ，
６Ｓ、８Ｒ）（１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−３
−（１−ｐ−ニトロベンジルカルボニルオキシエチル）
−４−ビニル−２−アゼチジノン）（６１ｍｇ、０．１
４１ミリモル）の溶液を室温（２５℃）で３時間攪拌す
る。この溶液を次に０℃まで冷却しそして５％重炭酸ナ
トリウム水溶液５１１ｆを加えて中和する。この生成物
を酢酸エチルで抽出する（１０ｔ１１．２×５だ）。−
緒に合わせた酢酸エチル溶液を水で（２×５だ）、次に
１０”のブラインで洗い、そして無水硫酸マグネシウム
上で乾燥する。乾燥剤を濾別し、モして濾液を真空中蒸
発させて油状生成物を得る。この物質をシリカゲルの厚
層クロマトグラフィーにかけ、１０％酢酸エチル／クロ
ロホルムで展開して４４ｍｇの２７（５Ｒ１６Ｓ、８Ｒ
）　　（３−（１−上一二トロペンジル力ルポニルジオ
キシエチル）−４−ビニル−２−アゼチジノン〕を得る
。

上記段階りの操作方法と同様にして、ただし指示された
置換を行なって実施して、下記異性体が脱シリル化によ
って得られる：２６　（５Ｓ、６Ｒ１８Ｒ）→２７　（
５Ｓ、６Ｒ１８Ｒ）段階Ｅ ２８　（５Ｓ、６Ｓ、８Ｒ）を経由したハロゲン化スル
フェニル付加と脱ハロゲン化水素による１４（５Ｓ、６
Ｓ、８Ｒ）の製造 （Ｒ’ＮＨ％Ｓ）２＋Ｂｒ２−Ｉ　ＢｒＳ／ＶＮｌｌＲ
’１．５ＶのＴＨＦ　（新規にいＡｌ１１４から蒸留し
たもの）中Ｎ−ｐ−二トロＳＢＺシステエミンジスルフ
ィド９６ｍｇの溶液を一２５℃まで冷却しそして攪拌し
ながら滴下により、シーブ乾燥したＣα、中Ｂｒ２１３
５ｍｇの溶液（最終容量２．２”ｆ；添加部量はＢｒ２
０．１９ミリモルに相当）の０．５皺で処理する。生じ
るオレンジ色の溶液を一２０℃で５分間攪拌し、次にシ
ーブ乾燥したＣＨ２Ｃｌ２　５１１ｆ中のビニルアセチ
ジノン、釘（５Ｒ，６Ｓ、８Ｒ）５４．０ｍｇで処理す
る。色は薄くなり黄色に変る。この混合物を５〜ｌＯ分
間で０℃とする。ｔｉｃ（シリカ５％ＭｅＯＨ／Ｃ）１
ｚα２または２０％［１ｔＯＡｃ／ＣＨ２ａ２）による
検査は二硫化物とも出発物質の４−ビニル−２−アゼチ
ジノンとも異なるＲｆおよびＣｅＮ”　７Ｈ″″／熱特
性を持つ主スポットを示す。この反応混合物をＮ２下で
０．５版まで濃縮し、２枚の８’Ｘ８’ｌ０００μシリ
カＧＦプレート上に直接的にすしを画くように流下しそ
して２０％［：ｔＯＡＣ／　ＣＨ２α２で展開する。

紫外部の主吸収帯をかき取り、そしてＥｔＯＡｃで抽出
して２８　（５Ｓ、６Ｓ、８Ｒ）を得る。

ブロモ硫化物、２８　（５Ｓ、５Ｓ、８Ｒ）の７７．０
ｍｇ　（０，１６２ミリモル）を１．０曾のシーブ乾燥
したＤ　Ｍ　Ｓ　Ｏ（ＣａＨｚから蒸留したもの）中に
溶解し、そして２５λＤＢＵ（０，１９ミｌＪモル）を
添加しながら窒素霊囲気中で攪拌する。３時間後にこの
混合物を水／にｌＩ２ＰＯ４の中に注入しそしてＥｔＯ
Ａｃでくり返し抽出する。１つに集めた抽出物を水で２
回洗い、無水Ｍｇ５Ｌで乾燥し、そして窒素下で蒸発さ
せる。得られた粗製生成物４２ｍｇを８Ｘ８’１０００
μシリカＣＦプレート上に画線しそしテＣＨ２ｃ１２中
２０％ノＥｔＯＡＣテ展開スる。かくして１４（５Ｓ、
６Ｓ、８Ｒ）を得る。

上記方法に準じて下記異性体が得られるＩ１４（５Ｒ，
６Ｒ，８Ｒ） １４（５Ｒ，６Ｒ，８Ｓ） １４（５Ｒ，６Ｓ、８Ｓ） １４（５Ｓ、６Ｒ１８Ｒ） １４（５Ｓ、６Ｒ，８Ｓ） １４（５Ｒ１６Ｓ、８Ｒ） １４（５Ｓ、６Ｓ、８Ｓ） 段階Ｆ Ｉ　（５Ｒ，６Ｒ，８Ｒ）；　Ｉ　（５Ｒ，６Ｓ、８Ｓ
）；　Ｉ　（５Ｒ，６Ｒ，８Ｓ）；　Ｉ　（５Ｓ。

６Ｓ、８Ｒ）；　Ｉ　　（５Ｒ，６Ｓ、８Ｒ）；１（５
Ｓ、６Ｒ１８Ｓ）；　Ｉ　　（５Ｓ、６Ｓ。

８Ｓ）；およびＩ　（５Ｓ、６Ｒ，８Ｒ）の製造 実施例１２、段階Ｄ−Ｋに記載された操作方法に従って
、ただし指示された置換を行って、実施例１３、段階Ｅ
のすべての異性体Ｍが対応する構造式■の異性体に変換
される：１　（５Ｒ，６Ｒ１８Ｒ）　　Ｉ　（５Ｓ、６
Ｓ、８Ｓ）１　（５Ｒ，６Ｒ，８Ｓ）　　Ｉ　（５Ｓ、
　６Ｓ、　８Ｒ）Ｉ　（５Ｒ，６Ｓ、　８Ｒ）　　Ｉ　
（５Ｓ、　６Ｒ，ＢＳ）Ｉ　（５Ｒ，６Ｓ、　８Ｓ）　
　Ｉ　（５Ｓ、　６Ｒ，８Ｒ）実施例１４ 窒素露囲気下、２０℃で臭素（１，２１１１ｆ、０．０
２２ミリモル）を無水テトラヒドロフラ：／１００ｍ１
ｔ＋ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノエタン
チオール（１１，２８ｇ。

０、０４４モル）の溶液に添加する。冷却浴を除去し、
そして冷溶液を１５分間攪拌する。

次にこの溶液を酢酸エチル４００”ｆで希釈しそして２
００璽の１ＭｐＨ７のリン酸塩緩衝液２００諏のＩＭ二
二塩性性リン酸カリウム水（２Ｘ２００Ｍ、１００”ｆ
）および２００版のブラインで順次洗う。これを無水硫
酸マグネシウムで乾燥しそして濾過する。濾液を真空蒸
発させて黄色固体残渣を得る。この物質をシリカゲル上
のクロマトグラフィーにかけて５％酢酸エチル／クロロ
ホルムで溶離する。

しかして結晶のビス（上−ニトロベンジルオキシカルボ
ニルアミノエチル）二硫化物１０．５ｇを得る。

ＩＲ（ＣＨ２α２）μ： ３．０４ＮＨ ５，９６カルボニル ６．２２．６．６１ニトロ Ｎ！、ｌＲ（ＣＤ　Ｃ１３）δ： ５．３７、ブロードＳ、ＮＨ ５，２６、Ｓ　、　　ＡｒＣＨ２０ ３，６０、ｑＳ　Ｊ＝６Ｈｚと６　Ｈｚ、　　ＮａＣＨ
２Ｃ）Ｉ２２．８６、ｔ、Ｊ＝５旧、ＮＨＣＨ２ＣＬＳ
実施例１５ 段階Ａ： シスおよびトランス−３−（１−ｐ−二）ロベンジル力
ルポニルジオキシエチル）−４−（２，２−ビス（２−
ヒドロキシエチル）チオエチルクー２−アゼチジノンの
製造窒素雰囲気下２５℃において、無水アセトニトリル
８菅中の無水ピリジン（０，１４６１’ｆ１、８１　ミ
ＩＪモル）と無水粉末三酸クロム（９２ｍｇ、　０．９
１６ミリモル）との混合物を３０分間攪拌する。生じる
暗かっ色溶液に２５０ｍｇの乾燥スーパーセルを添加し
、そのあとを引続いて無水アセトニトリル１１１ｉ中ト
ランス−３−（１−ｐ−ニトロベンジルカルボニルジオ
キシエチル）−４−（２−ヒドロキシエチル）−２−ア
ゼチジノン（１８６ｍｇ、　０．５５０ミＩＪモル）の
溶液を添加する。１時間攪拌ひたのち、この反応混合物
をシリカゲル２ｇと硫酸マグネシウム２ｇとの混合パッ
ク床を通じて濾過する。濾過床を全部で３０”ｆのアセ
トニトリルでくり返し洗う。この濾液を２５℃で減圧濃
縮してその体積を３１１ｆとする。薄層クロマトグラフ
ィー（シリカゲル；酢酸エチル／ベンゼン２：１）によ
って、この溶液が極性が出発物質（Ｒ，＝０．２１）よ
り小さい生成物（Ｒｆ＝　０．３８　）を含むことがわ
かる。

上記により調製されたトランス−３−（１−ｐ、−二ト
ロペンジル力ボニルジオキシリエチル）−４−（２−オ
キソエチル）〜２−アゼチジノンのアセトニトリル溶液
を窒素雰囲気下０℃において、２−マーカブトエタノー
ル（０，３８６”ｆ、５．５ミリモルンで、その後直ち
に三フッ化ホウ素エーテラート（０，１７６対、１．４
３ミ！Ｊモル）で処理する。１５分間攪拌したのち、こ
の溶液を水性リン酸水素二カリウム（水４だ中１．５　
ｇ　）と１２”の酢酸エチルの間に分離する。この水性
相を酢酸エチルで２回抽出する。−緒に合わせた酢酸エ
チル溶液をブラインで洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し
そして濾過する。この濾液を減圧蒸発させて２２９ｍｇ
の油を得る。この生成物をシリカゲル上の厚層クロマト
グラフィーにかけ、酢酸エチルで展開して精製する。し
かして無色の油として１１８＋ｎｇのトランス−３−（
１−１−ニトロベンジルカルボニルジオキシエチル）−
４−［２，２−ビスく２−ヒドロキシエチル）チオエチ
ルツー２−アゼチジノンを（尋る。

ＩＲ（ＣＬα２）μ： ５．７５（５，７９シヨウルダー）βラクタムおよびカ
ーボネート６．２０．６，５５ニトロＮＭＲ（アセトン
−ｄδ）τ： １．７０、ｄ、　Ｊ＝８．５Ｈｚ、　２Ｈ，ＡｒＨ２，
２８、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２　Ｈ，Ａｒ８２、４８−
２．８８、ｍ％　　Ｉ　ＨＳＮ　Ｈ７，６３−８，３３
、ｍ、　２Ｈ，ＣＨ，ＣＨ８，５３、ｄＳＪ＝６．５七
、３ＨＳＣＨｉＣ）Ｉ？Ｘ−ジアステレオマーは同様方
法により得られる。また、出発物質がジアステレオマー
の混合物からなる場合には、混合ジアステレオマーが得
られる。

段階Ｂ トランス−３−（１−ｐ−ニトロベンジルカルボニルジ
オキシエチル）−４−（２，２−ビス（２−アジドエチ
ル）チオエチルツー２−アゼチジノンの製造 ＋　　２ＣＨ３ＳＯ２ＣＺ ＴＨＦ　　　　　　　ＤＭＳＯ ５璽のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（水素化アルミニ
ウムリチウムから蒸留したちの）中２１１ｍｇのトラン
ス−３−（１−ｐ−ニトロベンジルカルボニルジオキシ
エチル）−４−Ｃ２，２−ビス（２−ヒドロキシエチル
）チオエチルツー２−アゼチジノン（ｍω＝４７４；０
．４４５ミリモル）の溶液に０℃で、ＴＨＦ　１ｔ１１
中塩化メシル１０３ｇ（ｍω＝１１４；０．９０４ミリ
モル）の液を添加し、引続いて直ちに１３４μ！のトリ
エチルアミン（ｍω＝１０１；ρ＝０．７２９；０．９
ロアミリモル）を加える。この反応混合物をＮ２下で１
時間攪拌する。トリエチルアミンハイドロクロライドを
Ｎ２下で濾過し、追加のＴＨＦ数ミリリットルで洗う。

澄んだ無色の濾液をＮ２流の下で濃縮しそして１０分間
高真空吸引する。このジメシレートを直ちに３４７ｍｇ
のＮａＮ５　（ｍｃｃ＋＝　６５　；　５．３４ミリモ
ル）の存在で５１１１のＤＭＳＯ（８ｍｍ圧でＣａＨ２
から蒸留しモして４Ａリンデモレキユラーシーブ上に保
存されていたもの）中に溶解する。Ｎ２下で一晩攪拌し
たのち、ＬＤＩＯ”と酢酸エチル（ＥＡ）２０”とを添
加する。層分離しそしてその水性層を３回１０曾のＥＡ
で洗い、各有機層をその都度８．０１０”とブライン１
０蟹で逆洗する。１つにまとめたΔ層を無水Ｍｇ５Ｏ＜
上で乾燥し、濾過しそしてＮ２流の下で濃縮する。しか
して粗製ジアジドを得る。シリカゲル上の薄層クロマト
グラフィーを行って、トランス−３−（１−ｐ−ニトロ
ベンジルカルボニルジオキシエチル）−４−（２゜２−
ビス（２−アジドエチル）チオエチル〕＝２−アゼチジ
ノンが得られる。

’ｙ７ジアステレオマーまたはニートランス混合物が上
記と同様の方法によって得られる。

段階Ｃ： ＣＯ□ＰＮＢ エーテル４５０Ｖ中ｐ−二トロフェニルジアゾメタン（
２９ミリモル）の新たに調製された溶液〔デービス（Ｈ
，Ｄａｖｉｅｓ）のシ二ワル７　（Ｍ、　Ｓｃｈｗａｒ
ｚ）の論文、“Ｊ、０．Ｃ”３０．１２４２（１９６５
）参照〕を、酢酸エチル（ＥＡ）５０１１１中オキソマ
ロン酸−水和物１．０ｇ（ｍω；１３６　；　７．３５
’ミリモル）の溶液に０℃で攪拌しながら添加する。１
時間半後にこの黄色溶液を温和に加熱しながら体積が約
半分になるまで回転蒸発器上で濃縮する。このあと無水
硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過しそして上記と同様に油
状になるまで濃縮する。５０にのトルエン（Ｔｏｌ、）
中のこの粗製ｐ−ニトロベンジルエステルに、３．４５
ｇのトランス−３−（１−ｐ−ニトロベンジルカルボニ
ルジオキシエチル）−４−（２，２−ビス（２−アジド
エチル）チオエチルツー２−アゼチジノン（ｍω＝５２
４；６．７５ミリモル）を加える。この反応混合物を油
浴中で加熱してトルエンのおよそ１／３を沸騰蒸発させ
る。トルエン（３Ａ１／Ｉ６’リンデモレキユラーシー
ブ上で乾燥したもの）を添加して再びその体積を５０輩
とする。この沸騰乾燥をさらに３回くり返す。このあと
溶液をＮ２下で１時間還流させ、最後にもう１回上記沸
騰乾燥をくり返しそして還流をさらに１時間続ける。生
じた溶液をＮ２流の下で濃縮して粗製のユを得る。

この粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ
てユを得る。＞Ｘジアステレオマーまたはシス−トラン
ス混合物が同様にして得られる。

段階Ｄ： ＋φ５ｐａｑ、ＤＭＦ 遣 ＴＨＦ　（水素化アルミニウムリチウムから蒸留したも
の）３５”中の２．８’　Ｏｇのユ（ｍω＝９１２；３
．０７ミリモル）の溶液に０．３暦のピリジン（ｍω＝
７９；ρ＝０．９８２３、７３　ミ’）モル）　　（Ｎ
ａ）Ｉから蒸留しそして４Ａリンデモレキユラーシーブ
上に保存したもの）を−２０℃で加える。Ｎ２下で攪拌
しながらＴＨＦ　１皺中の塩化チオニル０．４３８　ｇ
（ｍω＝１１９；３．６８ミリモル）を滴下する。この
反応混合物を一２０℃でＮ２下５分間攪拌し、次に０℃
で３０分間そして最後に２５℃で１時間攪拌する。ピリ
ジンハイドロクロライドをＮ２下で濾過しそしてベンゼ
ン（３Ａ１／１６’！Ｊンデモレキコラーシーブ上で乾
燥したもの）で２回洗う。１つに集めた濾液と洗滌液を
Ｎ２流の下で濃縮し、小量のベンゼン中に無水Ｍｇ５Ｏ
，を用いてスラリー化し、Ｎ２下で濾過しそしてＮ２流
の下で濃縮する。半時間真空吸引して油を得る。この新
らたに製造されたクロロ化合物に攪拌しながらジメチル
ホルムアミド（ＤＭＦ）／Ｈ２０の９：１混合物６６ｔ
１１中のトリフェニルホスフィン０．８８５ｇ（ｍω＝
２６２；３．３８ミリモル）を添加する。続いてに２Ｈ
Ｐ０４５５０ｍｇ　（ｍω＝　１７４．３、１６　ミＩ
Ｊモル）を加える。この反応混合物を２５℃で３５分間
攪拌する。ＥＡとブラインとで希釈したのち、層分離し
そしてその水性層をＥＡで３回抽出する。１つにまとめ
たＥＡ層をブラインで洗い、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、
濾過しそしてＮ２流の下で濃縮する。これにより粗製の
１を得る。この物質をシリカゲルのクロマトグラフィー
にかけて２を得る。

シスジアステレオマーまたはシス−トランス混合物が同
様にして得られる。

段階Ｅ： ０ＣＯＯＰＮ８ 乏 （２）　Ｎａｐ、　ＤＭＦ （しＵ２ｔ’Ｎ１ｊ）　２ ７．８”のペンタン（４Ａリンデモレキユラーシーブで
乾燥したもの）に０，２塚の３ｒ。

（ｍω＝１６０；　ρ＝３．１２；３．９ミリモル）を
添加する。１５”の巳ｔ２０（３Ａ１／１６’リンデモ
レキユラーシーブ上で乾燥したもの）に２の９５０ｍｇ
（ｍω＝８９６；１．０６ミリモル）を溶解した溶液に
、０℃でＮ２下で攪拌しながら２．３璽の上記０−４９
　ＭＢｒ２溶液（１，１３ミ！Ｊモル）を滴下により添
加する。

０℃で１０分間攪拌したのち、１１４μｌのシクロヘキ
セン（ｍω＝８２、ρ＝０．８１；１、１３　ミＩＪモ
ル）を添加する。５分間０℃に保持したのち、鉱油中の
５３ｍｇの５７％ＮａＨ（５３ｍｇの５７％＝３０．２
ｍｇ５ｒｒ＋ω＝２４．１．２６ミ’Ｊモル）をその攪
拌反応溶液に添加する。そのあと直ちに１４曾の氷冷Ｄ
ＭＦ（４０叩で無水Ｃａ５Ｏａから蒸留しそして４Ａ’
Ｊンデモレキユラーシーブに保持したもの）を添加する
。Ｎ２下０℃で攪拌を３時間続ける。この反応混合物を
Ｉ　ＭＫＨ，ＰＯ４２，５版−１ｔ、０４０璽−Ｅへ７
５ｍの水冷攪拌混合物中に注ぎ入れる。

層分離後、その水性層をＮａＧで飽和しそしてＥＡで再
抽出する。１つに集めた有機層をブラインで１回抽出し
、無水Ｍｇ５Ｌで乾燥しそしてＮ２流の下で濃縮する。

このあと引続いて高真空ポンプで吸引して粗製１を得る
。これをシリカゲルの薄層クロマトグラフィーにかける
と１が得られる。’ｙＺジアステレオマーまたはエニー
トランス混合物が同様にして得られる。

段階Ｆ： ９．１６”のペンタン（４Ａリンデモレキニラ−シーブ
上で乾燥したもの）に、０．２ＭのＢｒ２　　（ｍω＝
　１６０．３．９ミリモル）を添加する。ａｔ、ｏ１３
１１ｆ（３Ａ１／１６’リンデモレキユラーシーブ上で
乾燥したもの）中の４７４ｍｇの３　（ｍω＝７９３　
；０．５９８ミリモル）に、１．５２”の上記０−４２
　ＭＢｒ２溶液（０，６３ミリモル）をＮ２下０℃で攪
拌しながら滴下する。０℃で１５分後に３３ｍｇの５７
％ＮａＨ（３３ｍｇの５７％＝　１８．８　ｍｇ　；　
ｍω＝２４；０．７８ミリモル）を添加し、引続き直ち
に６．３５”の水冷ＤＭＦ（４０ｍｍで無水ＣａＳＯ４
から蒸留しそして４Ａリンデモレキユラーシーブ上に保
存したもの）を添加する。この反応混合物を０℃で１時
間攪拌し次にＩ　ＭＫＨ２ＰＯ４１，６諏−ｉｔ、ｏ２
０禦−ＥＡ２０Ｍの攪拌水冷混合物中に注ぎ入れる。層
分離後、その水性層をＮａＧで飽和しそして追加のＥＡ
で再抽出する。

１つに集めた有機層をブラインで１回洗い、無水ＭｇＳ
Ｏ４で乾燥しそして濾過する。濾液をＮ２流の下で濃縮
しそして高真空吸引する。これにより粗製の１を得る。

シリカゲルの薄層クロマトグラフィーにかけて１が得ら
れる。

’ｙＸジアステレオマーまたは工王−トランス混合物が
同様方法により得られる。

段階Ｇ ０．５りのＤＭＳＯ（８ｍｍでＣａＨ２から蒸留しそし
て４　Ａ　Ｕンデモレキ二う−シーブ上に保存したもの
）に２１０ｍｇの４　（ｍａ＋＝８７１　　；０、２４
１　ミ！Ｊモル）を溶解し、この溶液に２５℃で攪拌し
ながら、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）０．’ｌ中
の１．５−ジアゾビシクロ（５，４，Ｏ）ウンデカ−５
−エン（８０’Ｃ／２ｔｎｍで蒸留）４０■を添加する
。この溶液をＮ２下４時間攪拌し、そして次にＩＭ　Ｋ
！（２ＰＯ４０，４８１１１１−Ｈ，０７１１ｆ−ＥＡ
　１０１１ｆの攪拌氷冷混合物中に注入する。層分離後
にその水性層をＥＡで再抽出する。１つに集めた有機層
をブラインで１回洗い、無水Ｍｇ５Ｏ，で乾燥し、濾過
しそしてＮ２流の下で濃縮する。このあと高真空吸引し
て粗製の１を得る。シリカゲルの薄層クロマトグラフィ
ーにかけて５が得られる。シスジアステレオマーまたは
シス−トランス混合物が上記と同様にして得られる。

段階Ｈ ８−コリジン ＨＵＵ２ＰＮｔｌ ２．５ｖのＳ−コリジン（３０ｍｍ圧で粉末ＫＯＨから
蒸留）に１８７ｍｇの５　（ｍの＝７９１；０、２３６
　ミリモル）を溶解した溶液を４５ｍｇの無水Ｌｉ１（
１００℃；真空下においてＰ２Ｏ。

上で数時間乾燥したもの）に加える。Ｎ２下で攪拌しな
がら、この反応混合物を油浴内で１２０℃に加熱する。

合計２５分後に、この反応混合物を２５℃まで冷却し、
ＣＨ２α２で希釈しそして丸底フラスコに移してＮ２流
の下で濃縮しそして高真空吸引する。残留物を１０璽Ｅ
Ａおよびｏｚｏｔｏ寂中の１．８だＩＭに８２ＰＯ。

の間に層分離し、そしてその水性層をＥＡでさらに２回
抽出する。−緒にし集めた有機層をブラインで抽出し、
無水Ｍｇ５Ｏａで乾燥し、濾過しモしてＮ２流の下で濃
縮して粗製の１を得る。シリカゲルの薄層クロマトグラ
フィーにかけて１が得られる。？Ｘジアステレオマーま
たはシス−トランス混合物が同様にして得られる。

段階■： Ｄ ０．２１’のＤＭＳ○（８ｍＩＩｌでＣａＨ，から蒸留
されそして４Ａリンデモレキユラーシーブ上に保存され
たもの）に６の混合シアヒスレオマー（３４ｍｇ；ｍω
＝６１２；０．０５５ミリモル）を溶解した溶液に、９
．５μ！の１，５−ジアゾビシクロ［５，４，０）ウン
デカ−５−エン（約８０℃／２＋＋＋ｍで蒸留したもの
）（ｍω＝１５２、ρ＝１；０．０６２５ミリモル）を
添加する。この溶液をＮ２下１５分間２５℃で攪拌し、
ＣｌＯ２で全量が１ｗになるまで希釈しそして直ちに２
−１０００μシリカゲルプレートにかける。生成物の帯
からユがヱＺおよびトランスジアステレオマーの混合物
として得られる。

段階Ｊ： ０ＣＯＯＰＮＢ 籠 ６１ｍｇのＰｔＯ□の存在で、ジオキサン６ｖＴＨＦ６
１１ｆ、ｌ’＋２０３”中の６１■のユ（ｍａ＋＝６１
２；０．１ミリモル〉を４　Ｑｐｓｉ−８２において４
時間水素添加する。ついでこの反応混合物をセライトを
通じて、２ｗの０．ｌＮｐＨ７リン酸塩緩衝液で洗いな
がら濾過する。曇り点まで真空濃縮したのち、その水性
混合物を酢酸エチルで抽出する。水層を小体積に濃縮し
そして１００ｇのＸＡＤ−２樹脂のカラムに入れる。Ｎ
２０で溶離しそして初期留分を放棄し、生成物を含有す
る留分を凍結乾燥する。

しかして、シスおよびトランスジアステレオマーの混合
物として８が得られる。

実施例１６ 薬剤組成物の調製 単位投薬形すなわち１回分投薬製剤の例は（５Ｒ，６Ｓ
、８Ｓ）−および（５Ｓ、６Ｒ。

８Ｒ）−３−（２−アミノエチルチオ）−６−（１−ヒ
ドロキシエチル１７−オキソ−１−アザビシクロ（３，
２，０）ヘプト−２−エン−２−カルボン酸（ＩαＯ〕
の等モル混合物をラクトース２０ｍｇおよびステアリン
酸マグネシウム５ｍｇと混合し、この混合物の１４５ｍ
ｇを１個のＮα３ゼラチンカプセルに入れたものである
。同様にして、活性成分の量を多くしそしてラクトース
の量を少なくしてＮα３ゼラチンカプセルに詰めて、投
薬量を変えた薬剤をつくることができる。混合全成分の
量を１４５ｍｇより多くする必要がある場合には、より
大きいカプセル剤或いは圧縮錠剤およびピルのごとき製
剤に調製することができる。次に示すのは薬物的製剤の
調合例である。

錠　　　剤　　　　　　　１剤当りの貴ＩＱＥＩ　　　
　　　　　　　　　　　　１２５ｍｇコーンでんぷん、
Ｕ、　Ｓ、Ｐ、５　ｍｇリン酸二カルシウム　　　　　
　１９２ｍｇラクトース、υ、Ｓ、Ｐ、　　　　　　　
　１９０■ステアリン酸マグネシウム バランス／８’００ｍｇ 活性成分をリン酸二カルシウム、ラクトース、および約
半分量のコーンでんぷんと混合する。この混合物を１５
％コーンでんぷんのり（６ｍｇ）と共に頚粒化しそして
粗目スクリーンにかける。４５℃で乾燥しそして再びＮ
α１６スクリーンを通してスクリーンがけする。

コーンでんぷんの残分とステアリン酸マグネシウムとを
加えそしてこの混合物を、直径的１．２７ｃｍ（０，５
インチ）、重量各８００ｍｇの錠剤に圧縮する。

非経口的薬液　　　　　　　１錠当りの量注射アンプル
： ｒＱＩＥｌ　　　　　　　　　　　　　　５００ｍｇ希
釈剤：注射用殺菌水　　　　　　　２ＣＣ眼病薬液 ＩＱ［０１００ｍｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロース ｍｇ 殺菌水　　　　　　　　　　　　１ｔＩ１１まで耳痛薬
液 ＩＱ６）　　　　　　　　　　　　　　１００ｍｇ塩化
ベンズアルコニウム　　　　　Ｏ，ｌ　ｍｇ殺菌水　　
　　　　　　　　　　１ｔ１１まで外用軟膏 ＩＱＳ）　　　　　　　　　　　　　　１００ｍｇポリ
エチレングリコール ４０００口、Ｓ、Ｐ　　　　　４００ｍｇポリエチレン
グリコール ４０００口、ｓ、ｐ　　　　　　　１．Ｏｇ上記種々製
剤中の活性成分は単独で配合してもよいし、また他の生
理学的に活性な成分例えば他の制菌剤たとえばリンコマ
イシン、ペニシリン、ストレプトマイシン、ノボパイオ
シ７　（ｎｏｖｏｂｉｏｃｉｎ）　、ジェンタマイシン
（ｇｅｎｔａｍｉｃｉｎ）、ネオマイシン、コリスチン
（ｃｏｌｉｓｔｉｎ）およびカナマイシンと、或いはプ
ロペネサイド（ｐｒｏｂｅｎｅｃｉｄ）のごとき他の治
療剤と組合わせて配合することもできる。

本発明の態様は、例えば以下に示すものである。

１　構造式： を有し、その絶対配置が５３，６Ｓ、８Ｒである化合物
およびその薬剤学的に許容される塩類。

２　構造式： を有し、その絶対配置が５Ｒ，６Ｒ，８Ｒである化合物
、およびその薬剤学的に許容される塩類。

３　構造式二 を有し、その絶対配置が５３，６Ｓ、８Ｓである化合物
、およびその薬剤学的に許容される塩類。

４　構造式： を有し、その絶対配置が５３，６Ｒ，８Ｒである化合物
、およびその薬剤学的に許容される塩類。

５　構造式： を有し、その絶対配置が５３，６Ｒ，８Ｓである化合物
、およびその薬剤学的に許容される塩類。

６　構造式： を有する化合物の２つまたはそれ以上の異性体を含み、
それら異性体が上記構造に関するその絶対配置の点から
みて、５Ｒ，６Ｒ。

８Ｓ　；　５Ｓ、６Ｓ、８Ｒ，５Ｒ１６Ｒ，８Ｒ；５Ｓ
、６Ｓ、８Ｓ　；　５Ｒ，６Ｓ、８Ｓ　；　５Ｓ。

６Ｒ１８Ｒ；５Ｒ，６Ｓ、８Ｒおよび５Ｓ。

６Ｒ，８Ｓからなる群から選択されたものである混合物
。

７　構造式： を有する化合物、およびその薬剤学的に許容される塩類
の製造方法において、塩基の存在で、構造式； （上式および以下の各式において、Ｒ４とＲ８とは保護
基を意味する）の化合物を環化して、下記構造式： （式中、Ｘはハロゲンを意味する）の化合物を形成し、
得られた中間生成物を塩基の存在で脱ハロゲン化水素し
て、構造式： の中間生成物を形成し、これを置換剤の存在で加熱して
、構造式： の中間生成物を形成し、この二重結合の位置を異性化し
て、構造式： の化合物に導き、これの保護基を脱離して、構造式： の化合物を形成する各工程を含むことを特徴とする製造
方法。

８　構造式： を有する化合物およびその薬剤学的に許容される塩類の
製造方法において、塩基の存在で構造式： （式中および以下の各式において、Ｒ４とＲｓとは保護
基を意味する）の化合物を環化して、構造式： （式中、Ｘはハロゲラを意味する）の中間生成物を形成
し、これを塩基の存在で脱ハロゲン化水素して、構造式
： の中間生成物を得、これを置換剤の存在で加熱して、構
造式、 の中間生成物に導き、この生成物の二重結合の位置を異
性化して、構造式： の化合物を形成させる各工程を含むことを特徴とする製
造方法。

９　構造式： を有する化合物の製造方法において、構造式：（上式お
よび下記式においてＲ４とＲ５とは保護基を意味する）
の化合物を、その二重結合を異性化しうる塩基で処理し
て構造式： の化合物を形成する工程を含むことを特徴とする製造方
法。

１０　　構造式： （式中、および以下の各式において、Ｒ４は保護基を意
味する）の化合物の製造方法において、構造式： の化合物を構造式 Ｘ８ハノＨＲ’ （式中および以下の式において、Ｘはハロゲンを意味す
る）の化合物と反応させて、構造式： の化合物を生成させ、引続いてＨＸを除去する工程を含
むことを特徴とする製造方法。

１１　　構造式 の化合物、およびその薬剤学的に許容される塩類の製造
方法において、構造式： （式中および以下の式において、Ｒ４は保護基を意味す
る）の化合物を、構造式： ％式％ （式中、Ｘはハロゲンを意味する）の化合物と反応させ
る工程を含むことを特徴とする製造方法。

１２　　治療的に有効量の 構造式： を有し、その絶対配置が５８．６Ｓ、８Ｒである化合物
およびその薬剤学的に許容される塩類とこれらのための
薬剤キャリヤーとを含有してなる抗生薬剤組成物。

１３　　治療的に有効量の 構造式： を有し、その絶対配置が５Ｒ，６Ｒ１８Ｒである化合物
およびその薬剤学的に許容される塩類とこれらのための
薬剤キャリヤーとを含有してなる抗生薬剤組成物。

１４　　治療的に有効量の 構造式： を有し、その絶対配置が５３，６Ｓ、８Ｓである化合物
およびその薬剤学的に許容される塩類とこれらのための
薬剤キャリヤーとを含有してなる抗生薬剤組成物。

１５　　治療的に有効量の 構造式： を有し、その絶対配置が５３，６Ｒ，８Ｒである化合物
およびその薬剤学的に許容される塩類をこれらのための
薬剤キャリヤーとを含有してなる抗生薬剤組成物。

１６　　治療的に有効量の 構造式： を有し、その絶対配置が５３，６Ｒ，８Ｓである化合物
およびその薬剤学的に許容される塩類とこれらのための
薬剤キャリヤーとを含有してなる抗生薬剤組成物。

１７　　治療的に有効量の 構造式： を有する化合物の２つまたはそれ以上の異性体を含み、
それら異性体が上記構造に関するその絶対配置の点から
みて、５Ｒ１６Ｒ。

８Ｓ　；　５３，６Ｓ、８Ｒ：　５Ｒ，６Ｒ，８Ｒ；５
Ｓ、６Ｓ、８Ｓ　；　５Ｒ，６Ｓ、８Ｓ　；　５Ｓ。

６Ｒ，８Ｒ；　５Ｒ，６Ｓ、８Ｒ、および５Ｓ。

６Ｒ，８３からなる群から選択されたものである混合物
とこれらのための薬剤キャリヤーとを含有してなる抗生
薬剤組成物。

１８　　構造式： の化合物の製造方法において、塩基の存在で、構造式： ％式％） （上式中、および以下の各式において、Ｒ４は保護基を
意味しそしてＸはハロゲンを意味する）の化合物を環化
して、構造式 の化合物を形成し、この中間生成物を塩基の存在で脱ハ
ロゲン化水素して、構造式：の生成物を形成し、置換剤
の存在でこの中間生成物を加熱して、構造式 の化合物に導き、この中間生成物の二重結合の位置を異
性化して、構造式： の生成物を得、このアジド化合物の保護基を脱離し、そ
して還元して、構造式： の化合物を生成させる各工程を含むことを特徴とする製
造方法。

１９　　構造式： の化合物の製造方法において、塩基の存在で、構造式： （上式中、および以下の各式において、Ｒ４は保護基を
意味しそしてＸはハロゲンを意味する）の化合物を環化
して、構造式： の化合物を形成し、この中間生成物を塩基の存在で脱ハ
ロゲン化水素して、構造式：の生成物を得、この中間生
成物を置換剤の存在で加熱して、構造式： の化合物に導き、この中間生成物の二重結合の位置を異
性化して、構造式： の生成物を得る各工程を含むことを特徴とする製造方法
。

２０　　構造式： （式中、および以下の各式にふいて、Ｒ４は保膜性を意
味する）の化合物の製造方法において、構造式： の化合物を、その二重結合を異性化しろる塩基で処理し
て、構造式： の化合物を形成させる工程を含むことを特徴とする製造
方法。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、構造式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＾４は保護基である）の化合物。 ２、構造式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、および以下の各式において、Ｒ＾４は保護基を
   意味する）の化合物にの製造方 方において、構造式： ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物を、構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中および以下の式において、Ｘはハロ ゲンを意味する）の化合物と反応させて、 構造式： ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物を生成させ、引続いてＨＸを除去する工程を含
   むことを特徴とする製造方法。