JPS61172875A - ３‐（ピペリジニル）‐および３‐（ピロリジニル）‐１ｈ‐インダゾール類およびそれらの製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規な３−（ピペリジニル）−及び３−（ピ
ロリジニル）　−１Ｈ−インダシ−ｙ類に関するもので
ある。さらに詳しくは、本発明ル、アリール、アリール
低級アルキル、シアノアルキル低級アルキル、シクロア
ルキル低級アルキル、アミノ基置換低級アルキル例えば
アルキレン−ＮＨ２、低級アルキルアミノ例えばアルキ
、１１／−ＮＨ−、ジ低級アルキルアミノ例えばアルキ
であ）、Ｒ１は水素、低級アルキル、低級アルケ級アル
キル、ジ低級アルキルアミノ低級アルキル、シアノ、シ
アノメチル、ホルミル、低級アルカノイル、ヒドロキシ
メチル、ヒドロキシ低級アルキル、低級シクロアルキル
低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニル低級アル
キル、Ｒ５，ＯＯ，２−ｔたは４−ピリジニ〃または２
−ピリミジニルであｊ７、Ｒ２は低級アルキル、２，２
．２−トリクロロエチルまたはフェニルであり、Ｒ’及
びＲ４はそれぞれ水素または低級アルキルであ）、Ｒ５
はフリル、チェニル、ピリジニル、チアゾリル、インチ
アゾリル、オキナゾリルまたはイソオ牛ナゾリル基であ
ｊｌ）　、Ｘ、Ｘ’、Ｘ“はそれぞれ水素、ハロゲン、
低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、
アミンまたはトリフルオロメチルであ）、ｍは２または
３であり、ｎは１または２であシ、そしてｍとｎとの和
は３ｔたは４であり　、ｎ／とｎ′はそれぞれ２または
３であＪ）　、ｐ　ｓ　ｐ’とｐＩはそれぞれ１または
２であ）、ｑとｑ′はそれぞれ１．２．３ｔたは４であ
る〕の３−（ピリミニル）−及び３−（ピロリジ二ＡＩ
）−１Ｈ−インダゾール類、その光学的対掌体またはそ
の薬学的に許容し得る酸付加塩に関するものであ）、こ
れらは単独でまたは精神病治療、うつ病治療、痛みの軽
減および高血圧軽減用の不活性アジュバントと組合せて
精神病の治療用、うつ病の治療、痛みの治療および軽減
及び高座圧の軽減に有用である。

本発明の３−（ビイ２ジニル）−及び３−（ピロリジニ
ル）−１Ｈインダゾール類の中で、好まＨ１カ水素、低
級アルキル、低級シクロアルキル低級アルキル、低級ア
ルカノイル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシ低級アルキ
ル、 同じであシ　ｑ／は１である）、またはＲ２’０ＯＯ（
ここでＲ２／は前記と同じである）、またはの化合物で
ある。最も好ましいものは、ＲがｐＩ及びｑは前記と同
じである）、水素または低級アルキルの化合物である。

明細書及び特許請求の範囲の記載を通じて、「アルキル
」なる用語は、不飽和結合を含まず１〜１０個の炭素原
子をもり直鎖状または分枝鎖状炭化水素基を意味し、例
えばメチル、エチル、１−−１０ピル、２−プロピル、
１−ブチル、１−堅ンチル、３−ヘキシル、４−へブチ
ル、２−オクチル、３−ノニル、４−デシルなどがある
。「アルケニル」なる用語は、１個のオレフィン結合を
もち３〜１０個の炭素原子を含む直鎖状または分枝鎖状
炭化水素基を意味し１例、ｔｔｆ２−−／ロイニル、２
−−７’テニル、３−ペンテニル、３−へキセニル、３
−へフチニル、４−オクテニル、４−ノネニル、５−−
７’セールなどがある。「シクロアルキル」なる用語は
少なくとも１個の環式環をもち、該環は３〜１０個の炭
素原子を含むような飽和炭化水素基であ）、例えばシク
ロプロピル、シクロブチル、シクロ堅ンチル、シクロヘ
キシル、シクロヘプチル、シクロデシルなどがある。「
アルカノール」なる用語はアル中ル基と水酸基との組合
せによって形成される化合物を意味し、アルカノールの
例としてはメタノール、エタノール、１−及び２−プロ
ア１ノール、１，２−ジメチルエタノール、ヘキサノー
ル、オクタツール、デカノールなどがある。「アＡＩコ
キシ」なる用語は、アルカノールの水酸官能基から水素
原子を除くととくよって形成される基を意味し、その例
としてはメトキシ、エトキシ、１−及び２−プロポキシ
、１．２−ジメチルエトキシ、ヘキソキシ、オクトキシ
、デコキシなどがある。「アルカン酸」なる用語は、水
素原子またはアルキル基とガルボキシル基との組合せに
よって形成される化合物を意味し、その例としてはギ酸
、酢酸、プロアぞン酸、２，２−ジメチル酢酸、ヘキサ
ン酸、オクタン酸、デカン酸などがある。「ハロゲン」
なる用語はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素からなる族
の一員を意味する。「アルカノイル」なる用語は、アル
カン酸から水酸官能基を除くことによって形成される基
を意味し、アルカノイル基の例としてはホルミル、アセ
チル、プロピオニル、２，２−ジメチルアセチル、ヘキ
サノイル、オクタノイル、デカノイルなどがある。前記
いずれの基についても適用される「低級」なる用語は、
・７個以下の炭素原子を含む炭素骨格を有する基を意味
する。「アルキレン」なる用語は、その２個の末端炭素
原子に由来する原子価結合をもつ低級分枝状または未分
枝状の２価の基を意味し、その例としてはエチレン（−
ｃＨ２ｃＨｒ）、プロピレン（−０Ｈ２０Ｈ２０Ｈ２−
）　、イソプロピレン（ＯＨ２−ＯＲ−ＯＨ２−）など
がある。

対称の要素を欠いている本発明の化合物は、光学対掌体
としてまたそのラセミ体として存在する。光学対掌体は
標準的な光学分割技術、例えば、塩基性アミノ基及び光
学活性酸の存在を特徴とする。これら化合物のジアステ
レオマー性塩の分離のような方法によル対応するラセミ
体から調製するかまたは光学的に活性な前駆体からの合
成によっても１１＊できる。

本発明は、ここに開示され特許請求された化合物の光学
異性体及びそのラセミ形のすべてを含むものである。こ
こに示された化合物の式は、化合物のすべての光学異性
体を含むことが意図される。

（ここで、Ｒ１は前記と同じであ）、Ｒは水素またはシ
アノである）の化合物の製造法は、ヨーロッパ特許出願
公告公報ＩＰ−Ａニー０１３５７８１号に記載されてい
る。

低級アルキル基によって１−位置を置換された１Ｈ−イ
ンダゾール類、即ちＲ１が低級アルキルである式■の化
合物は、１−低級アルカノールーモシくは１−低級アル
コキシカルボニル−３−（ピロリジニル）−または３−
（ピロリジニル）−１Ｈ−インダゾールを、テトラハイ
ドロフランのようなエーテル性溶媒中で反応媒体の還−
！５１Ｅｌｉ［ｌｃおいて、リチウムアルイエりム水素
化物のようなアルカリ金属アルミニウム水素化物によっ
て還元するととくよっても製造することができる。

式■〔式中Ｒ’、Ｘ５ｍ５ｎ及びｐは前記と同じであＪ
）、Ｒは一芭４（ここでＲ６は前記と同じで一〇Ｒ ある）である〕の〕１Ｈ−インダゾールはＲ′がシアノ
である式■の１Ｈ−インダゾール類、あるい０Ｒ２ （ここでＲはシアノであ、９、Ｒ２，ｍＳｎ及びｐは前
記と同じである）の１−置換１Ｂ−インダゾール類から
、代表的にはシアンカリのようなアルカリ金属シアン化
物の存在下に、弐Ｒ６０Ｈのアルコールと反応させるこ
とＫよシ製造される。通常この反応は、シアンカリのよ
うなアルカリ金属シアン化物と、反応媒体としても作用
するＲ’ＯＨのアルコールの過剰量の存在下に行われる
。

代表的な反応条件は反応混合物を数時間還流し、ついで
１０〜２０時間周囲温度で反応をさらに継続させるもの
である。別の方法ではＨ／がシアノである前記の１Ｈ−
インダゾールを、式ＭＯＦＬ６（ここでＭはアルカリ金
属、好ましくはナトリウム）のアルカリ金属アルコキサ
イドの存在下（通常単に触媒的の分量で）Ｋ、弐Ｒ６０
Ｔ１のアルコールと反応させる。通常、弐ＲｄＯＨのア
ルコールの過剰量に金属す）　ＩＪウムを添加して式Ｎ
ａＱＲ’１のナトリウムアルコキサイドを形成する。そ
の後、シアノ置換１Ｈ−インダゾール■が混合物に加え
られ、必要ならば混合物は均一な溶液となるまで軽く加
熱される。

式■〔式中Ｒ’、Ｘ、ｍ、ｎ及びｐは前記と同じであり
、ｐｔが−■Ｒ６（ここでＲ７は水素以外のもＯＲ のである）である〕の〕１Ｈ−インダゾールは、式■（
式中Ｒ’　、Ｘ　％　ｍ　％　ｎ及びｐが前記と同じで
あり　Ｒ／が水素である）の１Ｈ−インダゾール類から
裂造されるかあるいは前記式■の化合物（式中Ｒ２、ｍ
、ｎ及びｐは前記と同じであ＃）Ｒが水素である）から
、　１７ＮＯＯのインシアネートと反応して尿素誘導体
■を生成するととくよっても作ｔ１ この反応は代表的にはベンゼンもしくはトルエンのよう
な適当な溶媒中で、反応混合物を１〜２４時間還流する
ことによって行われる。化合物２１はついで例えば８０
０ｔ２　、ＰＯ２などのような無機酸ハライドによって
ハロゲン比例エバクロル化されて化合物２２を形成する
。

この反応、例えばクロル化は代表的には化合物■と、　
ｐａｔ５のような無機ハロゲン化物と、クロロベンゼン
のような適当な媒体とからなる混合物を、塩化水素のよ
うなハロゲン化水素の発生が止むまで還流することＫよ
って行われる。最後に、化合物ＶをＲ６０Ｈのアルコー
ルのアルカリ金属アルコキサイドの当量と反応させて、
化合である）であって水素以外のものである〕を生成さ
せる。この反応は代表的にはＲ６０Ｈを溶媒としてか、
あるいはトルエンもしくはジメチルホルムアミド（ＤＭ
Ｐ）のような不活性溶媒のいずれかの中で、還流温度（
例えばＲ６０Ｆｉ又鉱トルエンの場合）もしくは高めら
れた温度（例えばＤＭＦの場合）で、適当な時間、例え
ば０５〜２４時間行われる。

式Ｉ（式中Ｒ’　、Ｘ　％！ｎ　％ｎ及びｐは前記と同
じル類は、式Ｉｆ（式中Ｒ１、Ｘ　ｓｍ　ｓｎ及びｐは
前記と同じであ）、Ｒ′はシアノである）の１Ｈ−イン
ダゾール類から、これを加水分解することによって裂造
される。これは通常のニトリル基の加水分解であ）、代
表的にはＮａＯＨのような塩基かあるいはＨ２Ｓ０Ａ　
（希）のような酸の存在下に行われる。

別の方法においては、式Ｉ〔式中”、Ｘ５ｍ１ｍ及びｐ
は前記と同じであシ、Ｒは一■竺。Ｒ６ＣｊユでＲ６は
前記と同じである〕である〕の〕ＩＨ−インダゾールを
４８％ＨＢｒのような酸と９０’Ｃで反応させる。

１−位置で置換された１Ｈ−インダゾール類、即ち式Ｉ
（式中Ｒ１はアルキル、アルケニル、シクロアルキルア
ルキル、シアルギルアミノアルキル、低級アルコキシカ
ルボニル低級アルキル、シアノ、シアノメチル、 ２−または４−ピリジニルまたは２−ピリミジニルであ
り、Ｒは前記と同じであるがただし水素ではなく、そし
てＸ　、ｍｌ　、ｎ及びｐは前記と同じである）の化合
物を製造するためＫは、１−未置換１Ｈ−インダゾール
且（ここでＲは前記と同じであるがただし水素ではなく
、そしてｘｌｍ、ｎ及びｐは前記と同じである）を、極
性非プロトン性溶媒中に懸濁させたアルカリ金属水素化
物の存在下に、それぞれアルキル、アルケニル、シクロ
アルキルアルキル、ジアルキルアミノアルキル、低級ア
ルキルカルボニルハロゲン化物、シアン、シアンメチル
、２−または４−ピリジニルまたは２−ピリミジニルノ
１０ゲン化物、即ち、ヨク化物、臭化物または塩化物か
、あるいは式 （式中Ｘ“、ｎ′、ｑ′及びｐ′は前記と同じであｐ　
Ｈａｔはヨウ素、臭素または塩素である）のいずれかＫ
よ）処理される。アルカリ金属水素化物では、水素化リ
チウム、水素化カリウム及び水素化ナトリウムを挙げる
ことができる。中でも水素化ナトリウムが好ましい。極
性非プロトン性溶媒では、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルアセトアミド及びヘキサメチルフォス７オルアミド
を挙げることができる。ジメチルホルムアミドが好適で
ある。このアルキル化は周囲温度において普通容易に進
行するが為変換を助けるために約５０°から約１００℃
の温度で行うこともできる。

反応スキームＯを参照されたい。

換された１Ｈ−インダゾール類、即ち式Ｉ〔式中アルキ
ル、アルコキシ、ヒドロ中シまたはアミノであ〕、ｐ′
は１または２である）である〕の化合物は、ｘ′がニト
ロ基である対応する化合物から通常の方法、例えばニト
ロ基な７ξノ官能基に還元し、ジアゾ化し、ついでジア
ゾニウム部分の還元もしくは置換を含む方法によって製
造することができる。

式■の１−ヒドロキシメチル−３−（ピペリジニル）−
１Ｈ−インダゾールまたは１−ヒドロキシメチル−３−
（ピロリジニル）−１Ｈ−インダゾールを得るために鉱
、１−未置換−３−（ピペリジニル）−１Ｈ−インダゾ
ール８または１−未置換−３−（ピロリジニル）−１Ｈ
−インダゾール８（ここでＲは前記と同じであるがただ
し水素でない場合を除く）の化合物を、水酸化リチウム
、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムのようなアル
カリ金属水酸化物（好適には水酸化ナトリウム）の存在
下にメタノール、エタノール、２−プロパツール等のよ
りなアルカノール（好適にはメタノ−／Ｌ／）中で２２
フオルムアルデヒドもしぐはトリオキナンの形のフォル
ムアルデヒドで反応混合物の還流温度に近い高められた
温度において処理される。

式ｌ（式中Ｒ１はホルきル、アルカノイル、シＲ２’　
０００またはＲ５００（ココテＲ”、ＲＬ、Ｘ′、ｐ＃
及びｑ′は前記と同じである）である〕の１−置換−ｊ
Ｈ−インダゾール類を製造するためには、１−未置換−
Ｉ　Ｈ−インダゾール旦（ここでＲは前記と同じである
がただし水素ではなく、またＸ、ｍ、ｎ及びｐは前記と
同じである）を、反応媒体の還流温度に近い高められた
温度において、それぞれホルミル、アルカノイルまたは
シクロアルキルアルカノイルなどの塩化物、臭化物また
はヨウ化物、次式 （式中Ｒ２／、Ｒ５、Ｘ’、ｐ′及びｑ′は前記と同じ
であ）、ＨａＬはヨウ素、臭素または塩素である）の化
合物、もしくは対応するその酸無水物などで処理される
。例えば、Ｒがメチルである１Ｈ−インダゾール８を無
水酢酸で反応混合物の還流温度において処理すると、Ｒ
２がメチルである１−７セチルー１Ｈ−インダゾール１
４が得られ、またＲがメチルである１Ｈ−インダゾール
８をペンゾイルクｑライドで約１００℃の反応温度にお
いて処理すると、Ｒ２がフェニルである１−ベンゾイル
−１Ｈ−インダゾール１４が得られる。

また、式■〔式中Ｒ１はホルミル、アルカノイル、シク
ロアルキルアルカノイル、 とでＲ２、Ｒ５、Ｘ’、ｐ′及びｑは前記と同じである
）である〕の〕１−置換−１Ｈ−インダゾールの合成は
、ジクロロメタンまたはトリクロロメタンのようなハロ
ゲン化炭化水素（トリクロロメタンが好ましい）中で炭
酸ナトリウムまたはカリウム、もしくは炭酸水素ナトリ
ウムまたはカリウムのような酸捕集剤（好適には炭酸カ
リウム）の存在下に１ホルミル、シクロアルキルアルカ
ノイルまたはアルカノイルなどのハロゲン化物、もしく
は式 （ここでＲ２′、Ｒ５、Ｘ’、ｐ″及びｑ′は前記と同
じ、である）の化合物などを１−未置換−１Ｈ−インダ
ゾール８と接触させるととによって達成される。この反
応は中程度の温度で容易に進行する。しかしながら、反
応を促進させるために一般に高められた温度、つま）反
応媒体の還流温度が用いられる。

１−置換−１Ｈ−インダゾール類１１〔ここで同じであ
る）である〕を得るためＫは、１−未置換−１Ｈ−イン
ダゾール８を約８０°から約１５０℃の温度、好ましく
は約１００℃の反応温度で式あＦ）、ＨａＬは塩素また
は臭素である）のベンゼンスルホニルハライドで処理さ
れる。

本発明の３−（ビイリジニル）−及び３−（ピロリジニ
ル）−１Ｈ−インダゾール類は、珊乳動物における抗精
神病感応を誘起しうるゆえに精神病の治療に有効である
。

抗精神病活性は、Ｐ、Ｐｒ０ｔａｉ８氏等ｇＰｓｙｃｈ
ｏ−ｐｈａｒｍａｃｏｌ、Ｊ　５０．１、（１９７６）
及びＢ、０ｏｓｔａ１１氏のＪ’−１１１ｕｒ、、Ｔ＊
Ｐｈａｒｍａｃｏｌ　Ｊ　５０．３９　（１９７８）Ｋ
よって述べられたものと類似のマウスよじ登夛試験法に
よって測定する。

抗精神病感応は、本発明の３−（ピロリジニル）−及び
３−（ピロリジニル）−１Ｈ−インダゾール類を、かか
る治療を必要とする者に対し−て、１日当プ体重１ｋ１
．当）α０１〜５０ダの有効な経口、非経口もしくは静
脈量で投与したときに達成される。特に好ましい有効量
は１日当シ体１１ｋｙｍＤ約２５９である。しかしなが
ら、個々の患者に対する投薬量は、個体の必要に応じ、
前記化合物の投薬者または投薬管理者の職業的判断に応
じて調節されるものと理解すべきである。さらＫ、ここ
に示された投薬量は単なる例示であシ、いかなる程度に
おいても、本発明の範囲ないし実施を限定するものでは
ない。

本発明の３−（ピペリジニル）−及び３−（ピロリジニ
ル）−１Ｈ−インダゾール類は哺乳動物の苦痛を軽減し
うるので鎮痛剤としても有用である。これら化合物の活
性は無痛覚の標準的検定であるマウスの２−フェニル−
１，４−ペンｌキノンによ）誘発された苦悶試験（「Ｐ
ｒｏｃ、８ｏｃ。

Ｋｘｐｔｌ、Ｂｉｏｌ、Ｍｇ２．３９５巻第７２９頁（
１９５７年）参照〕で示される。

鎮痛効果は、本発明の５−（ピペリジニル）−及び３−
（ピロリジニル）　−１Ｈ−インダゾール類を、かかる
治療を必要とする者に対して、１日当）体重１Ｑ当）ａ
０１〜１００ηの有効な経口、非経口もしくは静脈量で
投与したときに達成される。特に効果的な量は１日当夛
体重１ｋＰｉｂ約２５ｑである。しかしながら、個々の
患者に対する投薬量は、個体の必要に応じ、またこの化
合物の投薬者ないし投薬管理者の職業的判断に応じて調
節されるものと理解すべきである。さらに、ここに示さ
れた投薬量は単なる例示であシ、いかなる程度において
も、本発明の範囲ないし実施を限定するものではない。

本発明の３−（ピはリジニル）−及び、３−（ピロリジ
ニル）−１Ｈ−インダゾール類は、肩乳動物における抗
うつ症反応を誘起する作用のゆえに、抗うり剤としても
また有効である。この抗うつ剤効果は、抗うつ剤作用の
標準的試験法である、テトラベナジンで誘発されるマウ
スの眼瞼下垂試験（「工ｎｔｌｌ”ｎａｔｉｏｎａｌ　
Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆＮｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏ
ｇｙＪ　８．７２、（１９６９））ＩＣ１つて実証され
る。

抗５つ剤効果は、本発明の３−（ピハリジニ／Ｉ／）　
−及ヒ３−　（ピロリジニル）−１Ｈ−インダゾール類
を、かかる治療を必要とする者に対して、１日当）体重
１ｋｔ当シα０１〜５０■の有効な経口、非経口もしく
は静脈注射量で投与したときに達成される。特に好まし
い有効量は１日当シ体重１　ｋｙ当クシ約２５ｑある。

しかしながら、個々の患者に対する投薬量は、個体の必
要に応じ、またこの化合物の投薬者ないし投薬管理者の
職業的判断に応じて調節されるものと理解すべきである
。さらに、とζに示された投薬量は単な′る例示であ〕
、いかなる程１１：においても、本発明の範囲ないし実
施を限定するものではない。

本発明の化合物は、哺乳動物の血圧を低下させる作用に
よル、血圧降下剤としてもまた有効である。血圧降下作
用は、ム、８ｃｈｕａｒｔｚ氏編、「Ｍｅｔｈｏｄｓ　
ｉｎ　ＰｈａｒｍａａｏｌｏｇｙＪ第１巻第１３５・頁
、（１９−７１）Ｋ述べられているＩ間接的尻尾叩き法
によ）自然発生高血圧ラットで測定された。

この方法では動物５匹からなる群に供試化合物を３日間
経口的に与え同数の対照群との関係なしらべる。血圧の
降下は投与後５８目に測定される。若干の化合物の血圧
降下作用は平均動脈血圧降下■で表わして以下に表示し
た：ホキシイミド酸メチルエステル チルエステル グアネチジン　　　　　　　　５０　　２０血圧降下は
、本発明の化合物をかかる治療を必要とする者に対して
、１日当力体重ｋｐ！！１Ｊ）（Ｌｌから５０１１９の
有効な経口、非経口もしくは静脈量で投与したときに達
成される。この範囲内の好ましい有効量は１日当シ約ｃ
Ｌ１〜５　ｍｙ　／　ｋｇである。％に野ましい有効量
は１日当シ体重ｋＰ当シ約１ｊ１ｇである。しかしなが
ら、個々の患者に対する投薬量は、個体の必要に応じ、
また投薬者ないしこの化合物の投薬管理者の職業的判断
に応じて調節されるべきである。さらに、ここに示され
た投薬量は単なる例示であ夛、いかなる程度においても
、本発明の範囲ないし実施を限定するものではない。

本発明の゛化合物の有効量は種々の方法の任意の一つ、
例えばカプセルまたは錠剤中で経口によ）、または滅菌
溶液または懸濁液の形態で非経口的に、およびある場合
には滅菌溶液の形態で静脈から患者に投与されうる。本
発明の３−（ピはリジニル）−および３−（ピロリジニ
ル）−ｊＨ−インダゾール類はそれら自体有効であるが
、安定性、結晶化の便宜、溶解度増大等の目的でそれら
の医薬上受容しうる酸付加塩の形態で製剤化されそして
投与されうる。

好ましい医薬上受容しうる酸付加塩には、塩酸、硫酸、
硝酸その他のような鉱酸塩、酢酸、プロピオン酸その他
のような１塩基性カルボン酸の塩、マレイン酸、７マル
酸のような２塩基性カルボン酸の塩、そしてカルボキシ
コハク酸、クエン酸のような塩基性カルボン酸の塩など
が含まれる。

本発明の化合物の有効量は例えば不活性希釈剤または可
食性担体と一緒に経口投与されうる。

これらはゼラチンカプセル中に封入されるかまたは錠剤
に圧縮されうる。治療上の経口投与のためには、本発明
の活性化合物は付形剤と混合されそして錠剤、トローチ
、カプセル、エリキシール、懸濁液、シロップ、ウニ７
アー、チューインガム等の形態で使用されうる。これら
展剤は少くとも０．５％の活性化合物を含有しなければ
ならないが、個々の形ａＫ応じて変動できそして好都合
にはその単位の４〜約７０重量係であ）うる、かかる組
成物中における活性化合物の量は適当な薬用量が得られ
るであろう程度である。本発明による好ましい組成物お
よび製剤社経口投薬単位形態物が１．０〜３００１９の
活性化合物を含有するよ５に調製される。

錠剤、実刑、カプセル、トローチ等はまた下記の成分を
も含有しうる。すなわち結合剤例えば微晶状セルロース
、トラガカントゴムまたはゼラチン、付形剤例えば殿粉
または乳糖、崩壊剤例えばアルギン酸、プリモゲル（ｐ
ｒｌｍｏｇｅｌ）、コーンスターチ等、潤滑剤例えばス
テアリン酸マグネシウムまたはステロテックス（ｓｔｅ
ｒｏｔｅｘ）ｓ滑沢剤例えばコロイド状二酸化珪素、お
よび甘味剤例えば蔗糖またはサッカリンまたは香味剤例
えばはパーミント、サリチル酸メチル、またはオレンジ
香味が添加されうる。投薬単位形態がカプセルである場
合は、これは前記した盤の物質に加え脂肪油のような液
体担体を含有しりる。他の投薬単位形態は投薬単位の物
理的形態を変性する他の種々の物質を例えばコーティン
グとして含有しうる。従って、錠剤または実刑は糖、セ
ラック、または他の腸溶剤で被覆されうる。シロップは
、活性化合物に加え、甘味剤としてのＮｕｌｌおよびあ
る種の防腐剤、染料および着色剤およびフレーバーを含
有しりも。これら種々の組成物の調製に使用される物質
は薬学的に純粋でそして使用される量に５いて無毒でな
ければならない。

治療上の非経口的投与のためには、本発明の活性化合物
は溶液または懸濁液中に混入され！る。これら製剤は少
くとも０１％の活性化合物を含有しなければならないが
、その重量の（１，５〜約５０％の間を変動しうる。か
かる組成物中における活性化合物の量は適当な薬用量が
得られるであろう程度である。本発明による好ましい組
成物および製剤は非軽口投薬単位物がα５〜１００ηの
活性化合物を含有するよう１４製される。

溶液または懸濁液はまた下記の成分をも包含しうる。す
なわち、滅菌希釈剤例えば注射用水、食埴溶液、不揮発
油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレン
グリコールまたは他の合成溶媒、抗菌剤例えばベンジル
アルコールまたはメチル／上２ベン、酸化防止剤例えば
アスコルビン酸または重亜硫酸ナトリウム、中レート形
成剤例えばエチレンジアミン四酢酸、緩衝剤例えば酢酸
塩、クエン酸ａｔたは燐酸塩および張度調整剤例えば塩
化ナトリウムまたは葡萄糖である。非経口製剤はアンプ
ル、使い捨て注射器またはガラスまたはプラスチック製
の）４イアル瓶中に封入されうる。

１）　　　　　　　　　　　　　　　υ以下の実施例は
単に例示の目的のためのものであり、本発明を限定する
ものと解釈されるべきではない。すべて温度は摂氏温度
（Ｃ）で表示されている。

実施例　１ ４−　（ＩＨ−インダゾール−３−イル）ビイリジン−
１−カルボキシイミド酸メチルエステル１５−のメタノ
ール中に７．９　ｆ　（α０２４モル）の１−ベンゾイ
ル−３−（１−シアノ−４−ピペリジニル）−１Ｈ−イ
ンダゾールの攪拌された分散液にメタノール中の２５％
のナトリウムメトキシドの溶＠　４．９−を加えた。溶
液を１６時間周囲温度で攪拌し、氷酢酸を用いて−を中
性に詞整七、２いてエーテルで抽出した。水溶液を濃Ｎ
ＨａＯＲでアルカリ性に調整し、３５ＩＩＩｇのＣＨ２
ＣＬ２によって３回抽出した。有機抽出液を合し、水洗
し、Ｍｇ８０４を用いて乾燥させ、真空中で溶媒を除去
して６．９２の油状物を得た。この油状物をヘキサンを
用いてすりつぶし生成した固形物５．４ｆを採取した。

ＣＨｓ　ＣＮから２回再結晶して１５３〜１５５℃の融
点を有する４−（ＩＨ−インダゾール−３−イル）ピペ
リジン−１−カルボキシイミド酸メチルエステル５．５
Ｆ（５６，８１ｓ）を得た。

分析値（Ｃ１４Ｈ１８Ｎ４０として） 計算値　６５．０９　７．０２　２ｔ６９実測値　６５
．２７　６．９６　２ｔ７４実施例　２ ａ、４−（６−フルオ０−　ＩＨ−インダゾール−３−
イル）ピペリジン−１−カルボニトリル ２．３ｆ（０，０２７モル）のＮａＨＣＯ３，１５Ｆ（
０，０１４１モル）の９７　％　ＢｒＣＮ及び２０−の
ジメチルスルホキシト（ＤＭＳＯ）の混合物に３０−の
温ＤＭ８０中に溶解させた３、１１（０，０１４モル）
の６−フルオロ−３−（４−ピはリジニル）−１Ｈ−イ
ンダゾールを滴加した。室温で２時間放置後この反応混
合物を水中に注加し、生成した固体な集め、乾燥させて
６．６２の４−（６−フルオロ−ＩＨ−インダゾール−
３−イル）ピはリジン−１−カルボニ）　ＩＪル（融点
１４６〜１４５℃）を得た。

１：＋、４−（６−フルオロ−１■−インダゾール−３
−イル）ピペリジン−１−カルボキシイミド酸メチルエ
ステル 実施例２ａの４−（６−フルオワ−１Ｈ−インダゾール
−３−イル）ピペリジン−１−カルボニトリル５．０ｆ
（０，０１２モル）、メタノール３５−及びメタノール
溶液２．５−中のナトリウムメトキシド２５チの溶液を
１６６時間周囲温で攪拌した。真空中で大部分のメタノ
ールを除去し、残留物を水で希釈した。水性混合物をＣ
Ｈ２Ｃｌ２で抽出し友。抽出液を水洗し、Ｎａ２８０ａ
で乾燥させ、溶媒を蒸発させて３．Ｏｆの固形分を得た
。

これをトルエンで再結晶させて、２．ａｙ（７２％）の
４−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）
ピはリジン−１−カルボキシイミド酸メチルエステル（
融点１６２〜１６４℃）を得た。

分析値ＣＣ１ａＨ１７ＦＮ４０として）計算値　　６α
８５　６．２０　２α２８実測値　　６ｔ３９６．２８
　２α０９実施例　３ ４−（６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール
−３−イル）ピＲリジンー１−カルボキシイミド酸メチ
ルエステル ２．２Ｆ（１０２１モル）のＢｒＣＮ、　＆５　ｔの炭
酸水素ナトリウム及び４０−のジメチルスルホキシド（
ＤＭＳＯ）の攪拌され几混合物に５０−のＤＭＳＯ中に
溶解させた５、０ｆ（０，０２１モル）の６−フルオロ
−１−メチル−３−（４−ピ／％？　ＩＪ　Ｑニル〕−
ＩＨ−インダゾールを添加し几。反応混合物を２時間周
囲温度で攪拌し、次いで水中に注加した。溶液から分解
したシアナミド体を集めると４，９ｔの固形分が得られ
た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶を行い、３，６ｒ
（ｓ６％）の４−（６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−
インタソール−３−イル）ヒヘリジンー１−カルボニト
リル（融点１３３〜１３６℃）を得意。４０−のメタノ
ールと３．４Ｆ（０，０１３モル）の４−（６−フルオ
ロ−１−メチル−１Ｈ−インタソール−３−イル）ピペ
リジン−１−カルボニトリルの攪拌された混合物に２．
５−の２５％ナトリウムメトキシド−メタノール溶液を
添加した。混合物を溶液化する念め短時間加熱し、次い
で１６６時間周囲温で攪拌した。メタノールを除去し、
残留物を水で希釈した。生成した沈殿物を集めて固形分
５．８１を得た。トルエン−ヘキサンから再結晶すると
五〇ｔの４−（６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−イン
ダゾール−３−イル）ピはリジン−１−カルボキシイミ
ド駿メチルエステル（融点１３２〜１３５℃）が得られ
た。

分析値（Ｃ１５Ｈ２０ＦＮ４０として）計算値　　６２
．０５　６．５９　　１９．５０実測値　　６１９５　
４５４　１９．１３実施例　４ ４−（６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピ
はリジン−１−カルボキシイミド酸メチルエステル ｔ８ｆ（０，０１７モル）のＢｒＣＮ、　２．８　ｔの
炭酸水素ナトリウム及び４０−のジメチルスルホオキサ
イドＣＤＭＳＯ）の攪拌された溶液に５０−のＤＭＳＯ
中に溶解させた６−クロロ−３−（４−ピペリジニル）
−１Ｈ−インダゾールを満願した。反応混合物を１時間
周囲温度で攪拌して、水中に注加した。得られた固形分
を集めて、乾燥させて４４０ｔを秤量した。トルエン−
ヘキサンから再結晶すると、５．１（７０％）の４−（
６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピペリジ
ン−１−カルボニトリル（融点１８０〜１８８０　）カ
４　Ｇ）　しｆｌ−０３０Ｗｌｔのメタノール中３．□
　ｔ　（０，０１５モル）の４−（６−クロロ−１Ｈ−
インダゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボニト
リルの攪拌された混合物にナトリウムメトキシドの２５
チメタノール溶液２．５ｍを添加した。反応混合物を溶
液化するため蒸気浴上で加温し、次いで１６時間周囲温
度で攪拌した。メタノールの大部分を真空中で餘去し、
残留物を水で希釈した。はじめ油状物だったものは固化
し３．５２の固形分が集められた。メタノール−水から
再結晶して２．９９（６６％）の４−（６−クロロ−１
Ｈ−インダゾール−６−イル）ピはリジン−１−カルボ
キシイミド酸メチルエステル（融点１７３〜１７５℃）
が得られた。

分析値（Ｃ１４Ｈ１９ＣｔＮ４ｏトシテ）計算値　　５
７．４３　５．８５　　１９．１４実測値　　５７．４
４　５．８７　１９．３４％許出１ｊ人　　　へキスト
ールセル・７アーマシユウテイカルズ・インコーホレイ
テッド 外２名

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I （式中Ｒは▲数式、化学式、表等があります▼または▲
   数式、化学式、表等があります▼であり、Ｒ＾１は水素
   、低級アルキル、低級アルケニル、低級シクロアルキル
   低級アルキル、▲数式、化学式、表等があります▼ ジ低級アルキルアミノ低級アルキル、シアノ、シアノメ
   チル、ホルミル、低級アルカノイル、ヒドロキシメチル
   、ヒドロキシ低級アルキル、低級シクロアルキル低級ア
   ルカノイル、低級アルコキシカルボニル低級アルキル、 ▲数式、化学式、表等があります▼、Ｒ＾２ＣＯ、▲数
   式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、Ｒ＾３ＣＯ、２−または ４−ピリジニルまたは２−ピリミジニルであり、Ｒ＾２
   は低級アルキル、２，２，２−トリクロロエチルまたは
   フェニルであり、Ｒ＾３はフリル、チエニル、ピリジニ
   ル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリルまたは
   イソオキサゾリルであり、Ｘ、Ｘ′、Ｘ″はそれぞれ水
   素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロ
   キシ、ニトロ、アミノまたはトリフルオロメチルであり
   、ｍは２または３であり、ｎは１または２であり、ｍと
   ｎとの和は３または４であり、ｎ′とｎ″はそれぞれ２
   または３であり、ｐとｐ″はそれぞれ１または２であり
   、ｑとｑ′はそれぞれ１、２、３または４であり、Ｒ＾
   ６は低級アルキル、アリール、アラルキル、シアノアル
   キル低級アルキル、アミノ置換低級アルキル、低級アル
   キルアミノ、ジ低級アルキルアミノであり、Ｒ＾７は水
   素、低級アルキルまたはアリールである）を有する化合
   物、その光学対掌体または製剤上受容しうるその塩。 ２）４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピペリジン
   −１−カルボキシイミド酸メチルエステルである特許請
   求の範囲第１項記載の化合物。 ３）４−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イ
   ル）ピペリジン−１−カルボキシイミド酸メチルエステ
   ルである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ４）４−（６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾ
   ール−３−イル）−ピペリジン−１−カルボキシイミド
   酸メチルエステルである特許請求の範囲第１項記載の化
   合物。 ５）４−（６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル
   ）ピペリジン−１−カルボキシイミド酸メチルエステル
   である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ６）特許請求の範囲第１項記載の化合物の有効量と不活
   性アジユバントとを包含する医薬組成物。 ７）特許請求の範囲第１項記載の化合物の血圧降下活性
   を有する医薬の調製への使用。 ８）式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I （式中Ｒは▲数式、化学式、表等があります▼または▲
   数式、化学式、表等があります▼であり、Ｒ＾１は水素
   、低級アルキル、低級アルケニル、低級シクロアルキル
   低級アルキル、▲数式、化学式、表等があります▼、 ジ低級アルキルアミノ低級アルキル、シアノ、シアノメ
   チル、ホルミル、低級アルカノイル、ヒドロキシメチル
   、ヒドロキシ低級アルキル、低級シクロアルキル低級ア
   ルカノイル、低級アルコキシカルボニル低級アルキル、 ▲数式、化学式、表等があります▼、Ｒ＾２ＯＣＯ、▲
   数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、Ｒ＾３ＣＯ、２−また は４−ピリジニルまたは２−ピリミジニルであり、Ｒ＾
   ２は低級アルキル、２，２，２−トリクロロエチルまた
   はフェニルであり、Ｒ＾３はフリル、チエニル、ピリジ
   ニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリルまた
   はイソオキサゾリルであり、Ｘ、Ｘ′、Ｘ″はそれぞれ
   水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒド
   ロキシ、ニトロ、アミノまたはトリフルオロメチルであ
   り、ｍは２または３であり、ｎは１または２であり、ｍ
   とｎとの和は３または４であり、ｎ′とｎ″はそれぞれ
   ２または３でありｐとｐ″はそれぞれ１または２であり
   、ｑとｑ′はそれぞれ１、２、３または４であり、Ｒ＾
   ６は低級アルキル、アリール、アラルキル、シアノアル
   キル低級アルキル、アミノ置換低級アルキル、低級アル
   キルアミノ、ジ低級アルキルアミノであり、Ｒ＾７は水
   素、低級アルキルまたはアリールである）を有する化合
   物、その光学対掌体または製剤上受容しうるその塩を製
   造するに当り、 ａ）式II ▲数式、化学式、表等があります▼II （式中Ｒ＾１、Ｘ、ｐ、ｍ及びｎは前記と同じであり、
   Ｒ′はシアノ基である）を有する化合物をＲ＾６ＯＨの
   式をもつアルコールと反応させて、式 I のＲが▲数式
   、化学式、表等があります▼である化合物を形成 させるか、もしくは、 ｂ）式IIの化合物（式中Ｒ＾１、Ｘ、ｍ、ｎ及びｐは前
   記と同じであり、Ｒ′は水素である）をＲ＾７ＮＣＯ（
   式中Ｒ＾７は水素以外のものである）を有するイソシア
   ネートと反応させて、式 IV ▲数式、化学式、表等があります▼IV を有する化合物を形成させ、ついで得られ た化合物を無機酸ハライドを用いてハロゲ ン化して、式Ｖ ▲数式、化学式、表等があります▼Ｖ を有する化合物を形成させ、得られた化合 物を最後にＲ＾６ＯＨ（ここでＲ＾６は前記と同じであ
   る）のアルコールのアルカリ金属アルコ キサイドと反応させて、式 I （式中Ｒは ▲数式、化学式、表等があります▼であり、ここでＲ＾
   ７は前記と同じで水素以外のものを意味する）を有する
   化合 物を形成させるか、もしくは ｃ）式II（式中Ｒ′はシアノ基である）を有する化合物
   を加水分解して、式 I （式中Ｒは ▲数式、化学式、表等があります▼である）を有する化
   合物を形成させ るか、もしくは ｄ）式 I （式中Ｒは▲数式、化学式、表等があります
   ▼である）を有する化合物を場合により酸と反応させて
   、式 I （式中Ｒは▲数式、化学式、表等があります▼である）
   を有する化合物 を形成させる、 ことからなる方法。 ９）ｍ及びｎがいずれも２である特許請求の範囲第８項
   記載の方法。 １０）４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピペリジ
   ン−１−カルボキシイミド酸メチルエステルが製造され
   るものである特許請求の範囲第８項記載の方法。 １１）４−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−
   イル）ピペリジン−１−カルボキシイミド酸メチルエス
   テルが製造されるものである特許請求の範囲第８項記載
   の方法。 １２）４−（６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダ
   ゾール−３−イル）−ピペリジン−１−カルボキシイミ
   ド酸メチルエステルが製造されるものである特許請求の
   範囲第８項記載の方法。 １５）４−（６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イ
   ル）ピペリジン−１−カルボキシイミド酸メチルエステ
   ルが製造されるものである特許請求の範囲第８項記載の
   方法。