JPS61167696A - アンスラサイクリン化合物およびその用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は抗腫瘍性のアンスラサイクリン化合物である１
３−デオキソカルミノマイシン（以下Ｒ＆Ｘと−５）お
よびｌθ−ヒドロキシ−７３−デオキソカルミノマイシ
ン（以下Ｒ２０Ｘλという。またＲ〃ＸとＲＪＸコとを
総称して以下Ｒ，２６物質とｈう）の３１−　テアミノ
−３’−（弘−モルホルニル＞ＳＳ体に関する。

アンスラサイクリン化合物としては、従来よシ放線菌の
培養液から得られるダウノマイシン（米国特許第３．　
Ｊ　／　ａ、　、！４４．２号明細書参照）およびアド
リアマイシン（米国特許第Ｊ、　ｊり０．０．２　Ｊ’
号明細書参照）が知られておシ、とれらの化合物は抗腫
瘍剤として臨床的に広く利用されている。しかし、これ
らの化合物は、強力な抗腫瘍作用を示すものの副作用も
強いため、必らずしも満足できるものではない。

本発明の３′−デアミノ−３’−（μｍモルホリニル）
誘導体に関連する化合物として、Ｒｉマｏｌａ　、　Ｇ
、　ａｔ。

ａｌ、はそのリーディングコンパウンドであるＲＭＸ　
を　Ｓｔｒｓｐｔｏｍｙｃｅａ　　　ｐｅｕｃｅｔｌａ
ｕａ　　　ｖａｒ、　　ａａｒｍｉｎａｔｕａ（／ｊ、
２弘ＤＳＭ、　　３／！０λＡＴＣＣ％　≠タコ５１’
ＦＲＩ、ＤＲ♂／　ＦＺ　ＦａｒｍｌｔａＨａ　ｍｌｋ
ｒｏｂｌｏｌｏｇｊａｏｂａ　ＳｍＳｍｍｍ１ｕｎの培
養液よシ取得し、これが抗腫瘍活性を有することを報告
して論る（西ドイツ公開特許第３，０１２４６ｊ号公報
）。

さらに、アンスラサイクリン化合物のモルフオリニル誘
導体としてアドリアマイシン、ダウノマイシンおよびカ
ルミノマイシンの各種誘導体が合成されて、その抗腫瘍
活性が報告されてｂる（特Ｍｏａｈｅｒ、　Ｃ，Ｗ、　
ｅｔ、　ａｌ　：　Ｊ、　Ｍａｄ、　Ｃｈｅｍ、　２よ
　／ｒ−，２１！（ｌ　タ？、２　）、　　Ｊｏｂｎｓ
ｔｏｎ　　、　　　Ｊ、Ｂ、　　：　　Ｂｌｏａｈｅｔ
ｏｉｃａｌ　　　Ｐｈａｒ−ｍａａｏｌｏｇｙ　　Ｊ！
、（コｌ）、３−３１−３２５♂　＜１ｙｒ３”）、Ａ
ｏｔｏｎ、　ＲＭ、　：　Ｊ、Ｍｅｄ、　Ｃｈ＠ｍ、　
２７　６３１−６１Ａｊ　　（ｌりｒμ）参照）。

しかしながら、これらの化合物も、本発明者らの知る限
シにおいて、抗腫瘍活性または毒性の点にお込て必らず
しも満足できるものではなく、よシすぐれたアンスラサ
イクリン化合物については不断の希求があるといえよう
。

発明の概要 本発明は、上記の希求に応えるものである。

すなわち、本発明によるアンスラサイクリン化合物の！
−デアミノーＪ’−（μｍモルホリニル）誘導体は、下
式で示されるものである。本発明はこの化合物の酸付加
塩にも関する。

本発明による抗腫瘍剤は、下式で示されるアンスラサイ
クリン化合物の３′−デアミノ−３’−（＜ｚ−モルホ
リニル）誘導体またはその酸付加塩を有効成分とするも
のである。

（式中Ｒは、水酸基又は水素原子を表わす）／）化学構
造 本発明によるアンスラサイクリン化合物の３′−デアミ
ノ−３′−（μｍモルホリニル）誘導体は、上記式（Ｉ
）で示される化学構造を有する。

コ）物理化学的性状 Ａ、３′−デアミノ−Ｊ？−（４！−モルホリニル）−
ｒＸ （１）外観を赤褐色粉末 （２）元素分析冨 ＨＮＯ 分析値（９１６，２，りｒ　　ｔ、Ｊ／　　２．１ｆｉ
０　２！、Ｊ／計算値（ｑＥ）Ａｊ、、２Ａ　　４．／
Ｆ　　２．ｌＡｔ　　２ｒ、０９（３）分子量：ｊ６２
．６ （４）　　融　点’、／’１．３−／μ≠℃（分解）（
５）比旋光度：〔α）、＋７Ｊ°（、’Ｃ＝θ、ｏｒ、
メタノール） （６）紫外部可視部吸収スペクトル 第１図に示した通シである。

ｌチ （イ）　メタノール中　λｗａｘ　ｎｍ　　（Ｅ、、、
）２ＪＩＩ−（１，１３）、　８２（ｊｌｌｊ）、　ｕ
ＰＪ（＃ｒ）。

弘６≠（λＱり、弘タコ（λ乙／）、ｒｏｔ（ｔり≠）
。

ｊコμ（／ＩＩ）、　ｊ７ｊ（／Ｉ　）１優 （ロ）酸性メタノール中　２ｍ　’Ｘ　ｎｍ　（Ｅ　１
（Ｂ）２３μ（７ｒ３）、コ！コ（７／Ｊ）、コタコ（
エタノ）。

１４（，２Ｊｊ）、≠りλ（３ｔ、ｓ）、ｚｌｏ（λコ
ア）。

ｊλ≠（２Ｏコ） ｃＡ ρ→　アルカリ性メタノール　λｍａｘ　ｎｍ　（Ｅｌ
（Ｂ）、Ｌ２４（弘λコ）、λ≠３（１ｊ３）、λりＯ
（＃Ｇ）。

ｊ−２Ｆ（／、２４）、　ｊ６．２（／ＰＪ）、ｊ５’
４（／４．２）（７）赤外吸収スペクトル　（臭化カリ
ウム錠）ｔ７ｇ、２図に示した通りである、。

（８）プロトン核磁気共鳴スペクトル （１００）ガヘルツ、重クロロホルム中）第３図に示し
た通シである。

（９）　　Ｒｆ値（メルク社シリカゲルプレート６０Ｆ
コｊ弘使用） 第３図に示した通シである。

α１　溶解性 酸性水、塩基性水、メタノール、エタノ−。

ル、プロパツール、アセトに酢酸エチル、クロロホルム
に可溶。

水、ヘキサン、シクロヘキサン、ジエチルエーテル、石
油エーテルに不溶。

Ｂ、３′−デアミノ−３′−（弘−モルホリニル）−Ｒ
ＪＸコ （１）　　外ｗＲ＝褐色粉末 （２）元素分析： ＨＮＯ 分析値（→　ｔ／、Ｊ２　　ｔＪＯコ、λｔ　　３ｏ、
ｉλ計算値（喝　Ａ／、ｊｊ　　＆、０コ　コ、３２３
０．０６（Ｃ３０Ｈう５ＮＯ１ｌ） （３）分子量：　ｚｒｒ、ｔ （４）　　融　点１　／！に’　−７３７℃（分解）（
５）紫外部可視部吸収スペクトル 第一図に示した通シである。

１％ （イ）　メタノール中　λｒｎａｘ　ｎｍ　　（Ｅｌ（
ｇ）、２Ｊ４Ｌ（１２／）、ＪｊＪ（４（７Ｆ）、２９
０（／３３）。

！４Ｆ（詳／）、４＃ｏ（＃ｊ）、ｌ’Ｊ（Ｊ５Ｆｊ）
。

ｔ／ｐ（、ｚｌｊ）、　ｊ、ｚ＋（／Ｆ＋）、　５ｒａ
（／７）（ロ）酸性メタノール中　λｍａｘ　ｎｍ　（
ＥＩＧＩ）ｑ６ ２３弘（♂Ｏｊ）、、２ｊコ（ＩＩＬ７り）、２り□（
／ｚｚ）。

４４＃（，２！ｊ）、１ｔｌｒＯ（２７Ｊ）、１４９２
（２９７）。

！／−（コ／す、！ｊｊ（／り３） （／う　アルカリ性メタノール中　λｍ＆Ｘ　ｎｍ　（
Ｅｕ）、２４４Ｊ（ｒｊ／）、、２りＪ（／４を幻、　
ｊ３ｔｉ（ａｌａ）。

＃弘（，２，ｒＯ）、　６００（２２６）（６）比旋光
度 （”α）”　＝　＋ＪＯ４０（Ｃ＝　０．０！、　Ｃｌ
ＩＣ１５）（力　赤外吸収スペクトル　（臭化カリウム
錠）第！図に示した通りである。

（８）　　プロトン核磁気共鳴スペクトル（１００メガ
ヘルツ、重クロロホルム中）第６図に示した通シである
。

（９）溶解性 酸性水、塩基性水、メタノール、エタノール、プロパツ
ール、アセトン、酢酸エチル、クロロホルムに可溶。

水、ヘキサン、シクロヘキサン、ジエチルエーテル、・
石油エーテルに不溶。

ａｌ　　ａｔ値　（メルク社シリカゲルプレートｔＯＦ
コ！グ使用） 展開系　　　　　　　　　　　Ｒｆ値 の　クロロホルム：メタノール 、、　　　、　　　、　　　　　　　　　　　ｏ、４′
。

■　クロロホルム：メタノール；酢酸 ＩＯｒ／：／　　　　　　　　　　　”’？■　クロロ
ホルム：メタノール：トリエチルアミン１０　　　：　
　　／　　　：　　　ｔ　　　　　　　　”″２３′−
デアミノー、ｒ’−（ｐ−モルホリニル）誘導体の製造
　　　　　′概要 本発明の３１−デアミノ−Ｊ　−（弘−モルホリニル）
誘導体は、微生物の培養によりて産生されるＲ〃物質の
合成化学的修飾によって製造することができる。

Ｒ〃物質 Ｒ〃物質は、本発明者らが分離したアクチノマジュラ・
ロゼオビオラセエＲＪ株の培養物よシ取得することがで
きる。なお、Ｒ，１６Ｘについては、西ドイツ公開特許
第ｓ、ｏｉ２ｔｔｚ号公報記載の方法によっても製造で
きることは前記したとおシである。

（１）　　Ｒａ株 アンスラサイクリン化合物Ｒ２７物質生産能を有するア
クチノマジエラ属の菌株として本発明者らの見出してい
るＲ２０株は、下記の内容のものである。

■　由来および寄託番号 Ｒ，２Ｏ株は福岡県嘉穂郡嘉穂町大字小野谷の野菜畑で
採取した土壌から分離されたものであシ、昭和５ｇ年７
月ｊ日に工業技術院微生物工業技術研究所に寄託されて
「微工研菌寄第７／３を号」の番号を得ている。

■　菌学的性状および生理学的性質 国際放線菌命名委員会（ＩＳＰ）の方法便覧に従って行
なった本菌株の特徴づけは、下記の通シである。

Ａ）形態性状 基土菌糸は分岐しながら寒天培地表面に放射状に広がシ
、菌糸の分離は観察されない。空中菌糸は主軸を長く伸
ばし、短枝をほぼ直角（主軸に対して）に分岐（単軸分
校）し、その先端に１０個内外またはそれ以上の胞子か
らなる密な小螺旋状胞子鎖（／〜、３回転、径−１０〜
コ、ｊμ）および擬似胞子嚢（径−１！〜３．！μ）や
胞子塊を形成する。

胞子鎖は幅０．！〜０．１μの円筒状シースに覆われ、
その表面は粗面状を呈し、個々の胞子は指骨状に連結す
る。胞子塊は不定形で、その胞子表面は粘質状物質で包
まれて−る。遊離胞子はまれに観察され、円筒形または
長円形、＠０．Ｊ−〜ｏ、ｒμ、長さ０．７〜／、／μ
、平滑表面を呈する。真正胞子嚢、鞭毛胞子、菌核など
は観察されない。全＃１ｍ加水分解物中にメゾ盟ジアミ
ノピメリン酸とマジェロースを含むことから、細胞壁タ
イプはＩＩＩＢと判断される。

Ｂ）培養性状 多糖培地における培養性状（，２７℃培誉）の観察結果
は、表／に示す通シである。

Ｃ）生理的性状 生理的性状（炭素源の同化性を含む）は、表λに示す通
シである。

Ｄ）考察および同定 本菌株は、（１）細胞壁タイプがＩ［ＩＢであシ、（２
）胞子鎖は７０個またはそれ以上の胞子からな！？、（
，３）振似胞子嚢や胞子塊を形成し、（４）真正胞子嚢
および鞭毛胞子が観察されないことから、アクチノマジ
瓢う（Ａａｔｌｎｏｍａｄｕｒａ　）属に所属すると判
断される。

野々村の検索表〔醗工、第５１巻、７７〜η頁、／り芹
年〕と記載〔醗工、第！９巻、りＯ参〜り１２頁、／り
７／年〕よシ本菌株はＡ、ロゼオビオラセエ（Ａ。

ｒｏａｅｏｖｌｏｌａｃｅａ　）に最も近緑であると判
断される。

そこで、本菌株Ａ、ロゼオビオラセエの標準菌株（ＫＣ
ＣＡ−／ψ５（野り村ｈ−ｓ）：ｌを同条件下で培養し
、両菌株の主要な性状について比較した。

結果は表３に示されるように、菌叢色、裏面色および最
適生育温度に僅少な差異がみられるものの、分類学的に
は極めてよく類似している。よりて、本菌株は、アクチ
ノマジエラ・ロゼオビオラセエ（Ａａｔｉｎｏｍａｄｕ
ｒａ　ｒｏａｅｏｖｌｏｌａｏｅａ　Ｎｏｎｏｍｕｒａ
　ａｔ　０ｈａｒａ／り７／）であると同定された。

（２）培養／　Ｒ２０物質の生産 アンスラサイクリンＲ２０物質は、アクチノマジ具う属
に属するＲ２．０物質生産菌を適当な培地で好気的に培
養し、培養物から目的物を採取することによって製造す
ることができる。

培地は、Ｒ２０物質生産菌が利用しつる任意の栄養源を
含有するものでありうる。具体的には１例エバ、炭素源
としてグルコース、シュークロース、マルトース、スタ
ーチ、および油脂類などが使用でき、窒素源として大豆
粉、綿実粕、肉エキス、ペプトン、乾燥酵母、酵母エキ
ス、およびコーンスチープリカーなどの有機物並びにア
ンモニウム塩または硝酸塩、たとえば硫酸アンモニウム
、硝酸ナトリウム、および塩化アンモニウムなどの無機
物が使用できる。また、必要に応じて、食塩、塩化カリ
ウム、リン酸塩、重金属塩など無機塩類を添加すること
ができる。発酵中の発泡を抑制するために、常法に従っ
て適当な消泡剤、たとえばシリコーンを添加することも
できる。

培養方法としては、一般に行われている抗生物質の生産
の方法と同じく、好気的液体深部培養法が最も適してい
る。培養温度は３℃〜Ｑ℃が適当であるが、２７℃〜３
０℃が好ましい。この方法でＲＩ物質の生産量は、振盪
培養１通気攪拌培養共に６日〜７日で最高に達する。

このようにしてＲＪ物質の蓄積された培養物が得られる
。培養物中では、Ｒ２０物質はその一部は菌体中に存在
するが、その大部分は培養Ｆ液圧存在する。

このような培養物からＲコＯ物質を採取するには、合目
的的な任意の方法が利用可能である。その一つの方法は
、抽出の原理に基くものでありて、具　□体的には、た
とえば、培養ｒ液中のＲ二〇物質についてはこれを水不
混和性のＲ１物質用溶媒、たとえば酢酸エチル、クロロ
ホルム、ブタノールなどで抽出する方法（培１１Ｆ’液
は中性ないし微塩基性であると抽出効率が良好である）
、あるいは菌体内のＲ１物質については濾過、遠心分離
などで得た菌体集体をクロロホルム、酢酸エチル、ブタ
ノール、メタノール、エタノール、アセトン、塩酸溶液
または酢酸溶液などで処理して回収することができる。

菌体を分離せずに培養物そのままを上記の抽出操作に付
すこともできる。適当な溶媒を用いた向流分配法も抽出
の範曙に入れることができる。

培養物からＲ２０物質を採取する他の方法の一つは、吸
着の原理に基〈ものであって、既に液状となっているＲ
：ｌＯ物質含有物、たとえば培養ｒ液あるいは上記のよ
うにして抽出操作を行なうことによって得られる抽出液
、を対象として、適当な吸着剤、たとえば活性炭、アル
ミナ、シリカゲル、［ダイヤイオンＨＰ、２０Ｊ（三菱
化成社製）、など。

を用いたカラムクロマトグラフィー、液体クロマトグラ
フィー、その他によって目的Ｒ：ｗ物質を吸着させ、そ
の後溶離させることＫよって、　Ｒ，２６物質を得るこ
とができる。このようにして得られたＲ１物質溶液を減
圧濃縮乾固すれば、Ｒ１物賀の粗標品が得られる。

このようにして得られるＲ２０物質の粗標品からさらに
Ｒ２０ＸおよびＲ２０Ｘ２を分離、精製するためには、
上記の抽出法および吸着法を必要に応じて組合せて必要
回数用いればよい。

たとえば、シリカゲル、弱酸性イオン交換樹脂、活性炭
などの吸着剤またはゲル濾過剤を用いたカラムクロマト
グラフィー、適当な溶媒を用いた液体クロマトグラフィ
ー、および向流分配法を適宜組合わせて実施することが
できる。具体的には、たとえば、Ｒ：ＬＯ物質粗標品を
少量のクロロホルムに溶解し、シリカゲルカラムを用い
て、適当な溶媒で展開して活性成分を溶出させ、溶出液
を減圧濃縮後、さらにＴＬＣで展開し、かきとって溶出
させると、Ｒ２０ＸおよびＲ：ＺｎＸ２が各々単一物質
として分離されるから、これを濃縮乾固すれば、Ｒ，２
ＱＸおよびＲ２０Ｘコを得ることができる。

このようにして得られるＲ２ｏ物質の理化学的性質は次
のとおりである。

ｊ）　　Ｒ，ｚｏ物質の合成化学的修飾本発明のアンス
ラサイクリン化合物の３′−デアミノ−３′−（≠−モ
ルホリニル）誘導体は、Ｒ２０物質またはその酸付加塩
と次の式（６）で示される化合物とを反応させることに
より製造することができる。この化合物は、メソ−エリ
スリトールから文献（Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ　Ｒｅ
５ｅａｒｃｈ　Ｖｏｌ　３３．　／９ｊ　〜Ｘ）コ（ｌ
り７μ））Ｋ記載の方法により製造することができる。

Ｒ２ｏ物質またはその酸付加塩と式（２）の化合物との
反応は溶媒中で実施することがふつうである。

使用し得る溶媒としては、アセトニトリル、メタノール
、エタノール、水、クロロホルム、ジクロロメタン、四
塩化炭素、ベンゼン、ジオキサン。

テトラヒドロフラン等の単独または混合物があり、特に
アセトニトリル−水−クロロホルムの混合溶媒が好まし
い。

この反応は、通常、還元剤例えば水素化ホウ素ナトリウ
ム（ＮａＢＨ＋４　）　、水素化シアノホウ素ナトリウ
ム（Ｎａ　ＢＨｓＣＮ　）等の存在下で行なうことが望
ましい。還元剤の使用量は臨界的でなく、Ｒν物質１モ
ルに対して少なくとも１モル、好ましくは／−Ｊ−モル
、の量で使用することができる。

また式（９）の化合物の使用量は、Ｒ１物質１モルに対
して１．ｊモル以上、好ましくは５モル以上。

特に好ましくはＩｒ−／！ｉモル、の割合で用いるのが
有利である。

反応温度は、一般に使用溶媒の凝固点乃至３ｏ℃の範囲
内、特に室温付近の温度、が適している。

上記反応条件下では、アミノ基をモルフオリニル基に転
化する反応は、約１０分間乃至コ時間で終了゛させるこ
とができる。

本発明の方法でＲ：ｗ物質と式（２）の化合物との反応
で得られる反応混合物から本発明の目的化合物である３
′−デアミノ−３′−（≠−モルホリニル）誘導体を単
離・精製するには、アンスラサイクリン書グリコシドの
誘導体製造の分野で用いられる公知の精製法、例えばシ
リカゲル等を用いるクロマトグラフィー、によりこれを
行なうことができる。

このようにして得られる式（Ｉ）で示される３′−テア
ミノ−ｊ’−（＃−モルホリニル）誘導体は、それ自体
公知の方法に従ってその酸付加塩、例えば。

塩酸、硫酸、リン酸などの無機酸、或いは酢酸、プロピ
オン酸、マレイン酸、オレイン酸、ノゞルミチン酸、ク
エン酸、コハク酸、酒石酸、フマル酸、グルタミン酸、
パントテン酸、ラウリルスルホン酸などの有機酸で処理
することにより酸付加塩、に変えることができる。

本発明によるアンスラサイクリン化合物の３−デアミノ
−３−（≠−モルホリニル）誘導体は、制癌活性を有し
ていて医薬として有用な化合物である。

ｌ）生理活性 （１）抗腫瘍性 本発明の３′−デアミノ−３′−（≠−モルホリニル）
誘導体は、実験動物の白血病に対して著しい抗腫瘍作用
を示した。たとえば、ＣＤＦＩマウスに対してＰ　３１
１白血病細胞の懸濁液／　Ｘ　１０６ケ／マウスを腹腔
内に移植し、移植後より１日月と！日月トに３７−デ了
ミノ−３’−（＜ｃ−モルホリニル）誘導体を腹腔内に
投与した。３０日間観察を行ない、生理食塩水を投与し
た対照群のマウスの生存日数を１００とした延命率（憾
）で効果を示すと、下記の通りであった。

さらに、ＣＤＦ、マウスに対してＰ　Ｅｒｒ白血病細胞
の懸濁液１ｘｌＯ６ケ／マウスを腹腔内に移植し。

移植後より／８目と夕日月とに３７−ゾアミノー３′−
（グーモルホリニル）誘導体を静脈内に投与した。３０
日間観察を行ない、生理食塩水を投与した対照群のマウ
スの生存日数を１００とした延命率（＠で効果を示すと
、下記の通シであった。

また、ＣＤＦＩマウスに対してｐ　３ｒｔ白血病細胞の
懸濁液ｌ×１０６ケ／マウスを腹腔内に移植し。

移植後より１８目とｊ８目とに３７−ゾアミノー３′−
（グーモルホリニル）誘導体を経口で投与した。

３０日間観察を行ない、生理食塩水を投与した対照群の
マウスの生存日数をｉｏｏとした延命率（憾）で効果を
示すと、下記の通りであった。

アンスラサイクリン系抗腫傷薬の中でもつ左も強力な薬
物であるアドリアマイシンは静脈内投与で効果があるも
のの経口では無効である。一方、この系統の抗腫傷薬の
他の具体例であるアクラシノマイシンは経口投与で効果
のあることが知られている。そこで、アクラシノマイシ
ンの経口でのＬ　Ｄ　３０　６２．！ｌｆｉ　ＩＩｖＫ
ｌ（文献値、−ｒ　ウス４　）　ヲ参考に、アクラシノ
マイシンｒ〜３コ”Ｐ／ＫＰを活性対照として、３′−
デアミノ−３′−（≠−モルホリニｊ）ＲＩＸ２　／−
４１ｎ９７Ｋｐｆ）Ｐ３１ｒｌに対する経口投与での効
果を調べたところ、３′−デアミノ−Ｊ’−（４＜−モ
ルホリ＝　ル）　Ｒ２０Ｘ　２　ｔ＄　／　−２ｍ９／
Ｋｐで延命効果をもたらし、４ｔ〜／却以上では毒性を
示した。最大生存日数延長率において３′−デアミノ−
３′−（グーモルホリニル）Ｒ，ＺＯＸλはアクラシノ
マイシンよりも強力なものと考えられる。また３′−デ
アミノ−３′−（グーモルホリニル）ＲａＸ−１の至適
投与量：２”９７Ｋｌは静脈内投与のものと一致し、経
口投与で吸収性が高いことがわかる。

（２）急性毒性（ＬＤ５０） す 本発明の３′−デアミノ−３′−（≠−モルに２ル誘導
体）のＩＣＲマウス静脈内注射によるＬＤ５Ｑは次の通
りであった。

薬　　　　剤　　　　　　　　　ＬＤ　５０　（＋９／
Ｋｐ　）３′−デアミノ−３′−（グーモルホリニル）
Ｒ，２ｏｘ／λ、３〃　　　　　　　　　　　ＲコＯＸ
コ　　　３オ第２）抗腫瘍剤 このように１本発明のアンスラサイクリン化合性を示す
ことが明らかにされた。

したがって１本発明の３′−デアミノ−３′−（グーモ
ルホリニル）誘導体は抗腫瘍剤ないし腫瘍治療剤として
使用することができる。

抗腫瘍剤としての３′−デアミノ−３′−（グーモルホ
リニル）誘導体は合目的的な任意の投与経路で、また採
用投与経路によって決まる剤型で、投与することができ
る。薬剤としては製薬上許容される担体ないし希釈剤で
希釈された形態がふつうである。

抗腫瘍剤としての３７−ゾアミノー３′−（≠−モルホ
ＩＪ　ニル）誘導体を実際に投与する場合には。

これを注射用蒸留水または生理食塩水に溶解して注射す
る方法が代表的なものの一つとして挙げられる。具体的
には、動物の場合は腹腔内注射、皮下注射、静脈または
動脈−の血管内注射および局所投与などの注射による方
法が、ヒトの場合は静脈または動脈−の血管内注射また
は局所投与などの注射による方法がある。

３７−ゾアミノー３′−（≠−モルホニル）誘導体の投
与量は、動物試験の結果および種々の情況を勘案して、
連続的または間けつ的に投与したときに総投与量が一定
量を超えないように定められる。

具体的な投与量は、投与方法、患者または被処理動物の
状況、たとえば年令、体重、性別、感受性。

食餌、投与時間、併用する薬剤、患者またはその病気の
程度に応じて変化することはいうまでもなく、また一定
の条件のもとにおける適量と投与回数は、上記の指針を
基として専門医の適量決定試験によって決定されなけれ
ばならない。

実験例 以下において「壬」は「ｗ／ｖ　４　Ｊである。

実施例１（Ｒ２０物質の製造） （１）種母の調製 使用した培地は、下記の組成の成分をｌリットルの水に
溶解してｐＨ７，２に調整したものである。

ポリペプトン　　　　　　１４ モラセス　　　　　　　　　／憾 肉エキス　　　　　　　　　／ｅ６ 上記培地１００ｍ１を２００−三角フラスコに分注殺菌
し、アクチノマジュラ・αゼオピオラセエＲ：ｌＯをス
ラントよりｌ白金耳接種し、２７℃にてｊ日間ロータリ
ーシェーカー（，２０Ｏｒｐｍ　）で培養しタモのを種
母とした。

（２）培養 １″使用した培地は、下記の組成の成分をｌリットルの
水に溶解してｐＨ７，μに調整したものである。

ブドウ糖　　　　　　　　　　コ、！憾大豆粉　　　　
　　　　　　　／、ｊ憾乾燥酵母　　　　　　　　　Ｏ
，コ憾 炭酸カルシウム（沈降性）ｏ、≠憾 上記培地３リットルを！；Ｏリットル容ジャーファーメ
ンタ−に入れて殺菌したもの−、上記種母３本分を接種
した。通気量ｌｖ、マ０ｍ、回転数２００７分、２７℃
で７日間培養を行った。

（３）　　ｎ：ｗｘの採取 培養後、培養液を濾過し、菌体とｒ液とを分離した。Ｐ
液をＩＮ塩酸でｐＨ−に調整し、「ダイヤイオンＨＰａ
Ｊ（三菱化成社製）のカラムｌＯ×ｑαに吸着させた。

蒸留水およびｗ４メタノールで洗浄した後、メタノール
で溶出した。溶出液を濃縮し、濃縮液をｐＨＬｊＶＣ調
整し、クロロホルム−メタノール（り：ｌ）混液で３回
反復抽出した。この抽出液を濃縮後、６倍量のヘキサン
を加えて、生じた沈殿物を乾燥すると、赤色粉末２ｊＯ
■を得た（Ｒ２０物質粗標品）。このＲ２０物質粗標品
２ｊｒＯｍ９をクロロホルムに溶解し、シリカゲル２３
０９をクロロホルムで平衡化したカラム弘×ｌＩＯ−に
のせ、クロロホルムでよくカラムを洗浄した後、クロロ
ホルム：メタノール二１０二／で分画した。得られた画
分な減圧乾固した後、クロロホルム：メタノール：酢酸
：水＝す：Ｉｒ：ｌ：／の溶媒系を用いてＴＬＣ（メル
ク社「シリカゲルＡＯＪ）にて展開し、Ｒｆ値Ｏ０≠３
付近の赤橙色画分をかきとった。このようにして得られ
た両分を溶出。

濃縮後、クロロホルム中で再結晶してＲ２０Ｘ　／１０
ダを得た。

包）　　ｎ；ｗｘλの採取 培養後、培養液を濾過し、菌体とｒ液とを分離した。Ｐ
液を／Ｎ塩酸でｐＨコに調整し、「ダイヤイオンＢＰ、
ｔＯｅ（三菱化成社製）のカラムｌｏＸすαに吸着させ
た。蒸留水およびＳＯ＜メタノールで洗浄した後、メタ
ノールで溶出した。溶出液を濃縮し、濃縮液をｐＨｌｒ
、ｊ　Ｋ調整し、クロロホルム−メタノール（り：ｌ）
混液で３回反復抽出した。この抽出液を濃縮後、を倍量
のヘキサンを加えて、生じた沈殿物を乾燥すると、赤色
粉末２Ｊ−０ダを得た（ＲコＯＸコ粗標品）。Ｒ：ｗＸ
コ粗標品２ｊ０１Ｒ９をクロαホルムに溶解し、シリカ
ゲル２６０Ｉをクロロホルムで平衡化したカラム≠×功
−にのせ、クロロホルムでょ〈カラムを洗浄した後。

クロロホルム：メタノール＝ｌｏ：ｌで溶出した。

得られた両分を減圧乾固した後、クロロホルム：メタノ
ール：アンモニア水＝ｌｒ　：　ｕ　：　０，０１　　
の溶媒系を用いてＴＬＣ（メルク社「シリカゲルｔｏ」
）Ｋて展開し、Ｒｆ値ｏ、ｔｎ、付近の橙色画分をかき
とりた。このよ５にして得られた両分を溶出・濃縮後、
クロロホルム中で再結晶して、Ｒ；Ｉｔ）Ｘ２１０ηを
得た。

実施例２３′−デアミノ−３′−（μｍモルホリニル）
−ＲコＯＸの製造 ＲＸ）Ｘ　１３１ｍ９　（０，２７ミリモル）をクロロ
ホルム（１５ｗｔ１　）に溶解させ、ジグリコールアル
デヒド３２０■（ｓ、ｔｇミリモル）および水素化シア
ノホウ素ナトリウム７７ｍｇ　（ｏ、２７ミリモル〕を
アセトニトリル／水（／：／）の混合溶媒に溶解して加
えて、室温で１時間反応させる。

反応終了後、反応液をクロロホルム５０−で３回抽出し
、クロロホルム溶液を水％−で３回洗浄する。クロロホ
ルム溶液を無水硫酸ナトリウムによシ乾燥した後、濃縮
乾固する。

この粗生成物をシリカゲルカラムクロマトクラ７（−（
ｒワコーゲルＣ−２００Ｊ　１０９　）に供し、クロロ
ホルム：メタノール（ｘｏｏ　：　ｔ　）の混合溶媒に
て溶出させて、目的物を得た。これをさらにクロロホル
ム／ヘキサンにより結晶化して、表題の化合物りｏｍｙ
　（ｓｔｒ憾）を得た。

実施例３３′−デアミノ−３′−（μｍモルホリニル）
Ｒｘｘ２の製造 Ｒ，２６Ｘコ　１０ダ（ｏ）４ミリモル）をクロロホル
ム（ｌＯＩＩｌ）ＶＣ溶解し、ジグリコールアルデヒド
ｌざ６ｍ９（１，６ミリモルおよび水素化シアノホウ素
ナトリウムタｊ　ｍｙ　（０，ｔ６ミリモル）をアセト
ニトリル／水（／／／）の混合溶媒に溶解して加えて。

室温で１時間反応させる。反応終了後、反応液をクロロ
ホルム３ｏ　ｍｌで３回抽出し、クロロホルム溶液を水
１Ｉ８−で３回洗浄する。クロロホルム溶液を無水硫酸
ナトリウムにより乾燥した後、濃縮乾固する。

この粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（
「ワコーゲＡ、Ｃ−ａｏｏ’Ｊ　ｔｏｌｌ　）　Ｋ供し
、クロロホルム／メタノール（２００／　　）の混合溶
媒にて溶出させて、目的物を得た。これをさらにクロロ
ホルム／ヘキサンより結晶化して、表題の化合物弘ｘ１
９（１幅）を褐色粉末として得た。

【図面の簡単な説明】

第１図は、３′−デアミノ−、ｙ’−（ｌＡ−モルホリ
ニル）ＲｌＯＸの紫外部可視部吸収スペクトルを模写し
たものである。 ハ・・ＮａＯＨ中、２−０．　／　ＮＨＣＩ−ＮａＯＨ
中、３−−−０．／　ＮＮａＯＨ−Ｍｅ　ＯＨ中。 第２図は、３′−デアミノ−３′−（μｍモルホリニル
）Ｒ２０Ｘの赤外吸収スペクトルを模写したものである
。 第３図は、３′−デアミノ−３′−（μｍモルホリニル
）Ｒ２０Ｘの１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを模写したもので
ある。 第μ図は、３′−デアミノ−３′−（μｍモルホリニル
）ＲユＯＸコの紫外部可視部吸収スペクトルを模写した
ものである。 ／−ＮａＯＨ中、２　・・・０．　／　ＮＨＣｌ　−Ｍ
ｅ　ＯＨ中、３−−・０．／　Ｎ　Ｎａ　ＯＨ−Ｍｅ　
ＯＨ中。 第５図は、３′−デアミノ−３’−（４ｔ−モルホリニ
ル）Ｒ２０Ｘ２の赤外吸収スペクトルを模写したもので
ある。 第６図は、３′−デアミノ−３′−（μｍモルホリニル
）Ｒｘｘｘの１）１−ＮＭＲスペクトルを模写したもの
である。 第７図は、Ｒ＆の紫外部可視部吸収スペクトルを模写し
たものである。 ／　−Ｍｓ　ＯＨ中、コ−・−０，Ｉ　Ｎ　ＨＣＩ　−
Ｍｅ　ＯＨ中。 ３−−・０．／ＮＮａＯＨ−ＮａＯＨ中。 第５図は、Ｒ，２６の赤外吸収スペクトルを模写したも
のである。 第り図は、Ｒ２０の１）１−ＮＭＲスペクトルを模写し
たものである。 第ｉｏ図は、Ｒ２０Ｘ２の紫外部可視部吸収スペクトル
を模写したものである。 ／　”・Ｍｓ　ＯＨ中、コ−・−０，Ｉ　Ｎ　ＨＣＩ−
ＮａＯＨ中、３−−・０．　／　Ｎ　Ｎａ　ＯＨ−ＭＩ
　ＯＨ中。 第１／図は、Ｒ２，ＯＸ２の赤外吸収スペクトルを模写
したものである。 第１コ図は−Ｒ２０Ｘλの’Ｉ（−ＮＭＲスペクトルを
模写したものである。 １　事件の表示 昭和６０年　特許願　第７１９６号 ２　発明の名称 アンスラサイクリン化合物および その用途 ３　補正をする者 事件との関係　　特許出願人 顛麟麦酒株式会社 ４　　代　　理　　人 東京都千代田区丸の内三丁目２番３号 電話東京（２１１）２３２１大代表 ニル）１と補正へ ８　補正の内容 明細書を下記の通りに補正する。 （１）　　第２真下か−ら第４行 「−ヒドロキシ−」を「−ハイドロキシ−」と補正。 （２）　　同頁最下行 ［−（４−モルホリニル）Ｊを［−（４−モルホリニル
）」と補正。 （３）　　第７頁第５行 「アルカリ性メタノール」を「アルカリ性メタノール中
」と補正。 （４）　　同頁第１５行 「第３図に示した通りである。」を削除。 （５）　　第９頁第１行 ｒ４８０（２４３）Ｊをｒ４８０（２６３）Ｊと補正。 （６）　　第１２頁第３行 「分離」を「分断」と補正。 （７）　　第３１頁第４行

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）次式（ I ）で示されるアンスラサイクリン化合
   物の３′−デアミノ−３′−（４−モルホリニル）誘導
   体またはその酸付加塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒは水酸基又は水素原子を表わす）（２）次式
   （ I ）で示されるアンスラサイクリン化合物の３′−
   デアミノ−３′−（４−モルホリニル）誘導体またはそ
   の酸付加塩を有効成分とする抗腫瘍剤。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒは水酸基又は水素原子を表わす）