JPS61100256A - 沃素制御放出用製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は長期間にわたり徐々に一定の方法で沃素を放出
する局所付与用医薬組成物に関する。

新規組成物は傷および皮ふ損傷の消毒をもたらし、傷の
治ゆを容易にする。

〔従来の技術〕

沃素は長年にわたり消毒剤として使用されて来ている。

それは長い伝統であり、皮ふに付与したとき局所消毒剤
として非常に有効であることが知られている。沃素を含
有する従来の液体調剤は皮ふ損傷および毒性効果（１，
２）は生せしめる。沃素のこれらの欠点を克服するため
、ヨードフォール（１ｏｄｏｐｈｏｒ＠　）　、即ち洗
浄剤、可溶化剤、錯化剤または重合体と沃素の組合せが
作られた、ワイン−ウィリアムスのＢｒ、ｆ。

！　　２”°“°°“′°ゝ１８０・５ｇ１４６Ｎ（１
９６５１□　　　　年）参照。

ヨードフォールの物理的状態は半固体（軟営、クリーム
）、液体である。これらは包帯上に拡布される。一般に
ヨードフォール中で沃素は、沃素の一部か利用され、そ
の殺菌活性を保有されるゆるい化学的組合せで保持され
る。それらの大部分は約１％の有効沃素を有しくマーチ
ンゾールのＩ：ｃｔｒａｐｈａｒｍ、第２７版１９７８
年第８２３頁〜第８２８頁参照）、それは放出方法にお
いて含まれる多くの可変要因の結果として徐々にではあ
るが予め決められたようには放出されない。

米国特許第３９７８８５５号はポリウレタンフォーム外
科用包帯に関する。このフオームは微細孔開放構造を有
する。英国特許第１４５０２０１号は吸収性ポリウレタ
ンフォーム外科用包帯に関する。フランス特許出願第２
１５６０６８号は、外科用包帯またはタンポンに関する
。それにはフオーム中に種々の殺菌剤を導入できること
か述べられている。Ｆイッ公開特許第２５５７６０７号
は、ポリビニルピロリドン反復単位を含有す　　　“る
重合体および沃素から形成した水不溶性アダクト（ヨー
ドフォール）に関する。これらは痛みなしに傷に付与で
き、そこから除去できる。

米国特許第４０９４９６７号はポリエステル包帯に付与
できる沃禦−ボリビニルビロリドン固体生成物に関する
。

ダヴリューアール・グランス・アンｒ・カンパニー、ケ
ミカル・ディビジョンは、ハイポール（Ｈｙｐｏｌ：登
録商標）と命名された製品を作っている。゛このものは
水をその重量の２０倍まで保持できる強力な白色透明ポ
リオレタンフオームを生せしめる発泡性親水性プレポリ
マーである。それらは特に傷を包帯でまくために使用で
き、また薬品放出製品の製造に使用できる。

普通のヨードフォールは沃素溶液よりも皮ふを刺戟する
ことｔｐが少ないが、それらは洗浄剤または池のキャリ
ヤー残清の種々の量を皮ふに残す。現在のヨードフォー
ルの重大な欠点は不快ｆ！　使用／ｉＭであり、閉塞さ
れた皮ふによるガスおよび蒸気交換の欠如にある。局所
沃素付与のための新規な組成物は上述した欠点を克服す
ることおよび有利な性質を有することにある。

〔発明の開示〕

皮ふまたは潰瘍に局所皮ふ付与のための医薬組成物は、
本質的に乾燥した形で、キャリヤーとしてポリウレタン
重合体または合成皮ふと組合せた形で活性成分として沃
素を含む。

キャリヤーの特別な物理的性質および沃素の殺菌性の組
合せが、感染の防止／制御、滲出物吸収、かさぶた除去
、潰瘍の急速治ゆを新規局所組成物からの沃素の持続性
放出によって生ぜしめる。

本発明による調剤を穐々の皮ふ感染の処置について試験
し、高度に有効であることか証明された。本発明の乾燥
組成物は皮ふ火傷に付与し、感染を防止した、一方治ゆ
は早くなった。初老の患者の皮ふ潰瘍を本発明による組
成物を付与することによって処置し、潰瘍の急速治ゆを
生じ、更に感染するのを防止した。

本発明による組成物は、それらか潜在抵抗を受けないこ
とで抗生物質組成物より有利であり、それらか非刺戟性
であり、それらか乾燥して容易に付与でき、皮ふ呼吸を
可能にし、滲出物吸収をすることで普通のヨードフォー
ルより利点を、臀する。それらは制御された速度で沃素
を放出し、それらは感染された傷の迅速治ゆをする。

好適なキャリヤーの中でも、最も好適なのは一定の親水
性重合体例えばポリウレタン誘導体がある。エバンス・
ニーのポリウレタン・フオーム・インーザ・トリートメ
ント・オブ・バーンズ；ワレイス・ニービー、ウイリン
ンン・エーダヴリューのリサーチ・インパーンズ参照。

活性成分およびキャリヤーに加えて、更に賦形剤、界面
活性剤、変性剤等単位投与量形態の製造を容易にする別
の構成成分を使用してもよい。

合成重合体およびポリウレタンも各種物質のキャリヤー
として知られている。これらは一般に湿った形で使用さ
れ、一定の制御された方法で活性成分を放出しない。本
発明は、本質的に乾燥した形で使用され、本質的に定常
状態で長期間にわたって沃素の一定の徐放を生せしめる
、即ち全放出期間にわたって単位時間（ｔ１／２）につ
いて同じ社で放出される沃素のキャリヤーとして、池の
形の合成皮ふの形で親水性ポリウレタンの特別の使用に
関する。

皮ふに付与したとき、沃素は徐々に放出される。インビ
トロでの放出速度は後述する。初めに結合された沃素の
釣１００％まで放出できる。

新規調剤は結合沃素を０．５〜９０重１％有利には含有
する。種々の１イさのキャリヤーを使用でき、その代表
的な値は厚さ約０．１〜約１００閣である。かかるデバ
イス１ａｉについて沃素約６〜約５００岬が結合してい
る。

ガスに対する透過性によって特性づけられるかかるポリ
ウレタンデバイスは傷に接着せず、非アレルギー性であ
り、薬理的に不活性で可焼性であり、任意の大きさ杉に
切断できる。使用しつる添加剤の中には、界面活性剤（
５ｐａｎ８５、ｐｏｌａｘｏｍａｒａ）　、Ｋ工、Ｎａ
工、エチルアルコール、ルゴール溶液およびＭａｉｌ）
を挙げることができ　　　１′る。

製造法　１ ハイポール（登録商標）型のプレポリマーを沃素および
界面活性剤の水性混合物と混合し、その後混合物を種々
の予め定めた厚さのシート中の面間に、または種々の形
の型の中に注入する。

プレポリマー、水、沃素の蝋、界面活性剤、および添加
剤または溶媒間の比は、混合前の各成分の温度、反応温
度およびプラツフオーム温度と共に最終製品の親水性度
および有効度を支配する可変パラメーターである。

沃素は１宜、工８の形で、または助剤または有機溶媒例
えばアルコールと共に各成分を用いて混合・物に導入す
る。製品は安定であり、長期間にわたり保存できる。

ｉ法　２ ポリウレタン合成皮ふ（Ｓｙｎｔｈａｄｅｒｍ　：　ｉ
ｆ、ＩＩＡ商標）を一定の大きざのバッチに切断し、秤
舒し、２２°±２°Ｃで一定時間沃素を含有する溶媒中
にＮＭした。キャリヤーによって結合された沃素を含有
する湿ったパッチを２４時間制陣された条件下で蒸発器
中で乾燥した。

合成皮ふの一定面積および重量によって結合された沃素
の量は、浸漬時間、種類、浸漬媒体の組成および容量、
結合工程中の温度、乾燥工程中の時間および温度の如き
パラメーターによって制御する（第１図、第２図、第３
図）。

浸漬媒体 水性沃素溶液、ルゴール溶液、エチルアルコール中沃素
、イソプロピルアルコール中沃素、沃素のヒドロアルコ
ール性混合物。

合成皮ふに結合した沃素の蝋は、合成皮ふの重置を基に
して計算して１１０重歌％から５重量％まで変化した。

本発明を下記実施例によって示す、これは例示であり限
定するものではない。

実施例　１ 下記の量でタイプｙＨｐ　２００２のハイポールをスパ
ン８５（登録商標）およびルゴールの溶液と混合する。

ハイポールｔＨｐ　２００２　　　　　９．２Ｐスパン
８５　　　　　　　　　０．７ｐルゴール　　　　　　
　　　　７．７１混合物を厚さ２１の種々の荷孔反の可
撓性ポリウレタンシート中に注入する、これは一定量の
沃素を含有する。

実施例　２ 合成皮ふシンサデルム（登録商標）の１ｄの予備秤量し
た丸い試料を５％Ｗ　／　ｖの沃素および１０％ｗ　／
　ｖのに工を含有する水性溶液１００中に２４時間浸漬
した。試料を一定空気吹きっけ力で蒸発器中で２２０℃
で２４時間乾燥した。

式１により計算した沃素化度は１００％±５％であった
。

ｓ 式中Ｈｘは沃素化度（支））であり、Ｗ３は乾燥試料の
１　　　初期重置であり、Ｗｓ工は沃素化後の重量であ
る。

ダ　　　実施例　３ 沃素持続放出プロフィル。

方法２で作った沃素を含有する組成物を、面積２．１４
ｃｍｊの円に切断し、秤量し、不活性腺でガラスシリン
ダーホルダーに接着した。ホールダーを３７℃で放出媒
体（ＩＮ食塩水）５０〇−の中央に置き、一定速度攪拌
機で回転させた。

系内に正しい流体を与えるため、実験条件を工ｎｔｅｒ
ｎ、Ｊ、Ｐｈ＆ｒｍ、　４９巻第９７−１０６頁１９８
１年にイー・トライトウおよびエム・ドンブロウによっ
て発行された条件に従って決めた。一定回転速度はタコ
メーターによって測定した。放出媒体は１時間間隔で新
しい食塩水で置換した、各実験は少なくとも９時間続け
た。試料はＵＳＰ１９８０年２０版に記載された滴定法
により分析した。

実験は２回行ない、３％内で再現性あることが判った。

３０岬沃素／ｃｄを含有する製剤から放出された沃素の
累檀％および量を表１に示し、その放出プロフィルを５
ｆ、４図および第５図に示す。　　　　　！時間の平方
根（１）に対する放出された薬品の累槓鑓（りの糎状プ
ロット（第５図）は、７□　　笑 薬品放出プロフィルかヒグチのｑ−ｔ　　　関係に従う
ことを示している。上述した糸条件下研究した局所調剤
からの沃素放出の方法は、マトリックス拡散機構で制御
した。

１　　　　　　　３．７　　　　　　　３・５２　　　
　　　　７、４　　　　　　　７．０３　　　　　１１
．４　　　　　　１０．９４　　　　　　１４．９　　
　　　　１４．３５　　　　　　１８．０　　　　　　
１７．３６　　　　　　２０．７　　　　　　１９．８
７　　　　　　２３．２　　　　　　２２．２８　　　
　　　２５．２　　　　　　２４．１９　　　　　　２
７．２　　　　　　２６．１汐 ★Ｑ＝２０Ｄｔ　　−−−（式２） Ｑ−デバイスの単位表面積について放出された薬品の逗
ｄ−マトリックス相中薬品の拡散係数 実施例　４ 微生物学的分析法 新しい投与形の殺菌性を、ユーロピアン・ファルマコボ
エイア第１１版（８）による拡散法を用いバクテリアの
生長１■止の半径を測定してγｕ■定した。

２％寒天および０．８％栄養肉汁（Ｎ、Ｂ、）を含有す
る媒体を液化し、次いで滅菌し、必要な深さを作るまで
皿に注入した。１％の寒天および０．８％のＮ、　Ｂ、
の第二層を上述した如く処理し、４５℃で冷却し、ぺ）
　ＩＪ皿に注入する前にバクテリア懸濁物を加えた。

バクテリア懸濁物は、８〜１０時間１０ゴのＮ、ＢＪ液
液中スタヒロコツカス・アウレウス（オックスフォード
）をＷ＝し、１０以上の集団を確実にして作った。この
懸濁物を４５℃で第二層媒体中に１：１０の比で注いだ
。温度は高温での殺菌効果を防ぐため任意であり、低温
で注ぐ前媒体の固化も任意である。

試料を接種した寒天上にパッチを付与し、上止区域を測
って試験した。

方法２で作った新規組成物の測定した大きさの試料を、
凄種した４大の表面にそれを付与して分析した。一つの
試料を６皿の中央に置いた。

参考として市販のベタジン・スウアブ（米国コネチカッ
ト州ノーウオークのザ・パーデュ・フレ゛デリックーコ
ムパニー）のパッチを使用した。

阻止半径をマイクロキャリバーで測定した。結果を表２
に示す。

ベタジン・スウアブ　６５±０．５　　　５．２５±１
．１７沃素（新規）６．５±０．５　２０．００±２．
６　　　１０次ノ如＜ハイホールＩＰＤ２００２カラ０
．７〜０．８頭の厚さの透明フィルムを作った。

＆　ａ　”イボールＦＨＰ２００２　　　　　　　　　
　９．２５Ｌスパン８５　　　　　　　　　　　　Ｑ、
５ｐｂ、ハイポール１’ＨＰ２００２　　　　　　　　
　　９．２５Ｆスパン８５　　　　　　　　　　　　　
Ｑ、５５ｃ沃素の０．ＩＮ溶液　　　　　　　　　　　
　　　６．０２０＋”イボールＩＦＨＰ２００２　　　
　　　　　　　９．２５４スパン８５　　　　　　　　
　　　０．５？水　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　６．０？フイルムを通して透明フィルム
の工Ｒスペクトルを得た、これらは沃素が重合体分子間
を簡単に浸入せず、重合体の官能基と沃素の間に水素結
合または錯化か存在することを示し、重合体の骨格か影
響を受けなかったことを示している。

本発明の組成物は予め定めた大きさおよび形のパラＶの
形で使用して有利である。これらは本質灼に乾燥した形
で使用し、それらは皮ふに長時間にわたり保々に放出さ
れる必要縁の沃素を担持するポリウレタン系重合体から
なる。重合体シートは開放孔型のものか有利であり、皮
ふから湛れたその表面は皮ふに面する表面の孔より小さ
い開放構造のものであるとよい。本発　　　　１明の組
成物は自己支持性であり、追加の支持体またはキャリヤ
ーを必要としない。それらは可撓性であり、皮ふまたは
他の組織に直接付与できる。組成物はまた床ずれの防止
の如き種々の目的のため使用でき、徐々に沃素を放出す
る歌い枕の形で、傷を包帯で包む形であることもできる
。本発明の代表的な組成物は約０．１　ｉｎから特別の
目的のため約１００＋ｏ＋までの厚さのものである。

米国マサチューセッツ州レキシントンのダヴリュ［相］
アール・ブレース・アント０・コムパニーによって作ら
れたハイポールＦＩ（Ｐ　、ハイポール２００２、ハイ
ポール５０ｏＯ等の如きハイポール発泡性親米性プレポ
リマーの如きプレポリマーからの組成物の形成か本発明
の組成物を作るのに適している、これは重合体シートを
形成する前１こ溶液の形の沃素を混入して作るが、或い
はかかるシートを作りそれを沃素溶液で含浸し、乾燥し
て作る。

組成物の単位面積当りの沃素の量はシートの厚さおよび
防用目的によって決る。沃素の持続放出は長期間にわた
って生じ、これらはキャリヤーの性質（孔の大きさ等）
によって調整でき、数時間から約２４時間台であること
ができる。

【図面の簡単な説明】

第１？ｌはルチール中への浸ｕ時間と沃素化度の関係を
示すグラフであり、第２図は浸ｄ＠ｆｆｌと沃素化度の
関係を示すグラフであり、第３図は標準ルゴール濃度（
１）およびその２倍および３倍濃度と沃素吸収との関係
を示すグラフであり、第４図は局部デバイスからの沃素
の累積持続放出プロフィルを示し、第５図は合成皮ふか
らのアーシテイ・オブΦエルサレ ム 氏 Ｃ Ｉ）１ Ｈ Ｌと１−２Ｌ２−　　Ｃｕｍｍｕｌａｔｉｖｅ　　５ｕ
ｓｔａｉｎｅｄ　　ｒｅｌｅａｓｅ　　ｐｒｏｆｉｌｅ
　　ｏｆ　　Ｉｏｄｉｎｅ　　ｆｒｏｍ　　ｔｈｅｎｅ
ｗ　ｔｏｐｉｃａｌ　ｄｅｖｉｃｅ。 ｔｉｍｅ、ｈｏｕｒｓ ■ＬシＱ−ｔ　　ｒｅｌａｔｘｏｎ　ｆｏｒ　Ｉｏｄｉ
ｎｅ　ｒｅｌｅａｓｅ　ｆｒｏｍ　ｔｈｅ　５ｙｎｔｈ
ｅｔｉｃ　５ｋｉｎ。 、　　１／２　　．１／２　　　　　　　　　　　　［
ｔｊｍ（ｔ　　　、　　ｒｎＪｎ 手続補正書（１） 昭和６０年　ぎ月２７日 特許庁派官　志賀学　殿　　　ぐ １、事件の表示祁＠＆ｏｌＡｇ襠１８／２ｔ）３夕／号
３、補正をする者 事件との関係　　　身Ａ釘浪φ懺入 出」１占＝臣 ４、代理人

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、沃素のキャリヤーとして親水性ポリウレタンを含有
   する一般に沃素徐放性のための人間および動物医学にお
   いて局所付与のための医薬組成物。 ２、キャリヤーがハイポール（Ｈｙｐｏｌ：登録商標）
   またはシンサダーム（Ｓｙｎｔｈａｄｅｒｍ：登録商標
   ）型のものである特許請求の範囲第１項記載の組成物。 ３、組成物が、皮ふまたは他の人間の組織に直接付与さ
   れるようになされた乾燥可撓性自己支持性開放孔構造重
   合体シートの形である特許請求の範囲第１項または第２
   項記載の組成物。 ４、沃素がＩ＾０の形またはＩ＾−＿３の形であり、キ
   ャリヤー対沃素の重量比が１００：１〜１：１である特
   許請求の範囲第１項〜第３項の何れか一つに記載の組成
   物。 ５、賦形剤、変性剤および界面活性剤から選択した添加
   剤も含有する特許請求の範囲第１項〜第４項の何れか一
   つに記載の組成物。 ６、一定の形および大きさのシートの単位適量の形、ま
   たは創傷包帯の形または軟質支持性枕の形である特許請
   求の範囲第１項〜第５項の何れか一つに記載の組成物。 ７、皮ふに貼着するため接着剤の層を設けた縁でとりま
   かれた活性材料の一定の形および大きさのパッチの形で
   ある特許請求の範囲第６項記載の組成物。 ８、ポリウレタンプレポリマーを沃素の溶液および界面
   活性剤と混合し、所望の厚さおよび大きさのシートを形
   成することを特徴とする特許請求の範囲第１項記載の医
   薬組成物の製造法。 ９、ポリウレタン系人造皮ふに沃素の溶液を付与し、そ
   れを乾燥して直接局所付与に適した本質的に乾燥したシ
   ートを得ることを特徴とする特許請求の範囲第１項記載
   の医薬組成物の製造法。