JPS606662B2 - 吸着型人工臓器 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 １ 発明の背景 技術分野 この世願の発明は吸着型人工臓器およびその予備処理方
法に関する。

ここに、吸着型人工臓器は、吸着剤を内蔵するものであ
り、体外循環回路の中で使用され、吸着剤を血液と直接
接触させることにより、血液あるいは皿袋中の毒性物質
あるいは老廃物質を吸着除去せしめるものである。

先行技術 このような吸着型人口臓器を用い、この人工臓器内に血
液あるいは血装を流入、流出させ、吸着剤に血液等を直
接接触させると、人工臓器で血液等が凝固しやすい。

血液等が凝固すると、人工臓器内の圧力力損失が増大し
、スムーズな血流が阻害されてしまう。又、人工臓器内
で血栓が生じ、これが血液とともに体内に入り、体内の
毛細血管中で葵栓を起こすなどの悪影響が生じる。更に
は、血液と吸着剤との接触により、血小板の破壊などの
不都合も生じる。ところで、一般に、体外循環を実施す
るときには、血液の凝固を防止するため、抗血液凝固剤
としてへパリンを使用している。

そして、吸着型人工臓器を用いるときにも、上記血液凝
固を防止するため、ヘパリンの静脈注射を行ったり、循
環回路内に連続的に注入するなどして、投与している。
しかるに、このような投与は、いわば全身をへパリン化
するものであり、大量のへパリン投与を必要とする。そ
して、へパリンの大量投与は、へパリンの過剰投与に結
びつき、術後の毛細血管からの浸出や、食道静脈蟹から
の出血などを招き、又、特に肝不全患者では肝で生産さ
れる凝固因子が減少しているので、患者の安全性に問題
がある。これに対し、血液凝固を防止するためには、用
いる吸着剤の表面に、水に不落で、抗血液凝固作用をも
つ被覆形成物質を、有機溶剤に溶解し、コーティング処
理を施し、被覆を形成することが行われている。

この場合、被覆形成物質としては、コロジオン、ポリハ
イドロオキシエチルメタクリレート、アセチルロース、
セルロース誘導体等を用いている。そして、このような
被覆形成物質からなる被覆の抗血液凝固作用により、血
液凝固は減少し、ヘパリンの過剰投与が防止され、又血
小板の破壊も減少している。しかし、このように表面に
被覆を形成し、抗血液凝固処理を施した吸着剤は、吸着
能、特に中分子領域の吸着能が減少してしまう。

このため、吸着剤の使用量が多くなり、人工臓器が大型
化してしまい、プラィミング量も多くなり、患者への負
担が重くなる。又「、コーティング時に使用する有機溶
剤が被覆中に多少残存し、この溶剤や被覆形成物質が、
オートクレープ滅菌時や、長期に亘る保存において溶出
し、生体に対する安全性に問題がある。更には、吸着剤
に対するコーティング工程に行わなくてはならないので
、製造方法が複雑となり、コスト高となる。他方、凝血
の起きやすい部位にて、局所的にへパリンの抗凝固作用
を発揮させ「上記のようにへパリン過剰投与の弊害を防
止するための研究が行われている。

このような例としては、例えば黒鉛のような陰イオン荷
電をもつものの表面に、腸イオン界面活性剤、例えばペ
ンズアルコニゥムを吸着させ、これに陰イオン荷電をも
つへパリンを固定し、ヘパリンを皿中に除放するへパリ
ンのイオン結合法、あるいは、ヘパリンをポリマー格子
中に封じこめ、表面からへパリンを徐放させる膜含浸法
などがある。しかし、このような方法を適用して吸着型
人工臓器内において、局所的に抗血液凝固作用を発揮さ
せようとすると、吸着剤被覆中にへパリンをイオン結合
したり、含浸させたりすれば、上記と全く同機の不都合
が生じることになる。

又、吸着剤とは別個の材質に、ヘパリンをイオン結合さ
せたり、膜含浸させたりすれば、そのための素材増、生
産工程増を招き、コスト高となる。Ｄ 発明の目的 この世願の発明はこのような実状に鑑みなされたもので
あって、この出願の発明の第１の目的は、血液凝固の発
生が防止された吸着型人工臓器を提供することにある。

第２の目的は、このような目的を実現するためにあたり
、吸着剤に被覆を形成する必要がなく、吸着能の低下を
招かず、そのクリアランス性能が劣化せず、又装置が小
型ですむ吸着型人工臓器を提供することにある。第３の
目的は、血小板の破壊が減少した吸着型人工臓器を提供
することにある。第４の目的は、これらの目的を実現す
るにあたり、ヘパリンをイオン結合したり、膜舎浸させ
るという、複雑な構成をとらずトしかも、ヘパリンの抗
凝固作用を吸着型人工臓器内部にて局所的に発揮でき、
その結果、大量かつ過剰のへパリンを別途投与せずに体
外循環を行える吸着型人工臓器を提供することにある。
これらの出願の発明のその他の目的は、以下の記載から
自ずと明らかになるであろう。本発明者はこのような目
的を実現すべく鋭意研究を行った。

その結果、コーティング処理を施さない吸着剤を用い「
これを水または水溶液とともに充填封入してなる吸着
型人工臓器中に、予め所定量のへパリンを溶解含有させ
ておき、これを使用前に、通常の予備処理方法に従い、
生理食塩液等で洗浄したところ、洗浄後の人工臓器中に
はへパリンがわずかに残存し、この残存へパリンにより
、その後の体外循環において、血液凝固がほとんど発生
せず」又血小板破壊の発生もきわめて少なく、しかも抗
凝固被覆処理を施すときのように吸着剤の吸着能は劣化
せず、クリアランスも高い値を示すことを見出し、この
ような知見から、この出願の発明をなすに至ったもので
ある。

すなわち、この出願の発明は、吸着剤を、水または水溶
液とともに容器中に充填封入してなる吸着型人工臓器に
おいて、上記水または水溶液中に、上記吸着剤１夕あた
り、５０〜５，００■単位のへパリンが溶解含有されて
いることを特徴とする吸着型人工臓器にある。

なお、このように、吸着型人工臓器内に、予め、所定量
のへパリンを溶解含有させておくことは、これまで全く
知られていない。

ｍ 発明の具体的構成 以下、この出願の発明の具体的構成について群細に説明
する。

この世願における吸着型人工臓器は吸着剤を内蔵するも
のである。

用いる吸着剤としては活性炭、ゼオライト、活性白土、
イオン交≠剣樹脂、非イオン交換樹脂、デキストランゲ
ル等いずれであってもよいｏただし、これらのうちでは
、活性炭が好適である。

そして、活性炭のうち、最も好ましいのは、石油ピッチ
を原料とする石油ピッチ系の粒状活性炭である。石油ピ
ッチ系の粒状活性炭は、通常、溶融成形して得られるの
で、ほぼ球状の粒子であり、低分子量物質はもちろんの
こと、中分子量、高分子量の物質に対しても高い吸着館
を示すとともに、硬度が高く、表面が平滑で、血液と接
触させたとき、炭塵微粒子の遊出が少ない点で好ましい
。

なお、用いる石油ピッチ系活性炭は、通常、０．１〜１
柳程度の粒径のものを用いればよい。なお、このような
吸着剤の表面には、上記のような抗凝固性被覆形成物質
による被覆を、その全域に亘つてはもたないことが必要
である。

このような被覆が形成されると、後述の先浄後、ヘパリ
‐シはほとんど容器内に残存せず、この出願における残
存へパリンによる凝血防止効果と血小板破壊防止効果が
期待できない他、上記のように、吸着剤の吸着能の劣化
にともなう、クリアランス性能の低下等の不都合が生じ
るからである。この場合、被覆形成物質は、吸着剤表面
に、部分的に被覆として形成されていれば、このような
効果はある程度実現する。しかし、このようなときには
、その効果が不十分であり、又製造工程が増加してしま
うので、まったくコーティング処理を施さないで用いる
ことが好ましい。このような吸着剤は、その使用量に制
限はないが、通常、人工臓器中に、３０〜５００タ程度
内蔵される。

このような吸着剤は、水または水溶液とともに容器中に
充填封入される。

この場合、水または水溶液としては、水または生理食塩
液を用いるのが好ましい。一方、用いる容器としては、
公知の種々の吸着型人工臓器用のそれを用いればよい。

この場合、通常、容器は、本体と、本体に蓮適する血液
または血装用入口および出口をもち、更にその内部に充
填される吸着剤の流出を防止するために、出口近傍、好
ましくは出口および入口近傍に、所定孔径のメッシュが
設けられ、しかも密封可能な構造とされる。このような
前提の下で、上記の水または水溶液中にはへパリンが含
有される。用し、るへパリンとしては、Ｄ−グルコサミ
ン残基、Ｄーグルクロン酸残基および硫酸基をもつＱー
へパリンのうち種々のものであってもよいが、抗血液凝
固剤として用いられている平均分子量５，０００〜２５
，００の華度のものを用いるのが好適である。このよう
なへパリンは、水または水溶液中に溶解され、上記吸着
剤１夕あたり、国際単位で５０〜５，００■単位「 よ
り好ましくは２００〜２，００の単位含有される。５■
筆位未満では、後述の予備処理後にへパリンが残存せず
、量が少なくありすぎ、本発明の効果である凝血や血小
板破壊の発生を十分に防止できない。

また、５０００単位をこえると、予備処理後におけるへ
バリンの残存量が多すぎ、よって、へパリンの過剰投与
となり、安全性の点で問題がある。この出願における吸
着型人工臓器は以上のような構成からなるものである。

この場合、上記水または水溶液中に溶解含有されるへパ
リンは、その大部分がまたは水溶液中に溶解されている
ものであるが、その一部は、吸着剤表面やそのマイクロ
ポア内に存在しているものと堆祭される。このように構
成される人工臓器は、吸着剤の所定量を、所定量のへパ
リンを溶解含有する水または水溶液中に混合し、これを
容器中に充填封入することによって製造される。

この場合、用いる吸着剤としては、市販のものをそのま
ま用いてもよく、又必要に応じて機械的分級を施して用
いることもできる。

又、特に石油ピッチ系活性炭を用いるときには、それに
、予め、所定雰気中で熱処理を施したり、酸、アルカリ
等の処理を施しておくこともできる。そして、石油、ピ
ッチ系粒状活性炭を用いるときには、予め、所定の洗浄
を行い、その表面あるいはマイクロポア内に存在する微
粒子炭塵を除去しておくことが好ましい。なお、上記の
ように、このような吸着剤表面には、被覆形成物質の被
覆を実質的に形成しないことが好ましい。このような吸
着型人工臓器は、体外循環回路の中で、血液あるいは皿
袋中の毒性物質あるいは老廃物質を吸着除去するための
、人工腎臓、人工肝臓、抗原複合体除去用などとして用
いられるＤＨＰカラム（直接血液溝流カラム）等として
用いられる。

この場合、このような吸着型人工臓器は、通常、体外循
環回路中に接続される前に、常法に従い、以下のような
予備処理を施される。

先ず、密封された吸着型人工臓器に対し、滅菌処理を施
すことが好ましい。

この場合、それぞれ滅菌済の吸着剤と、ヘパリンを含有
する水または水溶液とを用い、これを充填封入すればこ
のような滅菌処理を行う必要はないがト通常は両者を充
填封入した後に、滅菌処理を行う方が好ましい。滅菌処
理としては、公知のオートクレープ滅菌や、ｙ線滅菌な
どを行えばよい。なお、オートクレープ滅菌を行なうと
きには、両者を容器に充填する前に、これらを混合し、
煮沸後冷却する等により、予め脱泡処理を施しておくこ
とが好ましい。次いで、吸着型人工臓器を、常法に従い
、体液の浸透圧と等しい等張塩溶液で洗浄する。

用いる等張塩溶液としては、通常、生理食塩液を用いる
ことが好ましい。この場合、洗浄は、等張塩溶液を人工
臓器容器内に流入・流出させることによって行う。そし
て、用いる等張塩溶液量としては、通常用いられる条件
同様、０．５〜５〆、より好ましくは１〜２ク程度であ
ればよく、吸着剤１夕あたり換算したとき、その量は、
１０〜１００の‘／夕「好ましくは１０〜３０の‘程度
とすればよい。又、洗浄の際の等張塩溶液の流速は５０
〜２００そノ分程度とすればよい。このようにして洗浄
が行われると、容器内にて水または水溶液中に溶解含有
されて存在していたあるいは吸着剤表面に存在していた
へパリンは〜大部分系外に除去され、その一部のみが、
わずかに、吸着剤表面やマイクロポア内に残存する。

そして、このように予備処理を施された吸着型人工臓器
を、体外循環回路内に接続し、循環を行うと、わずかに
残存しているへパリンが、人工臓器内で局所的に抗凝固
作用を発揮する。この場合、抗凝固作用は、吸着剤と血
液あるいは血装とが接触する臓器内で発揮されるので、
上託したような種々の不都合が解消されＬ特に、圧力損
失の増大や塞栓の発生等が有効に防止される。そして、
吸着型人工臓器のように、循環時間が数時間程度以下の
場合には、充分その効果は持続する。更に、ヘパリンは
、界面活性効果と、保護コロイド作用とを併せもつ物質
であり、これを上記のように充填後洗浄することにより
、吸着剤表面やマイクロポア内に存在していた徴粉子も
洗浄除去され、このため、この微粒子の血液への遊出に
ともなう血小板の破壊あるいは微粒子の生体への導入等
の不都合もなくなる。加えて、洗浄後のへパリン含有量
は徴量であり、吸着剤の吸着能が劣化することもない。
Ｗ 発明の具体的効果 以上詳述したように、この出願の発明によれば、臓器内
における凝血や血４・板破壊の発生がきわめて少ない。

この場合、その発生量は上記したように吸着剤表面に抗
凝固性被覆を形成する場合と遜色がない。このため、生
体適合性がきわめて高い吸着型人工臓器が実現する。又
、圧力損失も少なく、患者への負担が少ない。しかも「
上記したように、抗凝固性の被覆形成を行うときのよう
な吸着剤の吸着能の劣化もなく、クリアランス値の減少
がなく、装置の小型化等の種々の利点をもつ。更には、
循環回路中あるいは体内へのへパリンの供給も体外循環
の常法に従えばよく、ヘパリン過剰投与の弊害も生じな
い。加えて「ヘパリンを水または水溶液中に溶解含有さ
せるというきわめて簡易な構成を用いるので「ヘパリン
をイオン結合させたり、腰舎浸させたりする必要もなく
、その際の不都合も解消する。次に、この出願の発明の
実施例、比較例、実験例を示し「 この出願の発明を更
に詳細に説明する。

実施例 １ 充分に洗浄した石油ピッチ系活性炭〔クレハ化学■製Ｂ
ＡＣ−ＡＯ ｌｏｏ夕を、２５■単位／机上のへパリン
（平均分子量１５，０００）を含む生理食塩液２００の
‘と混合した（ヘパリン／活性炭＝５００単位／多）。

この後、これらを直径５６肋、高さ８１側の円柱形カラ
ム容器に充填し、密閉し、ＤＨＰカラムを作成した。こ
の場合、カラム入口および出口近傍には、孔径２００ム
ｍのメッシュを設け、吸着剤の流出は防止している。実
施例 １ 実施例１におけるＤＨＰカラムを、オートクレープ滅菌
し、次いでカラム内に、１００の‘／分の流速で、生理
食塩液２そを通し、洗浄し、予備処理を行なった。

この後、これを３０分間放置後「再び生理食塩液１そを
流速２００の【／分で流した。このようにして、両生理
食塩液における流出液中のへパリン量をトルィジンブル
ー法にて定量した。結果を第１図に示す。第１図に示さ
れる結果からト最初の予備処理としての洗浄により、カ
ラム容器内のへパリンはほとんど流出除去されるが、そ
の一部は活性炭の表面、マイクロポア内等に残存し、こ
の残存へパリンが、カラム内で局所的に抗凝固作用を発
揮し、後記実験例に示されるようなすぐれた効果が実現
するものであると思料される。

実施例 ２ 実施例１における容器サイズを直径２物帆、高さ３０柳
とし、これに活性炭５夕と、２５０単位／の‘へパリン
加生理食塩液１０の‘とを充填封入した（ヘパリン／活
性炭＝５０■単位／夕）他は、実施例１と同様にＤＨＰ
カラムを作製した。

実施例 ３ へパリンカロ生理食塩液中のへバリン量を
１００の単位／の‘とし、活性炭１夕あたりのへパリン
量を２００■単位／夕とした他は、実施例２と全く同様
にして、ＤＨＰカラムを作製した。

比較例 １ 実施例１における石油ピッチ系活性炭を、活性炭１夕あ
たり２の‘の生理食塩液と混合し「 これを実施例１お
よび実施例２における容器中にそれぞれ充填封入した。

この場合、各容器中における活性炭量と生理食塩液量は
前記と同一にした。比較例 ２充分に洗浄した実施例１
における石油ピッチ系活性炭ｌｋ９を１２０００のオー
プン中に入れ、約２４時間放置した乾燥させた。

次に、無水エタノール２夕を８０００にあたため、これ
をポリハイドロオキシヱチルメタクリレート１５夕を加
え、溶解させた。これを乾燥バットに移し、ここに乾燥
した活性炭ｌｋ９を投入し、熱風下で手早くエタノール
を蒸発させた。更に、これをオープン中で９０ｏｏにて
７観音間放置させ、その表面に約１〃の抗凝固性被覆を
形成した活性炭を得た。このようにして得た被覆活性炭
を用い、比較例２と全く同様に２種の大きさのＤＨＰカ
ラムを作製した。

この場合も、それぞれの活性炭量と生理食塩液量は前記
と同一である。実施例 ２ 実施例２「 ３のＤＨＰカラムおよび比較例１，２の小
形のＤＨＰカラムの抗凝固性と血小板破壊発生を比較す
るため、家免による体外循環を行った。

すなわち、家免頚動脈から採血し、これをポンプを介し
、３７℃恒海槽中に配置したＤＨＰカラムおよびェアチ
ャンバーと順次接続し、頚静脈に流入させた。

この場合、各ＤＨＰカラムは、予め、オートクレープ滅
菌し、次いで、１単位／泌へパリン加生理食塩水１００
の上を２０の‘／分にて流して洗浄して、予備処理を行
って、体外循環を行った。循環は血流量２０の‘／分に
て２時間行った。又、循環前には、通常の条件どおり、
１５０単位／ｋ９のへパリンを静注し、それ以後はへパ
リン投与を行わなかつた。このようにして体外循環を行
い、ＤＨＰカラム流入口と流出口との圧力差（△Ｐ））
の時間変化と、単位量当りの生体内血小板の量の時間変
化（初期値に対する％値）を測定した。

結果を、それぞれ第２図および第３図に示す。両図にお
いて、曲線ａ，ｂ，ｃおよびｄは、それぞれ実施例２，
実施例３，比較例１および比較例２についての結果であ
る。第２図の結果から、比較例１の場合（曲線ｃ）は△
Ｐが時間と共に上昇し、カラム内で凝血が起こり、スム
ーズな皿流を阻害されていることがわかる。

実際、循環港流後のカラムを調べてみると、多量の血栓
が見し、出された。これに対し、実施例２および３（曲
線ａおよびｂ）では、比較例２（曲線ｄ）と同様、△Ｐ
はほとんど上昇せず、血栓も見し、出されなかった。

又、第３図の結果から、血小板の量の生体変動において
、実施例２，３（曲線ａ，ｂ）と比較例２（曲線ｄ）で
は同等のレベルであるが、比較例１（ｃ）では、循環後
約６０％程度まで低下していることがわかる。実施例
３ 実施例１のＤＨＰカラム、および比較例１，２で作製し
た大型ＤＨＰカラムの吸着能を比較するため、クレアチ
ニン、ビタミンＢ，２およびイヌリンを指標物質として
それぞれのクリアランスの経時変化を測定した。

すなわち、クレアチニン、ビタミンＢ，２およびィヌリ
ンそれぞれ１０の９／ｄク含む生理食塩液を貯槽中にそ
れぞれ充填し、これに熱交換器、血液ポンプ、バブルト
ラツプおよびＤＨＰカラムを、これらの順に順次接続し
、シングルパスの流路を形成した。

この場合、各ＤＨＰカラムは、オートクレープ滅菌後、
生理食塩液２夕を１００叫／分にて流し洗浄して予備処
理を行った後、使用した。このようにして、それぞれの
溶質指標物質のクリアランス値ＣＬを測定した。なお、
クリアランス値ＣＬは以下の式から算出した。ＣＬ：Ｃ
Ｂき弓三ＢＯＸＱＢ ここに、Ｃ６，およびＣＢｏはカラム入口および出口濃
度（爪９／ｄそ）を示し、Ｑ８は流量（柵／分）である
。

これらの結果を第４図に示す。

同図において、ａ．，ａ２，ａ３は実施例１７ｃ，，ｃ
２，ｃ３は比較例１，ｄ，，ら， ｄ３は比較例２のＤ
ＨＰカラムにおける変化であり、これらにおける添字１
がクレアチニン、添字２がビタミンＢ，公添字３がィヌ
リンを指標物質とするときの結果である旨を表わす。第
４図の結果から、本発明に属するＤＨＰカラムでは、ク
リアランスが高く、吸着能の劣化が生じないことがわか
る。

なお、このような効果は、ヘパリン／活性炭が５０〜５
，０００単位／夕の範囲にて同等に実現した。

以上詳述してきた諸実施例および比較例、実験例では、
吸着剤として石油ピッチ系活性炭を用いる場合の代表的
例を示してきたが、このような効果は、例えば非イオン
あるいはイオン交≠剣箇脂等を用いるときにも、同様に
実現することが確認されている。

【図面の簡単な説明】

第１図は、本発明の吸着型人工臓器を洗浄したときの、
流出液中のへバリン濃度の時間変化を示す線図である。 第２図は、本発明の吸着型人工臓器を用い体外循環を行
ったときの、人工臓器入口および出口の圧力差（△Ｐ）
の時間変化を、又第３図は、その際の生体内の血小板の
量の時間変化％をそれぞれ従来のものとの比較において
示す線図である。第４図は、本発明の吸着型人工臓器の
クリアランスの経時変化を、従来のものとの比較におい
て示す線図である。第Ｔ図 第２図 第３図 第４図

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 吸着剤を、水または水溶液とともに容器中に充填封
   入してなる吸着型人工臓器において、上記水または水溶
   液中に、上記吸着剤１ｇあたり、５０〜５．０００単位
   のヘパリンが溶解含有されていることを特徴とする吸着
   型人工臓器。 ２ 吸着剤が、石油ピツチ系粒状活性炭である特許請求
   の範囲第１項記載の吸着型人工臓器。 ３ 吸着剤表面に、被覆形成物質による被覆が実質的に
   形成されていない特許請求の範囲第１項または第２項記
   載の吸着型人工臓器。