JPS6053535A - 規則性ポリアミノ酸樹脂の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、特許請求の範囲に記載した、ペプチド類の活
性エステル酸塩（１）を、単量体に用い、有機アミンお
よび五酸化リンの存在下、重合することによって、樹脂
中に、一定なアミノ酸配列をくり返し単位として有する
高重合度規則性ポリアミノ酸樹脂および、その製造方法
に関する。

生物の構造用蛋白質あるｂは生理活４ｉ１；　ｌ：有す
るペプチドホルモン類は、多くのＭｉＦｈｌのアミノ酸
が、一定の順序に配列し、分子量数千〜数十ｌｊ　Ｋ達
りしている。しかしながら、これら物・はの４１′ｑ造
を詳細に検討してみると、たかだか２〜４棟類のアミノ
酸が特定の配列順序にあり、このくり返し単位によって
、その大部分が構成されている例が多い。

また、生理活性を有するペプチドホルモン類ン例にとっ
ても、すべてのアミノ酸配列が心外なのではなく、特定
の数種のアミノ酸の配列がその生理活性を支配している
場合が多い。

例えば、構造用蛋白質の一種コラーｒンは、３種頑のア
ミノ酸配列Ｘ−プロリルーゲリシン（Ｘはゾロリン、ヒ
ドロキシゾロリン等のアミノ酸残基）の規則性ポリアミ
ノ酸部分が、また筋肉蛋白質ミオシン中には、ロイシル
−グリシンの部分がそれぞれ非常に多いことが知られて
いる。さらにペプチドホルモンにどいて、例えばがスト
リンは１７個のアミノ酸配列からなるホルモンであるが
、ホルモンとして作用するには、わずかに４個の特定な
アミノ敏配列を持てば充分であることが知られている。

従ってこれら特定のアミノ酸配列乞くり返し単位に持つ
、高分子椴体乞製造することが、できれば、これは、目
標とした蛋白質類イ以のａ能と構造ン持つ会成ポリアミ
ノＭ樹脂であり愛れた生体適合性材料として医療用に、
繊維状あるいは膜状で使用しうるし、いっぽう生理活性
乞待つペデチドン（り返し単位に持つ高分子量体は一般
に安定になるので徐々に特定都立で分解させると、医薬
として使用した場合患部に効率よく作用させることおよ
び薬効の持続性を著しく高めることが可能となる。以上
のことに看目しこれら重合法の検討を行い、本発明を完
成するに至った。

従来のポリアミノ酸の合成は、アミノｅ　−Ｎ　−カル
ボキシ無水物（ＮＣＡ　）を重合させる方法がよく知ら
れているが、この方法によると、生成するポリアミノ酸
は各アミノ酸ＮＣＡの反応性および重合仕込み組成によ
って一義的にその！１１１Ｊｋ、が定まるもののそれは
重合体中における各アミノ酸組成比が決定されるだけで
あって、一定のアミノ酸配列を持つ規則性ポリアミノ酸
は得られる訳ではない。

以上の欠点ｆｔ除くために希望するアミノｌ’１ｆｆｉ
配列を持つペプチド類ン活性化して単叶体に用いｉｌｊ
　８−する方法か提唱され敢多くの報告か見られる。

例えは、Ｌ−プロリル−Ｌ−ロイシル−グリシンの塩酸
塩にシシクロヘキシルカルポゾイミドおよびアルカリの
存在下で重合する方法（以下ＤＣＣ法）あるｂはＬ−ゾ
ロリルーＬ−ロイシルーグリシン三フフ化酢酸塩の塩素
化フェニルエステルケ有機アミンの存在下で重合する方
法（活性エステル法）により、ポリ（Ｌ−ゾロリルーＬ
−ロイシルーグリシン）を得るという報告がみられる。

（Ｈ，Ｋｉｔａｏｋａ　、　Ｓ、　５ａｋａｋｉｂａｒ
ａ　、　Ｉ■、　’１ａｎｉ、Ｂｕｌｌ、　Ｃｈｅｍ、
　Ｓｏｃ、　Ｊａｐａｎ　、　３１　Ｂ　０２　（１９
５８）、公開特許公報昭５２−１３７４９５） さらに、アミノ酸同士を互いに結合させる方法（アミノ
酸のカップリング方法）をすべて単ＩＸ１・休としての
ペプチド類に適用させて、その貢曾反応ン検討し、重合
法としての曖劣乞比較した結果、活性エステル法が最良
との報告も見られる。

（Ｂ、　Ｊ、’　Ｊｏｂｎｓｏｎ　％Ｊ、　Ｐｂａｒｍ
、　Ｓｃｉ、　６３　３１３／７４）、 Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ａｎｄ　Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒ
ｙ　ｏｆ　Ａｍ１ｎｏ　Ａｃ１ｄｓ。

Ｐｅｐｔｉｄｅｓ　ａｎｄ　Ｐｒｏｔｅｉｎｓ、　Ｍａ
ｒｃｅｌ　Ｄｅｋｋｅｒ、　Ｉｎｃ。

Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ　ｅｄｉｔｅｄ　ｂｙ　Ｂ、　Ｗｅｉ
ｎｓｔｅｉｎ　Ｖｏｌ　４　、　Ｐ、２９’）しかしな
がら、いずれの公知の方法によっても、得られた重合体
の平均分子１仕は数千以下であり、またポリマー０．５
ｇ　娶ゾクａル酢ＭＩＤＯ１１ｔに＠屏させたときの固
有粘度ηｉｎｈ　（Ｃ＝　０．５　）は０．１〜０．２
シか得られず、合成蛋白質というにはほど遠い低分子遺
のものＫすぎない。従って本方法によっては、高分子量
のポリアミノ酸が得られないというのが産業界？よび学
会での一般通念として認められている（同上文献参照）
。

これに対し、本発明の製造方法は、公知の方法による重
合系に、五酸化リンヶ、単ｌｉ体に対して０．０１〜１
０当量添加すれば、著しく分子１４ｒの増加した規則性
のある。ｌ（リアミノ故何脂仝：　イｒｐることができ
る点に特徴？有する。

本発明のポリアミノ酸は医用高分子、人造伽皮、谷（重
徐放性医渠などに有用である。

次に、本発明の製造方法乞具体的に水べる〇本発明の製
造方法乞好適に実施するには、まず単量体であるペプチ
ドの活性エステル力゛１の酸塩［：Ｄ　を高純度に合成
する必要がある。それぞれの合成方法としては既に確立
されているペプチド合成法を利用することか出来る。則
ち、アミノ酸のメチルあるいはエチルエステルとアミ７
）、（保護アミノばと乞カップリングした後、アミノ基
保護）１りのみ乞選択的に除去し、次いでアミノ基保護
アミノ酸χカップリングする。この操作をくり返すこと
によって、単、量体に必要なアミノ酸骨格ゲ持つアミノ
基保護ペプチドエステルが与られる。この生成物のアル
キルエステル部分を選択的に切断し、次に、活性アルコ
ール例えば塩素化フェノールをカップリングさせて、ア
ミン保護ペプチドの活性エステル乞得る。次に、アミン
保護基ケ除去し、本発明に使用する単は体、ペプチドの
活性エステル・酸塩（１）を得る。次いで、これ乞不活
性溶媒にとかし、三級アミンを添加して中和し、五酸化
リンを添加して重縮合させると本発明の目的物質である
高分子量のポリアミノ酸樹脂が形成される。

いうまでもないことであるが、上１１ピ操作にＲいて五
ぼ化リンの添加ン省１略する従来の方法では、決して冒
重会体乞傅ることが出来ない。さらに、本発明の、ｆ、
酸化リンの添加する時期１６よび凌によっても、生じる
ポリマーの重合度に変動がみられ、添加時期はアミンに
よる中和後１０分〜４８時間、添加敏はモノマーに対し
て０．０１〜１０当量にその最適条件が存在する。

なお、アミン保護基としてはペプチド合成法において一
般に用いられているペンシルオキシカルボニル基、ｐ−
メトキシペンシルオキシカルボニル基、ｔ−ブチルオキ
シカルボニル基、ｔ−アミルオキシカルぜニル基、０−
ニトロフェニルスルフェニル基などである。

活性アルコールとしては、塩素化フェノール例エバ、ペ
ンタクロロフェノール、２，４．６−ｆｆｉは２，４．
５−）リクロロフェノール、ｐ−クロロフェノール、ニ
トロフェノール類、ｆｊ［［ｐ　−二トロフェノール、
Ｎ−ヒドロキシイミｌ’類、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イ
ミドなどである。

ペプチドｍ＆生成反応２よび活１ト１：エステル生成反
応はＤＣＣ法、活性エステル法、混合ｌ１１ｉ２無水物
法など、いずれの方法も組み合せることかできるが、ペ
ゾチド付成では結合順序、使用した試桑により生成物の
収量、純度が著しく左右され、これが＋１（合反応に影
祷乞２よぼすので注意を四する。

ペゾチドン構成するアミノ酸の４１１０口ふ；よびカッ
プリング数は、特許請求の範囲〔１〕式に記載された通
りであるが、重合反応中におけるラセミ化反応乞ふせぐ
ために、可能であればカルボギシル末端としては、理論
的に光学活性炭素’、＜Ｌ’＋’だないアミノ酸、例え
ば、グリシン＠乞用いることが望ましい。また、ペプチ
ドの大きさとしてはアミノ酸が６個以上結合したトリペ
プチド以上であればいずれも本発明ン適用することか可
能であるが、モノマー合成にＳける経済性ン考慮すれば
短かいペプチドを用いることが望ましい。

重縮合反応は一般に高濃度の不活性溶媒中で行う。すな
わち、ジメチルホルムアミＦ　（ＤＭＦ　）、ジエチル
ホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホ
キシＩＦ　（ＤＭＳＯ）　、テトラメチル尿素、ヘキサ
メチルホスホルアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジエチ
ルホスファイトなどの非プロトン性溶媒が有効であり、
これら溶媒は単独あるいは混合して用いることができる
。

単量体であるペプチドの活性エステル酸塩の溶液に添加
するアミン類は有機第６級アミン、例えばトリエチルア
ミン、Ｎ−メチルモルホリンなどが良好である。しかも
その添加ｋｌ：は、単量体に対してやや過剰、すなわち
１．０〜５．０当喰添加する場合に最良の結果が得られ
る。

五酸化リンは重合開始後（イイ磯アミン添加後）１０分
〜４８時間にモノマーに対して０．０１〜１０当量添加
する。五酸化リンは一度にまとめて添加しても、数回に
分けて添加しても重合度に大きな影１やをおよぼさない
し、ポリマーの光学純度を落す様なことはない。

ボ縮合反応は、蚕昌（２０℃）以上〜１ｕ　ｕ　”ｃの
１１情度で６日〜１０日ビー妥する。反応はヨ三に、ゲ
ル状で行われる。反応終了後クロロホルムケ加え、エチ
ルエーテルでポリアミノ１！Ｉ＋２７祈出させた後、水
、アセトンで洗浄し、ジクロル酢１’ｌりに（Ｆ！　７
Ｊ’　シ、エチルエーテルで書院、水、アセトン７５゛
Ｃ浄後、乾燥することにより、うｒ１Ｍポリアミノ１゛
・ｊＬ２かＩｆられる。

得られたポリアミノ酸は、一般にジクロル１’＋ｉ；ｒ
’＆、１．１，１，３，３．３−へキサフルオロ−２−
プロパツール、ｉ、ｉ、ｉ−トリフルオロエタノールに
溶解する。また、得られた；１”：　’）アミノＣＩＩ
χの酸加水分解物のアミノ酸分析値は、単１１１体のア
ミノ４設組成と一致してｆ６す、元素分４１１肖直もよ
く一致する。さらに、赤外吸収スペクトルはボ″リペデ
チ１の特性吸収を示している。

上述のごとくして得られたポリアミへ駿はＪ３当な溶媒
にとかすことによって造１関することもμ」能である。

以下の実施例によりさらにｒｒ＄　ｒ’ａｉｌｌ　Ｋ木
゛尾明ン説明するが、本発明は実姉１列にニー１（定さ
れるも、りではない。

実梅例１ Ｎ−ｔ−プ）キシカルがニルゾロリルロイシルグリシン
の製造法 グリシンメチルエステル塩酸塩（１４５，８，Ｆ、１を
塩化メチレン（８００Ｒｆ１３　）に懸濁し、水冷下で
トリエチルアミン（１７８ｍＢ　）　’、ｒｒ薗下する
。コノ混合物に対して、Ｎ−ｔ−ブトキシ力ルポニルロ
イシン（２６８，６＆　１アミノ醒はグリシンぞ除いて
すべてＬ−型である。以下同様）馨塩化メチレン（６０
０ｍｌ）に溶解した液ン加えてから、水冷下にＤＣＣ（
２４０，０９）の塩化メチレン（６００ｍ１３　）に溶
かした溶液ケ簡下し、１晩攪拌下反応させる。析出した
ジシクロヘキシル尿素（ＤＣＵ　）　ｔｒろ別し、溶媒
乞留去後、残渣を酢酸エチル（３１）で抽出後、５係ク
エン酸、飽和づ（塩水、１Ｎ−炭酸水素す）　リウム、
飽和食塩水で洗浄し、硫１段マグネシウムで乾燥する。

それから溶媒ゲ”ｄ去する〇白色結晶を得る。２５６．
７１１．７３．４　％。ｍｐ　’１２９〜１６０°Ｃ０
酢酸エチル乞展開溶媒とした時のシリカゲル劫層クロマ
トグラフィ（以下、ＴＬＣと記すうのＲｆ１直は０．９
１　にンヒドリン乞光色剤に用いた。以下同様）であっ
た。

上記のゾペデチドエステル（３０１，４、！／）　’Ｙ
１９’（’酸エチル（６，５〕）に溶解し、？’３　、
／、ｌＩ下で、塩化水素ガス乞吹き込む。約１時間で透
明１．賄’ｉ’ｒ　ｊｌグ’Ｋ　ｒｊＩた。

そのまま約５時間上記ガスビ導入１表、（１″：Ｊ　４
＋１４すべ〕。

白色の発泡性のガラス状物として、ロイシルグリシンメ
チルエステル塩酸塩ヲ得た。収ｉＩ′Ｃ２５Ｇ−６１（
定量的ン。

次いで、上記のロイシルグリシンメブールエステル塩酸
頃（２５０，６，９）乞塩化メチレン（１１）に溶解し
、氷で冷却ののち、トリエチルアミンなで西下して中オ
ロののち、Ｎ−ｔ−プトキシ力ルポニルプロリン（２１
５，５ｇ）ン加える。冷却下において、ＤＣＣ（２２７
，ＯＥｌ　、）の塩化メチレン（９００ｍｌ　）の溶欣
乞滴下し、１晩攪拌下反応させる。反応終了後、ＤＣＵ
χろ別後洗浄し、溶媒ヲ留去し、酢酸エチル（７１）に
溶解後、常法にて洗浄し、乾燥後、酢酸エチルｔｅ’ｍ
去すると結晶が生じる。

３４１．１．９．８５．４％。ｍｐ１１０〜１１１℃。

ＴＬＣノＲｆ　’ＩＩＥ　；クロロホルム：メタノール
：酢酸（９５：５：６ンとして行いＦＩｆ＝υ、７６を
示す。

〔α〕ｆ、、’　−一７５．２°（Ｃ＝１、エタノール
）。

上記のようにして得たメＮ−ｔ−プトキシ力ルポニルデ
ロリルロイシルグリシンメチルエステル（２９４，６Ｆ
’　）をメタノールＣ１，６Ａ　）に溶解させる。水冷
下で、Ｉ　Ｎ　−Ｎａ０ｆＴ　（１，６１１）　ＬＣｉ
ｔｆ下する。滴下後２時ｉＪ］室温で反応さぜたのち、
氷冷下、２０％０％クエン酸下して、反応混合物の−１
ぞ４とする。全体ン酢酸エチル（５１）で抽出、５％ク
エン酸、飽和食塩水でよく洗浄後、乾燥し。

溶媒乞留去すると白色の固体ン得る。石油エーテルで洗
浄した。

２６９．５ｇ、９４．７％。ｍｐ８７〜９υ°Ｃ０〔α
）５’　＝　−８０，５°　（Ｃ＝１、エタノール）。

ＴＬＣＯＲｆ値；クロロホルム：メタノール：酢Ｉ′４
り（９５：５：３）として、Ｒｆ　＝０．４６゜実施例
２ Ｎ−ｔ−ブトキシカル♂ニルデロリルロイシルグリシン
ペンタクロロフェニルエスデルの製造法Ｎ−１−プトキ
シカルポニルデ１コリルロイシルグリシン（１１５，６
，９）とペンタクロ１Ｊフエノール（８６−９ｇ　）　
ン塩化メチレン（２１）にｍｍする。水冷攪拌下でＤＣ
Ｃ（６５，０ｇ　）の’ｌａ化メチレン（１１）の浴液
乞滴下し、１晩反応させる。反応後、ＤＣＵ　Ｙろ別し
、塩化メチレンゲｉＩ′（去し、残分馨酢醒エチル（６
，５７）にとかし、５係クエン酸、飽和食塩水、飽和炭
酸水素ナトリウムで６冒ｆト後、乾燥して−ｌ去すると
固体を・ｒｕる。石油エーテルで２回洗浄して粗結晶１
５７．７　！Ｉ、　８５−０％乞得る。酢酸エチルーエ
ーテルー石油エーテルから再結晶してろ取し、エーテル
洗浄する。ｉ　４２．６Ｉ、７５．０％。ｍｐ　１５１
〜１５３＝Ｃｏ［α〕Ｄ　−−５９，７°（Ｃ＝１、エ
タノール）。

実施例６ ゾロリルロイシルグリシンペンタクロロフエノールエス
テル塩酸塩の製造法 実施例２で得たエステル（８１，５ｇ）乞酢酸エチル（
１，５７）にと１３）Ｊ、て、冷却下で、塩化水素ガス
乞吹き込む。６時間後、沈澱ンろ別し、酢酸エチルとエ
ーテルで父互に洗浄する。７２．３．９．９８％。

エタノールとエーテルから再Ｍ　シテ６１−５　ｇ、８
６．８％。〔α〕Ｂ５−−５９．５°　（Ｃ二１、エタ
ノール）。ｍｐ１６９−１７１”Ｄ。

実施例４ プロリルロイシルグリシンｐ−ニトロフェニルエステル
塩酸塩の製造法 Ｎ−ｔ−ブトキシ力ルボニルゾロリルロイシルクリシン
からｐ−ニトロフェノールとＤＣＣとの縮合によって得
た標題のエステル（５，０６ｇ）　′Ｊ２ｒ：６．３Ｎ
−塩酸−酢酸エチル（，６ｍ１．で１．５時間処理する
。エーテル（２００ｍ＃）ｙ加えてろ取し、エーテル洗
浄する。メタノールとエーテルより再結晶して３．９２
．９　（８８，’６係）馨イ↓トる。１４８−１５２℃
で半融、１７６°Ｃで鎮守ｒする。

〔α）５’＝−７６、ｏｏ　＜ｃ＝１、エタノール）。

元素分析直（Ｃ１９Ｈ２，Ｎ４０６Ｃｌとして）計４１
直　（係）　ｃ　５１．５３．　Ｈ６，１４ｕ　１２．
６５英泪１」］直　（％）　Ｃ５１，３６Ｈ６，４２Ｎ
　１２０Ｍ実施例５ ゾロリルロイシルグリシンサクシンイミトエステル塩酸
塩の製造法 Ｎ−ｔ−−ｆトキシカルポニルゾロリルロイシルグリシ
ン（６，８５、！ｉ’　）とＮ−ヒドロキシザクシンイ
ミド（１，１５Ｆ）ｖテトラヒドロフラン（５０Ｍ）に
と１０Ｊ−シ、氷冷下でＤｃｃ　（２，ＩＪ　６　ｊｌ
　）乞加える。反応完結後、常法の処理ののら、発ｃ包
件の固体ケ得た〆（定１片的）。これン３．３　Ｎ　、
１２．ＣＡ’２−酢酸エチル＜６６ｍ１）で１．５時間
処理してｔｉｔた固体ケエーテル乞用いてろ別し、メタ
ノールどエーテル力）も再結晶した。２．８３．９．６
７．７係。１７７−１８０°Ｃで分解。〔α〕ｐ’　＝
−６３，７°　（Ｃ二１、エタノール）。

実施例６ デロリルーＮ−ε−ベンゾルオキシカルポニルリソルク
リシンペンタクロロフェニルエステル塩酸塩の製造法 Ｎ−ｔ−ブトキシカルぜニルプロリル−Ｎ−ε−ペンシ
ルオキシカルボニルリジルグリシンエチルエステル乞実
施例１のようにしてけん化してＮ−１−ブトキシカルが
ニルプロリル−Ｎ−ε−ペンシルオキシカルがニルリゾ
ルグリシンン得る。

ｍｐ　７０−７２℃。ＴＬＣノＲｆｉｌＮ　；　４　ｏ
　ｏ　ホ／ｌ／　ム：メタノール：酢醒（８５：５：３
）として行いＲｆ＝０．６５゜ 元素分析値（０２６Ｈ３８Ｎ、０８＝　５３４．６１５
として）計算値ｆ％ｌ　Ｃ５８，４１Ｈ７，１６Ｎ　１
０．４８実街１」１直（チｌ　Ｃ５８，１４Ｈ７，’４
３　Ｎ　１０．５６上記のＮ−保η免トリペプチドとペ
ンタクロロフェノールとｏｃｃ　ｙ（用いて実施例２の
ごとく反応させると、Ｎ−保護トリペプチドのペンタク
ロロフェニルエステルぞ得ル。ｍｐ１５３−１５４℃。

０ 〔α〕Ｄニー４５．６°　（Ｃ−１、エタノール）。

これを実施例６のようにして、標題の塩’ｆ　４’Ｊる
。

メタノールとエーテルより再結晶してｍｐ　１５９−１
６４’Ｏ，（α’）Ｄ＝　−４２，［Ｊｏ　（Ｃ−１、
メタン−ルン。

元素分析値（ＣｚｔＨｓｏＮｔＯ６Ｃユ６＝　７１９−
２８１としてン計σ１直（％ｌ　Ｃ４５，０９Ｈ４，２
０Ｎ　７．７９実聞１１■（チＪ　Ｃ４５，２１Ｈ４，
３１Ｎ　７．５９実施例７ デロリルフエニルアラニルクリシンベンタクロロフエニ
ルエステル塩酸塩のｖ直法 Ｎ−ｔ−デトキシカルポニルゾロリルフェニルアラニル
グリシンを実施例１のように、Ｎ−ｔ−テトキシ力ルポ
ニルゾロリルフェニル゛ｒラニルグリシンエチルエステ
ルより合成して８９．８％の収率で得た。酢酸エチルと
石油ニーテルハ・ら＋１ｆ結晶する。ｍｐ　９８−１０
０℃。ＴＬＣ］Ｒｆ　Ｉ直；クロロホルム：メタノール
：酢酸（９５：５：３）’＝、ｒＪＩ］いてＲｒ　＝　
０−６７゜ 元素分析ＩＩ　（０２１Ｈ２９Ｎ３０（＋　＝　４１９
．４８１　トＬ　テ）計算値（チフ　ｃ　６［］、１３
　Ｈ６，９７Ｎ　１Ｕ、Ｕ２実測値（％ｌ　Ｃ５９，９
６Ｈ７，２３Ｎ　９．６９このＮ−ｔ−ブトキシカルざ
ニルゾロリルフェニルアラニルグリシンとペンタクロロ
フェノールと馨、ＤＣＣＹ用いて実施例６のようにして
反応させてそのペンタクロロフェニルエステル？得る。

酢酸エチルと石油エーテルから＋Ｊｇ結晶する。ｍｐ１
３３−１３５℃。〔α）ｐ−−４７，４°　（Ｃ＝１．
０、クロロホルムン。元素分析値は計算値と一致した。

Ｎ　−ｔ＋−プトキシカルボニルデロリルフェニルアラ
ニルグリシンペンタクロロフェニルエステル（３６，４
ｆｌ　）　、！＝　２．２Ｎノ塩Ｒ１２−Ｏｎ　ｆｆｆ
　：ｒ−チル４１０成にとかす。まもな（沈ｄが生じる
。１．５時間反応ののち、ろ取し、エーテル洗浄する。

メタノール（１，２／）からイ与結晶する。２１．５　
Ｆ　Ｃ６５，２％）。ｍｐ１８２−１８４℃。ＴＬＣの
Ｒｆ１直；クロロホルム：メタノール：酢酸（８５：５
：３）を用いてＲｆ　＝　０．７８であった。

実施例８ ポリ（プロリルロイシルグリシン）の製造法ゾロリルロ
イシルグリシンペンタクロロフェニルエステル塩酸塩（
１，２０、Ｆ　）　’ｆ試験管にとり、ＤＭＳＯ（１’
、５７ｄ）でとかす。１寸−メチルモルホリン（ＮＭＭ
％０．４２　、？　）　”ｋ加える。Ｎｋ４Ｍの添加後
、３時間ののち五酸化リン（ｐ２ｏ５．　［Ｊ、Ｆｌ　
７１！　）馨加えて、４０℃で６日間反応させる。反応
混合物は、赤褐色のゼラチン状固体である。これをクロ
ロホルム（ｉ５ｍ）で希釈してからエーテル（１５０ａ
）に投入すると固体２生じる。ろ別し、アセトン、水、
アセトン、エーテルの順によ（洗浄する。

Ｈ２０，上で真空乾燥する。収量は定）＋を的であった
。

次に、これをジクロル酢＃　（ＤＣＡ　）にとかし、エ
ーテルに投入して再沈させ、アセトン、水、アセトン、
エーテルの順によく洗浄して４１１・１ｑする。

Ｐ、Ｏ，上で乾燥する。０．４１　Ｊｉ’　、　７２．
８　％、、”１ｏｈ二１．２　＜　ｃ＝　０．０７５、
ｐｅＡ、３０’Ｃ）。〔α昂５ニー　１　７　８．８　
°　（ｃ＝　０．−Ｃ１７５、ＤＣＡ　ン。ｍｐ　１８
υ　°Ｃ付近で分解。このものは、ＤＣＡ　、　＜１ｉ
ｆｔ　ｆ’ｌｉ２％へキザフルオロイソデ日パノール、
トリフルオロエタノール以外の溶媒にはとけない。

Ｐａ０Ｉ５　Ｙ加えない対照サンプルを同様にして爪台
させるとη１ｎｈ＝０−１８　（Ｃ＝Ｏ，Ｕ　７５、Ｄ
ＣＡ　。

６０℃）、〔シ〕５５＝　−１３７，５°（Ｃ＝Ｕ、０
７５．０ＣＡ）、であった。収量はυ、２３　、Ｆ　（
４０，９％）であった。

実施列９ ポＩＪ　（プロリルロイシルグリシン）の製造法ゾロリ
ルロイシルグリシンペンタクロロフェニルエステル塩酸
塩（６−０、ｌｉ’　）　ｙｘ三角フラスコにとり、Ｄ
ＭＳＯ（７，５ｍｌ　）でとかしてＤ）らＮＭＭ　（１
，０６ｇ）乞加える。５時間後Ｐ２Ｏ５ｌａ：５−１０
１１加えて４０℃で６日間反応させる。反応混合物乞実
／１ｉ例８のようにして処理８＝ｎ　ｎした。収量１−
７４　Ｊｉ’　。

６１．９係。

η１ｎｂ＝５．２　（Ｃ！＝０．０７５、ＤＣＡ　）。

〔α）Ｄ　−−２００，５°　（Ｃ＝＝０．０７５．Ｄ
ＣＡ）。

ｍｐ　ｌ　８０℃付近で分解しはじめる。

ＩＲ（ＫＢｒ）　ｔ　νｍａｘ（ｃ＋＋ｔ−１）、６４
００．１６５Ｕ、１５４５．１４５０．１６６υ、 １２５０゜ 実施例１０ ポリ（プロリルロイシルグリシン）の」良造法ゾロリル
ロイシルグリシンペンタクロロフエニルエステル塩酸塩
（１，２０ｇ）欠ＤＭＢＯ１，５罰および２ｍ６にとか
し、ＮＭＭ　ｙ、（０，２１ｇ加えて反応を開始させる
！（４０℃）。ＰｔＯ２（Ｕ、３　Ｕ　、！ｉ’　）の
添加時間と固有粘度（ηｉｎｈ　Ｃ”　（Ｊ−０７５、
ＤＣＡ中５０°Ｃ）との関係を図面に示す。反応は、４
ＬｆＤで６日間行った。一方同一の反応条件で、Ｐ２Ｏ
５を用いない試料での重合の結果は、　ＤＭＳＯ１，５
ｔｎｌの時でηｉｎｈ二０．２５　（Ｃ＝　０．０７５
、ＤＣＡ　）、ＤＭＳＯ２，０ｍｌの時は、ηｉｎｈ　
＝　［Ｊ、２２　（Ｃ＝　Ｃ１−０７５、ＤＣＡ　）で
あった。

実施例１１ ポリ（ゾロリルーＮ−ε−ペンゾルオキシカルボニルリ
ゾルグリシン）の製造 プロリル−Ｎ−ε−ベンゾルオキシカルボニルリゾルグ
リシンペンタクロロフェニルエステル塩酸塩ｃ　ｉ、４
４ｙ　）ｙｘ　ＤＭＳＯＣ２ｍｌ）にとり、ＮＭＭＯ，
４０５ｇを加えて４０℃で反応させた。Ｐ２Ｏ５（０，
５７１）ｙ！’３時間後に加えて６日間反応させたのち
、クロロホルムでよ（まぜる。エーテルに投入して得た
沈ａンろ別し、５０ｔＩりアセトン、水、５０％アセト
ン、エーテルで洗浄。さらにＤＣＡにと力・してエーテ
ルで再沈し、同様に洗浄し、乾燥する。

収ｔ　０．５４　ｇ、６４．７％。ηｉｎｔ□””　０
−６５　（Ｃ＝０．０７５、ＤＣＡ、３０°Ｃ）。

〔α〕５’　＝　−１７３，３°　（Ｃ’＝０．０７５
、ＤＣＡ　）。

同時に反応させたＰ２Ｏ５を加えない試料の場合には、
収量０．２１　Ｆ、２５．２％。ηｉｎｈ　＝　Ｏ−２
１（Ｃ＝　０．０７５、ＤＣＡ　）。〔α）Ｄ　−−１
１６，，０６（ｃ＝０．０７５、ＤＣＡ　）であった。

次に比較例としてこのモノマーを用いて次のような重合
を行った。

比較列１ モノマー　（１，５１）馨ＤＭＦ　（４ｒｎｅ　）　Ｋ
トカシ、トリエチルアミン（１，６５ｔｎｌｌ　）χ加
えて６日１川反応させ、同様に処理する。

１１ｎｈ　”　０．０８　（Ｃ＝　Ｏ’、５、Ｄｃｈ、
３ＣＪ−０）。

ｍｐ　１１６℃。

実施例１２ ポリ（プロリルフェニルアラニルグリシン）の製造法 プロリルフェニルアラニルグリシンペンタクロロフェニ
ルエステル塩酸塩（１−２１ｆｌ　）　’ｉｃ　ＤＭ８
０Ｃ２ｍｌ）にとかして、ＮＭＭ　（０，４ｍ６　）　
ｌＡ：加える。

４０℃で６日間反応させる。この間、次のように。

Ｐ２Ｏ５（０，２８ｇ又は０．５７．９　）ゲ加えｃ　
１ｒ＜合した場合との比ｆ′ｌａ：次表に示す。

ポリ（プロリルフェニルアラニルグリシン）１．２１　
−　−　７２．８　０．２１　−６６．７゜１／　０．
５７　２　６１．５　Ｕ、ｂｌ　−６８，Ｕ’／’　０
．２８　５　５９．８　０．６２　−７０．７゜１／　
０．２８　８　７３．６　［Ｊ、６７　−７４．７゜重
合後、反応物乞クロロホルムで希釈し、実施例１１のよ
うに処理する。

実施例１３ ポリ（ゾロリルロイシルグリシン）の製造法ゾロリルロ
イシルグリシンサクシンイミドエステル塩酸塩（１，０
１１）　ｖＤＭｓｏ　（２ｍ１）に加え、ＮＭＭ　（０
，４８３１）　’％：加える。４（Ｊ′Ｃの恒温槽中で
反応させる。反応開始後、５時間後にＰ２Ｏ５（０，５
４、Ｐ　）ビ加えて合計６日間反応させる。反応後、混
合物？クロロホルム（２ｏｍｌ）で希釈シ、エーテルに
投入して得る沈澱ンろ別し、実施例１１のように処理、
精製する。収ｉ、ＬＬ１．４．４１　（６９−（Ｊ係）
。ηｉｎｈ”’　Ｄ−８２（Ｃ＝　０．０７５、ＤＣＡ
、３［７’Ｏ）。

〔α〕８’−−１８４．００（Ｃ：０．０７５＝　ＤＣ
Ａ）。

実施例１４ ポリ（デロリルロイシルグリシンラの製造Ｓ夫ゾロリル
ロイシルクリシンーｐ−二トロフェニルエステル塩酸塩
（０，９２ｊｌ　）　ｋ　ＤＭｏｏ　（１，５ｍｅ　）
にとの）し、Ｎｌ訳（０，４２６ｇ）ゼ加えて４ＬＩ’
Ｃで６日間反応させる。反応開始後８時間１］にＰ　２
０５（０，６２，９）　’＆加えた。同様に処理１，１
１°ノ製して、収量０．３７　、？、　６５．７％。

ηｉｎｈ二０．６０　（Ｃ二０．０７５、Ｉ）ＣＡ　、
　３０　”０　）〔α）Ｄ　−−１５６，０°　（Ｃ＝
　０．０７５、ＤＣＡ　）。

Ｐ２Ｏ５無添加の試料は、同じ実験条件−ドで、収量０
．３６．９．６３．９％。

ηｉｎ１．＝０．２５（（：’＝０．０７５、Ｉ）ＯＡ
　、　’　３０°Ｃ）、〔α〕、３７＝　−１ｑ　２．
０°（Ｃ＝Ｏ，Ｄ７５、ＤＣＡ）テあった。

【図面の簡単な説明】

図面は五酸化リン（Ｐ２Ｏ５）添加時間と粘度との関係
ビ示す。 代理人　浅　村　皓 手続補正ｉ↓） 昭和５８年１２月ム［」 特許庁長官殿 １、事件の表示 １１Ｕｆ１１５８年特許願第１６１６５０２；２、発明
の名称 規則性ポリアミノ酸樹脂の製造方法 ３、補正をする者 事１！１との関係　持３丁出願人 住　所 氏　名 略称）　（３９’ｉ’　）日東紡績株式会社４、代理人 昭和　年　月　口 ６、補正により増加する発明の数 ７、補正の対象 明細書の特許請求の範囲の欄 発明の詳細な説明の４１ｙｄ ８、補正の内容　別紙のとおり （１）　特許請求の範囲を別紙のごと（訂正する。 （２）　明細書、１１頁５行の「−反応終了後」を「反
応終了後は一般に」に訂正する。 （３）同書、１４頁１６行の「を４」を「を６〜４」に
訂正する。 （４）同書、２４頁１０行および１１行の「５０％アセ
トン」をそれぞれ「５０％水性アセトン」に訂正する。 ２、特許請求の範囲 一般式ＣＩ） Ｈ−Ｘｌ−Ｘ２−Ｘ３　”　”　ＸｎＹ’Ｚ［Ｉ） 〔ただし、Ｈ−Ｘｌ　−ＯＨＸＨ−ｘ２−ＯＨＨＨＨＨ
１（−ｘ、−ＯＨは、Ｌ型、Ｄ型あるいはＤＬ型α−ア
ミノ１′Ｉ１２を表わし、Ｈはアミノ基の水素な、ＯＨ
はカルボキシル基のＯＲを表わし、更に６≦ｎ≦１０を
示し、また式中、Ｘ□、Ｘ２・・・・ｘｎは、すべて同
一でも、−ｉ＋、μ分間−でも、或はすべて異なっても
よく、さらに、Ｙは一般式〔■〕、〔１■〕、〔■〕 ［ＩＩ−ａ　〕Ｃｎ−ｂ　）　ｒｉｌｌ：］（ただし、
ＢはＳ原子或はＯ原子を表わし、ＡはＣＬ原子、Ｂｒ原
子を表わす） ［ＩＶ−ａ　）　［ＩＶ−ｂ　：］ で表わされる官能基を表わし、 Ｚ　９’！、　ＨＢｒ　、　Ｈ（Ｊ、ＨＦ、　ＣＦ３Ｃ
’ＯＯＨ，ｐ　−トルエンスルホン酸を表わす〕 で表わされるペプチドの活性エステル・酸塩を単量体と
し、非プロトン性極性溶媒に溶解したあと、単量体に対
して１〜５当址の第６級アミンを添加し、次に単量体に
対して０．０１〜１０当量の五酸化リンを添加すること
を特徴とする、２に合体中に特定のアミノ酸配列を持つ
高重合規則性ポリアミノ酸樹脂の製造方法。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式〔１〕 Ｈ−Ｘｌ−ＣＯＮ’−Ｘｚ−ＣＯＮ−’　・・・ＸｎＣ
   ０Ｙ−Ｚ〔Ｉ〕 〔ただし、Ｈ−Ｘｚ−ＣＯＯＨ、Ｈ−Ｘｚ−ＣＯＯＨ・
   ・・・Ｈｘｎ−Ｃ（ＸＪＩ（は、Ｌ２ｆｌ、Ｄ型あるい
   はＤＬ型α−アミノ酸を表わし、３≦ｎ≦１０を示し、
   また式中、ｘｌ、ｘ２・・・・・ｘｎは、すべて同一で
   も、一部分同一でも、或はすべて異なってもよく、さら
   に、Ｙは一般式％式％ （） （ただし、ＢはＳ原子或はＯ原子を表わし、ＡはＣ７原
   子、Ｂｒ原子を表わす） 〔■−ａ）　［ＩＶ−ｂ〕 で表わされる官能基を表わし、 ＺはＨＥｒ　、　ＨＣ４％ＨＦ　、　ＣＦ３ＣＯＯＨＹ
   表わす〕で表わされるペゾチドの活性エステル・酸塩を
   単量体とし、非プロトン性極性溶媒に溶解したあと、単
   量体に対して１〜５当量の第６級アミンを添加し、次に
   単量体に対して０．０１〜１０当量の五酸化リンを添加
   することを４１とする、重合体中に特定のアミノ酸配列
   を持つ高重合規則性ポリアミノ酸樹脂の製造方法。