JPS60500372A - ハロゲノベンゾフエノン−オキシム誘導体系の新薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はハロゲノベンゾフェノン−オキシム誘導体の医薬品、特に抗菌剤として の応用に関する。西ドイツ特許公開明細書第２５１８６３１号は幾つかのハロゲ ノベンゾフエノンーオギシム誘導体か工業品として銅の如き金属の錯化およびキ レート化に有用であることを開示しているのが知られている。

他方では−２−（ハロゲノベンジル）−４−アルキルフェノール（ここに４−ア ルキル基は枝分れした炭化水素基−特にイソプロピル、Ｓ−ブチル、【−ブチル 又は１．１．３．３−テトラメチルブチル基を示す）は米国特許明細書第３，８ ３０，８５２号、米国特許明細書第３．８５５，３１７号、米国特許明細書第３ ，９８４，４８２号、及びヒューホイ他（ＢＵＵ−ＨＯＩ　ｅｔ　ａｌ、）によ る雑誌有機化学（Ｊ、　Ｏｒｇ、Ｃｈｃｍ、）　２０号、１１２９〜１．１３４ 頁（１９５５）で静菌剤として提案されている。

２−（２，４−ジクロロベンジル）　−４−（１，１，３，３−テトラメチルブ チル〕−フェノール（これはコード番号”Ｂ、１１”を付され一米国特許明細書 第３８３０８５２号の実施例１に示されている）はフランスにて感染防止剤とし て製品化されている（国際的−船名：”ＣＬＯＦＯ’ＣＴＯＬ＊、　新製品（７ ）商標：　−０ＣＴＯＦＥＮＥ”〕。

この化合物はダラム陽性のバクテリヤに起因する感染症の治療に特に有効とされ 、その２−（ハロゲノベンジル）−４−アルキルフェノールタイプの類似体は自 然には水に溶けないし、水に分散することもない。上記２−　（ハロゲノベンジ ルコ−４−アルキルフェノールの水に対する親和性の不足はガレン派医学の見地 よりすればその使用を制限する欠点の１つとなっている。

本発明では、ハロゲノベンゾフェノン−オキシム誘導体の系統に属する化合物を 新薬として提案するものであるが、これは（１）構造上前記２−（ハロゲノベン ジル）−４−アルキルフェノールとは異なり、又その水に対する親和性及びその 静菌性並ひに殺菌性のために治療上の観点から特に興味深いものであり、（１１ ）金属錯化剤として前記西ドイツ特許公開明細書第２．５１８．６３１号により 新規ではあるが既に開示されている。本発明によル新薬は−ハロゲノベンゾフエ ノンーオキシム系統に属し、一般式 なる化合物より成る群から選択されることを特徴とし上式中Ｒは分枝状の炭化水 素鎖のＣ３−Ｃ，アルキル基のハロゲノフェニル残基を表し、こ＼でＲ１はＦ、 ｃｌ。

又はＢｒでありＲ２及びＲ３は同一もしくは異なることもあるが、それぞれＨ， Ｆ、　ｃｌ、又はＢｒを示す。分枝状のＣ３−Ｃ８炭化水素基を表わし、本発明 に好適とされる複数のＲアルキル基の中で、ＣＨ（ＣＨ３）２．Ｃ（ＣＨ３）３ ．ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３，ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３．ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３） ＣＨ２ＣＨ３及びＣ（ＣＨ３）２ＣＨ２Ｃ（Ｃ■］３）３の各基を挙げることが 出来る。

本発明による好ましい化合物はｋかインプロピル、第三ブチル、ネオペンチル又 は１．１．３．３−テトラメチルブチルで、Ｒ１が４−ｃＪ、Ｒ２かＨｌそして に３がＲ５２−ＣＡ’又は３−　（４’のものである。上記の好ましい化により 表わすことがてき、こ５てｋはＣＨ（ＣＨ３）２．Ｃ（ＣＨ３）３．ＣＨ２Ｃ（ ＣＨ３）３又ハｃ（ＣＨ３）２ｃＨ２ｃ（ＣＨ３）３テする。これら好ましい化 合物のうち、治療上の観点から最も興味深いと思われるのは２’、４’−ジクロ ロ−２−ハイドロキシ−５−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）−ベンゾ フェノン−オキシムである。本発明による医薬品として有用な化合物の幾つかを 非限定的なものとして表■に例示しである。

表工 式Ｉのハロゲノベンゾフェノン−オキシム誘導体は標章的な反応方法によるそれ 自体公知の方法により作成することができる。式■による化合物を作成するため 本発明により推奨する方法は式 （こ＼にｋ及びＡｒは上記の定義による）の２−（）１０ゲノベンゾイル）−４ −アルキル−フェノールをノ１イドロキシルアミンと反応せしめ盃ことから成る 。上記の方法を実施する上で最も好ましい方法は式ＩＶの化合物をハイトロキシ ルアミン　ハイドロクロライドとピリジン溶液中で−１モルの式ＩＶに示された ２−（ハロゲノベンゾイル）−４−アルキルフェノールに対して少なくとも５モ ルのハイトロキシルアミン　ノ飄イドロクロライドを用いなから反応媒体の還流 温度にて少なくとも１０時間反応せしめることから成る。

式ＩＶの化合物はこ５では開始原料として使用されるものであるか、それは１９ ８３年１月２８日出願のフランス特許出願第８３−０１３６４号に記載の方法に より得られる。

本発明により推奨される治療用組成物は、生理学的に妥当な佐薬と共に少なくと も式１の化合物を活性成分として含むことを特徴とする。薬学的に有効な量の活 性成分を含むか５る組成物は経口、直腸注入もしくは注射により投与し得る。式 ■の化合物は、静菌性及び殺菌性を有するものであるが、より正確に言うとダラ ム陽性菌更にはまたナイセリャの如き幾つかのグラム陰性菌に起因する感染症の 治療に用いられる。

本発明のその他の利点及び特徴については、以下の限定を意味しない、例示を目 的とした実施例の説明を読めばより良く理解され・るであろう。

製品１ ３．３−テトラメチルブチル）−ベンゾフェノン−オキシム（例１、コードナン バーＢ、６０２）の製法。

上昇型冷却装置、温度計、攪拌装置及び導入装置を装着した３首フラスコ内に、 ３７．９３ｇ（０，１モル）の２−（２，４−ジクロロベンゾイル）　−４−（ １，１，３，３−テトラメチルブチル）−フェノール及び１８０ｍ１のピリジン を撹拌しなから導入した。次に５２．５４　ｇ　（０，７５６モル）のハイトロ キシルアミンを攪拌し続けながら加えた（この反応は初期に於ては発熱反応であ る）。反応媒体は２０時間還流温度まで昇温せしめられた。ピリジンは減圧下９ ０℃を蒸発させて除去され−こうして得られた蒸発残滓は２００　ｍｌの水に吸 収された。有機相ハ３×１５０ｒｎ１．のジエチルエーテルにより抽出した。

混合エーテル相は先ず２×２５０ｒｎ！、の１規定ＨＣＩ！で、次に水により中 性となるまて洗って後Ｎａ２５０４を用いて乾燥した。真空下での濃縮操作によ り得られた３８．６ｇ（収量：９８％）の帯黄色液体は、冷却することにより結 晶化し、かつ薄りクロマトグラフィ（シリカ板溶出剤：トルエンエヂルアセテー ト（９５：５）Ｖ／／ｖによって２つの斑点を示した。ヘキサンによる再結晶に より得られた３１．９ｇ（収量＝８１％）の２．′４′−ジクロロー２−ハイド ロキシ−５−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）−ベンゾフェノール−オ キシムは薄層クロマトグラフィＭＰｉｎｓ　ｔ、　＝　１４６℃によってただ１ つの斑点を示した。

製品■ ルベンゾフエノンーオキシム（例５）の製法。

製品■における方法を用いるか−２−（２，４〜ンクロロベンゾイル）　−４− （１，１，３，３−テトラメチルブチル）−フェノールを２−（２，４−ジクロ ロベンゾイル）−４−第三ブチルフェノールに代えて行なったところ、２．４− ジクロロ−２−ハイドロキシ−５−第三ブチル−ベンゾフェノン−オキシムが得 られた。

本発明による好ましい製品である例１の化合物ＣＢ、６０２）及び基準品として のタロフオクトールＣＢ、１’ｌ）で行なった効力検定の結果を以下に要約する 。

Ａ毒性及び耐性 効力検定は体重１８乃至２０ｇのハッカネズミ（雄、雌）の１群を対象として行 われ、０．５　ｇ／ｋｇ　、　０．８　ｇ／ｋｇ。

１ｇ／ｋｇ、　２ｇ／ｋｇ、　３ｇ／ｋｇ、及び４ｇ／ｋｇの供試化合物を２０ ｇ／ｌのカルボキシメチルセルロースを含む水性媒質に溶したものを口から投与 し、然る後１４日間次の観察を続けた。観察結果は次の通りである。

１）ハツカネズミについて、経口では−Ｂ、　６０２（ＬＩＬ−５０＞　４　ｇ ／ｋｇ　）はＢ、　１１（Ｌ）Ｌ−５０＝２ｇ／ｋｇ）より低い毒性に或種の副 作用という観点から顕著であった。

−Ｂ、　６０２は４　ｇ／ｋｇの投与では下痢はなかったのに対し、Ｂ、１１は ０．８　ｇ／ｋｇの投与で下痢が始まった。

−Ｂ、　６０２については２ｇ／ｋｇ及び４　ｇ／ｋｇでも直腸温度の変化は認 められなかったのに対し−Ｂ、１１では２ｇ／ｋｇ投与後４８時間に亘り直腸温 度を低下させた。

−Ｂ、　６０２については２ｇ／ｋｇでも体重の変化がなかったのに対し、Ｂ、 １１では０．８　ｇ／ｋｇの投与後軽度の肝臓肥大が認められた。

Ｂ抗菌作用 インビトロでの抗菌作用に関する研究は、数種の菌株について普通の標準稀釈法 により、最小抑制濃度（Ｍ、　Ｉ、　Ｃ，）、即ち最小静菌濃度の決定を目的と して行われた。それにより得られた結果は表■に見られる通りであるが、用いた 菌株はパリの１パスツール研究所”（略称二ＣＩＰ）、”菌株の分配及び微生物 のタイプに関する情報のローザンヌ国際センター”（略称：Ｌａ）及び“アメリ カンタイプカルチャーコレクション”（略称：　ＡＴＣＣ）のカタログに記載さ れているものである。

これらの試験を通じ本発明によるＢ、６０２はグラム陽性の菌株に対する作用と いう点で特に興味深いものであり、かつＢ、１１よりもより有効である。さらに 、Ｂ。

６０２はナイセリャの如きグラム陰性菌に対しても作用する。

第■表　抗菌作用（ＭＩＣ，μｇ／ｒｎｌ単位）表　■ 抗菌作用（ＭＩＣμｇ肩） 国際調査報告

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．ハロゲノベンゾフェノン−オキシム誘導体の系統に属する薬品において、一 般式 の化合物から成る群から選択し、ここでｋは枝分れした炭化水素鎖を有するＣ３ −Ｃ８のアルキル基であり、のハロゲノフェニル基を示し、こ５にＲ１はＦ、ｃ ｌ！モしくはＢｒであり、Ｒ１およびＲ２は同一　もしくは異なることもあるが それぞれＨ，Ｆ、ｃ／又はＢｒ　を示すことを特徴とする薬品。 の化合物から成る群から選択され、こ５にｋはＣＨ（ＣＨ３）２．Ｃ（ＣＨ３） ３．ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３又はＣ（ＣＨ３）２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３であること を特徴とする請求の範囲第１項に記載の薬品。 ３．２．４−ジクロロ−２−ハイドロキ、シー５−（１，１゜３．３−テトラメ チルブチル）−ベンゾフェノン−オキシムを特徴とする請求の範囲第１項に記載 の薬品。 ４、生理学的に妥当な佐薬と共に、請求の範囲第１項による式Ｉのハロゲノベン ゾフェノン−オキシム誘導体を薬理上有効な量含むことを特徴とする治療用組成 物。 ５、　抗菌剤として治療上有効で、かつ一般式ヲ有スるハロゲノベンゾフェノン −オキシム誘導体の作成方法であって、こ＼にｋは枝分れした炭化水素鎖を有す るＣ、−Ｃ８のアルキル基であり、又Ａｒは式のハロゲノフェニル基を示し、ｋ 工はＦ、ｃ／もしくはＢｒであり、Ｒ１及びＲ２は同一もしくは異ることもある が、それぞれＦ、Ｃ／、もしくは１３ｒを示し、該方法はＯＨ （こ５にｋ及びＡｒは上記の定義による）の２−（／’ロゲノベンゾイル）−４ −アルキルフェノール１モルをヒドロキシルアミン　ハイドロクロライドの少な くとも５モルとピリジン溶液中で反応媒体の還流温度にて少なくとも１０時間反 応せしめることを特徴とするハロゲノベンゾフェノン−オキシム誘導体の作成方 法。