JPS6049188B2 - アルキルチオフエノキシプロパノ−ルアミン類 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、薬及ひ生物効果の性質を有する炭素化合物に
関する。

本発明は特に、新規かつ有用なアルキルチオフエノキシ
プロパノールアミン類、医薬用製剤及び治療法における
その用途並びにこれらアルキルチオフエノキシプロパノ
ールアミン類の製法に関する。本発明のアルキルチオフ
エノキシプロパノールアミン類は、末梢血流を増大させ
、血管平滑筋を弛緩させ、血小板凝集を阻止し、間欠性
彼行症及ひ脳血管不全（動詠硬化症に伴なう）のような
閉鎖性末梢血管の疾患の治療に特に有用であると考えら
れる。広義には、本発明は、式 （式中、Ａ及ひＢは水素であり、Ｒは１〜４個の炭素原
子の低級アルキルであり；Ｒ１は、１〜８個の炭素原子
のアルキルであり；Ｒ２は、６〜１２個の炭素原子のア
ルキル又は２〜６個の炭素原子のアルキレン鎖を介して
アミノ窒素原子についた５〜８個の環炭素原子を有する
シクロアルキルアルキルである）の新規なアルキルチオ
フエノキシプロパノールアミン；並びにその医薬として
使用可能な酸付加塩を対象とする。

本発明は又、これらアルキルチオフエノキシプロパノー
ルアミン類を含有する医薬用組成物に関し、更にこれら
化合物及び組成物の製法と治療的利用法とを共に意図す
る。更に特定すれば、本発明によつて提供されるアルキ
ルチオフエノキシプロパノールアミン類は、（式中Ａ及
ひＢは水素てあり、Ｒは、水素及び１〜４個の炭素原子
の低級アルキルよりなる群から選択され；Ｒ１は、１〜
８個の炭素原子のアルキルてありニＲ２は、６〜１２個
の炭素原子のアルキル又は５〜８個の環炭素原子及びア
ルキレン鎖中２〜６個の炭素原子を有するシクロアルキ
ルアルキルである）並びにその医薬として使用可能な酸
付加塩により表わされる。

本発明中使用される場合には、用語７低級アルキルョは
、１〜４個の炭素原子の直鎖及ひ枝分れ鎖炭素残基を共
にいう。

これらの炭素鎖残基の例は、メチル、エチル、プロピル
、イソプロピル、１−ブチル、１−メチルプロピル、２
−メチルプロピル、並びに三級ブチルである。本発明中
使用される場合には、用語１アルキルョは、（Ｃ１〜Ｃ
４）、（Ｃ１〜Ｃ４）及び（Ｃ６〜Ｃｌ。）のような標
準表記法により特定して示されるか又は引用される特定
のアルキル残基よりなる炭素原子の数をもつ直鎖又は枝
分れ鎖炭素残基をいう。本発明中使用される楊合、用語
１シクロアルキルアルキルョは、２〜６個の炭素のアル
キレン鎖によつてアミノ窒素原子につけられている５〜
８個の炭素原子のシクロアルキル（即ち、シクロペンチ
ル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチ
ル）をいうことが意図されている。シクロアルキル残基
をアミノ窒素原子につけている１アルキレン鎖ョは、線
状でも又は枝分れでもよいと理解されるべきである。本
発明中使用される場合、用語１非毒性の医薬ｊとして使
用可能な酸付加塩ョは、その陰イオンが比較的非毒性で
ある種々の無機及び有機の酸によつて形成される式１の
化合物の塩をいう。

前記の酸付加塩は、構造式１を特徴とする塩基と薬理学
的に均等であると考えられている。有用な塩を形７成す
る酸の例は、酢酸、乳酸、クエン酸、マレイン酸、コハ
ク酸、酒石酸、グルコン酸、アスコルビン酸、安息香酸
、桂皮酸、フマル酸、硫酸、燐酸、塩酸、臭化水素酸、
ヨウ化水素酸、スルファミン酸、メタンスルホン酸、ベ
ンゼンスルホン酸、且−トルエンスルホン酸のようなス
ルホン酸及び関連する酸である。本発明の酸付加塩は、
常法によつて製造され単離される：例えば、反応不活性
の溶媒中遊離塩基の溶液又は懸濁液を所望の酸で処理し
、生成する塩を減圧下の濃縮によつて５か又は結晶化技
術によつてか又は他の標準的な化学の手段によつて回収
することにより、いくらか毒性があり、従つて医薬とし
ての使用可能性についての前記の規準に適合しない酸付
加塩は、式１の塩基の単離と精製のため又は光学異性体
の分離θのような他の化学の目的のため中間体として時
に有用である。前記の塩も本発明の部分であると考えら
れる。当該技術熟練者に明らかなように、一般式■を特
徴とする化合物は、１個又はそれ以上の不斉炭素原子を
有し、かくして光学的に活性な異性体、ラセミ体及びジ
アステレオ異性体として存在することができ、そのすべ
てが本発明の部分であると考えられる。

ジアステレオ異性体は、成分の物理−化学的差違によつ
て、クロマトグラフィー及び（又は）分別結晶のような
常用の手段により分離してジアステレオマーとして純粋
なラセミ体とすることができる。式１の化合物の光学的
に活性な異性体を得るための本発明のラセミ体の分割は
、常用の分割法によつて実施される。例えば、式１の塩
基を光学活性酸と反応させてその塩を得、それから分別
結晶によつてエナンチオマーを分離することができる。
式１の化合物を分割するのに適当な酸は、酒石酸、ジー
旦−トリル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒
石酸、リンゴ酸、マンデル酸、カンフアスルホン酸の光
学活性形、並びに当該技術に既知の他の光学活性酸であ
る。好適には、生物活性の多い方の光学活性立体異性体
が分離される。本発明の一特徴によれば、式中Ａ及びＢ
が水素２に限定される式１のアルキルチオフエノキシプ
ロパノールアミン類の製法が提供され、この方法は、式
■（式中Ｒ及ひＲ１は、前述した意味を有する）のアル
キルチオフェノール誘導体を式■（式中Ｘは、ハロゲン
、好適には塩素又は臭素を意味する）のエピノ田ヒドリ
ンと反応させ、このエピハロヒドリンを式■ Ｈ
２Ｎ−Ｒ２（■） （式中Ｒ２は、前述した意味を有する） のアミンと縮合させることを特徴とする：その・後、所
望の場合には、遊離塩基の形態の式１の生成物を酸と反
応させてその酸付加塩を生成させる。

所要の式■のアルキルチオフェノール類は、ジアゾ化し
たアミノエノールをアルキルメルカプタンとカップルさ
せてジアゾ硫化物を生成させ、次にこれを分解して対応
するアルキルチオフェノールとすることによつて得られ
る。

これは常法であり、Ｒ．Ｂ．ワグナー、並びにＨ．Ｄ．
ズツク、ＳｙｎｔｈｅｔｉｃＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉ
ｓｔｒｙ，７８９頁（１９５３年ウイリー）：Ｅ．ミラ
ー等、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓ（Ｘ：）．，５５，１２
２４（１９３３）；Ｓ．アサカ等，Ｃｈｅｍ．Ａｂｒｓ
．６ｌ，ｌ３２４３ａにその適用が記載されている。本
方法中用いることができる適当な式■のアルキルチオフ
ェノールは、次のものを包含する：４−メチルチオフェ
ノール、４−エチルチオフェノール、４−ｎ−プロピル
チオフェノール、４−ｎ−ブチルチオフェノール、４−
ｎ−ペンチルチオフェノール、４−ｎ−ヘキシルチオフ
ェノール、４−ｎ−ヘプチルチオフェノール、４−ｎ−
オクチルチオフェノール、４−イソプロピルチオフェノ
ール、４一（３−メチルブチルチオ）フェノール、２一
ｎ−ブチルチオフェノール、３−ｎ−ブチルチオフェノ
ール、２−エチルチオフェノール、２−ｎ−プロピルチ
オフェノール、２−イソプロピルチオフェノール、２−
エチルチオフェノール、３−ｎ−プロピルチオフェノー
ル、３−イソプロピルチオフェノール、２−メチルー４
−（メチルチオ）フェノール、３−メチルー４−（メチ
ルチオ）フェノール。

本方法中用いることができる適当な式■のアミンは、次
のものを包含する：ｎ−ヘキシルアミン、ｎ−ヘプチル
アミン、ｎ−オクチルアミン、ｎ−デシルアミン、ｎ−
ウンデシルアミン、ｎ−ドデシルアミン、ｎ−イソアク
チルアミン、２，２−ジメチルヘキシルアミン、１，１
−ジメチルヘプチルアミン。

式■のエピハロヒドリン分子は２個の反応性の〜７置を
有している故に、式■のアルキルチオフェノールとの反
応は、式Ｖ及び■（式中Ｒ，Ｒｌ及＄Ｘは、前に定義さ
れたとおりである）の反応生友物の混合物を生じること
がある。

然し、本方法の過程の間に更に、式■のアミンと縮合す
ると式■及ひ式■の２種の可能性のある中間体は、同じ
最終のアルキルチオフエノキシプロパノールアミン生成
物を生じる。

その結果、式■のフェノールの式■のエピハロヒドリン
との相１互作用の結果生じることがある式■及び■の中
間体の混合物があつたとしてもその分離を行なうことは
必要ではない。本方法中用いられる反応条件下では、式
■のエポキシ化物が優先的に生成する。所望の場合には
、エピハロヒドリン反応生成物をクロロホルムのような
不活性溶媒に吸収させ、過剰の濃塩酸と振とうして式■
のエポキシ化物を対応する式Ｖのアルキルチオフエノキ
シーハロヒドリンに変換することができる。

所望の場合に，は、逆に、常法、例えば、０．ステフエ
ンソン、Ｊ．Ｃｈｅｍ．ＳＯｃ．，ｌ５７４（１９５４
）の操作に従つて塩基で処理することにより、式■のハ
ロヒドリンを対応する式■に変換することができる。式
■のフェノールの式■のエピハロヒドリンとの相互作用
は、Ｙ．Ｍビースレー等，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍ
ａｃＯｌ．，ｌＯ，４９〜５９（１９５８）の操作に従
い、酸性のフェノール性基を中和するのに十分な量の希
水性アルカリ金属水酸化物（カセイソーダのような）の
存在下にＯ〜１００（そして好適には２５〜３５のの範
囲の温度において実施される。

別法として、式■のフェノールの式■のエピハロヒドリ
ンとの相互作用は、過剰のエピハロヒドリンと共にＮ−
ベンジルイソプロピルアミン塩酸塩、ピロリジン、ピリ
ジン、ピペリジン、ピペリジン酢酸塩、ピペリジン塩酸
塩等のような触媒を用いても行なうことができる。式■
又は■のエピハロヒドリン反応生成物の式■のアミンと
の反応は、好適には反応条件下に不舌性な有機溶媒中で
実施される。

適当な溶媒は、メタノール、エタノール、ブタノール、
ヘキサノール、トルエン、ジオキサン、テトラヒドロフ
ラン、ジブチルエーテル、ジメトキシエタン、エチレン
グリコールを包含する。この縮合は、等モル量の反応剤
を用い反応溶媒の不存在下にでも実施することができる
。本発明の他の一特徴は、アルカリ媒質中式■のフェノ
ールを式■の化合物と反応させて式■ （式中Ｒ，Ｒｌ及びＲ２は、式１中と同じ意味を有し、
Ｒ３は、ベンジル又はベンズヒドリルのような加水素分
解性の残基を表わす）の化合物を得：式■の該化合物を
式１のアルキルチオフエノキシプロパノールアミンに変
換することを特徴とする、Ａ及びＢが水素に限定される
式Ｉの化合物の別製法てある。

加水素分解性の保護基の除去は、接触水素添加により、
例えば、不活性溶媒（例えば、エタノール又は水性エタ
ノーール）中パラジウム炭触媒の存在下の水素添加によ
り行なうことができる。式■の化合物は、既知の方法に
従つて得ることができる。

例えば、Ｌ．ビラ等、ＦａｒｍａｃＯ．、科学版、２４
（３）、３４９〜３５７（１９６９）により記載されて
いｊる方法に従つてアルカリ性媒質（例えば、水性カセ
イカリ）中Ｎ−ベンジルーｎ−オクチルアミンとエピク
ロロヒドリンとの反応によつて１一〔（Ｎ−ベンジル）
−ｎ−オクチルアミン〕−２，３−エポキシプロパンが
得られる。前述したように、本発明のアルキルチオフエ
ノキシプロパノールアミン類は、末梢血流を増大させ、
血管平滑筋を弛緩し、血小枝凝集を阻止する。

これらの化合物は、ベーターアドレナリン作動性の刺戟
性内因性アミン類の末梢血管拡張活性を阻止するベータ
ーアドレナリン作動性の遮断効果を実質的に有しない。
式１を特徴とする化合物の活性を評価する際標準生体内
及び試験管内薬理試験法を用いることができる。前記の
試験のうち潅流イヌ後肢標品（血管拡張作用）、スパス
モーゲン攻撃ウサギの動詠片（抗ケイレン活性）及びヒ
トの血小板の多い血漿中二燐酸及びコラーゲン誘起血小
板凝集の阻止（アンチトロンボーゲン作用）が有用であ
ると考えられる。イソプロテレノール攻撃モルモツトの
気管試験は、当該技術において標準であり、ベーターア
ドレナリン作動性遮断作用を測定するのに適当である。
血管拡張、抗ケレイン及び血小板凝集の阻止性の外に、
式■の化合物のうちいくらかは、脂肪分解（ラットの表
皮脂肪バッド脂肪分解モデル中示されるように）及びコ
レステロールの生合成を阻止する。

この型の化合物は、コレステロール低下剤として価値が
ある。本発明の他の一面は、式１及びその医薬として使
用可能な非毒性の酸付加塩を特徴とする群から選択され
る化合物の有効血管拡張量を咄乳類に全身投与すること
を特徴とする、血管拡張を要する咄乳類の治療的処置法
に関する。

本発明中使用される場合、用語１有効血管拡張量ョは、
望ましくない副作用なしに被患咄乳類中６血管拡張効果
をあられす用量を意味すると解釈される。

全身投与によつて、経口及び非経口径路を共に含むこと
が意図される。

非経口投与の例は、筋肉内、静詠内、腹腔内、経肛門、
並ひに皮下投与てｊある。経肛門投与の際には軟膏と坐
薬とを共に用いることができる。投与量は、投与法及び
選ばれる特定の化合物によつていくらか変るが、有効な
単一又は多数の投与単位として式１又はその非毒性の医
薬として使用可能な塩を特徴とする化合物３の体重Ｋ９
当約０．５ｍ９〜体重Ｋ９当り２５ｍ９は、一般に所望
の血管拡張効果が得られる。小発明の治療法を実施する
際、式１の化合物は一般に、医薬として使用可能な担体
と組合せて式Ｉの遊離塩基又はその医薬として使用可能
な非毒４・性の酸付加塩を活性成分として含有する医薬
製剤の形態で血管拡張の目的で投与される。

担体は、固体、半固体、液体希釈剤又はカプセルであつ
てよい。従つて、更に本発明の一特徴は、医薬として使
用可能な担体と組合せて式１の化合物又はその非毒性の
医薬として使用可能な酸付加塩を含有する医薬用組成物
を対象とする。経口投与用の投与単位の形態の式１の化
合物を含有する医薬用組成物の製造の場合には、この化
合物を、固体の粉末担体（例えば、乳糖、シヨ糖、ソル
ビトール、マンニトール、ジヤガイモデンプン、トウモ
ロコシデンプン、アミロペクチン、セルロース誘導体、
或いはゼラチン）と、並びに抗摩擦剤（例えばステアリ
ン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチ
レングリコールロウ等）と混合し、ブレスして錠剤とす
る。

錠剤は、被覆しないでか又は常用の技術によつて被覆し
て胃腸管内の崩壊及び吸収をおくら７せ、それによつて
長時間の持続作用を得て使用することができる。被覆し
た錠剤が要求される場合には、上に製造した芯を糖の濃
厚液で被覆することができ、この液は、例えば、アラビ
アゴム、ゼラチン、タルク、二酸化チタン等を含有して
いてよい。更に、錠剤を容易に揮発する溶媒又は溶媒の
混合物に溶解したラツカーで被覆してよい。所望の場合
には、この被覆に色素を添加してよい。軟ゼラチンカプ
セルの製造の際又は類似の密閉カプセルの製造の際には
、活性化合物を植物油と混合する。硬ゼラチンカプセル
は、乳糖、サッカロース、ソルビトール、デンプン（例
えば、イモデンプン、トウモロコシデンプン、或いはア
ミロペクチン）、セルロース誘導体又はゼラチンのよう
な固体粉末担体と組合せて活性成分の顆粒を含有するこ
とができる。経肛門投与用の投与単位は、中性脂肪ベー
スと混合した式１の活性物質を含有する坐薬の形態て製
造することができ又は植物油かパラフィン油と混合した
活性物質を含有するゼラチンー経肛門カプセルの形態で
製造することができる。

経口疫与用液剤は、約０．２重量％〜約２唾量％の活性
成分を含有するエリキシル、シロツプ又は懸濁液の形態
で存在することができる。

前記の液剤は、着色剤、付香剤、甘味剤、並びにノリ剤
としてカルボキシメチルセルロースを含有していてよい
。注射による非経口投与に適当な溶液は、生理的に使用
可能なＨｚに調節した式１の化合物の水溶性の医薬とし
て使用可能な塩の水溶液として製造することができる。

これらの溶液は又、安定剤を含有していてよい。経口投
与用の医薬用錠剤は、式１の治療用化合物と必要な助剤
を混合することを含む常法によつて製造される。

本発明の特定のアルキルチオフエノキシプロパノールア
ミン類は、実施例中後述されるものである。これらのう
ち、その血管拡張の性質と有意なベーターアドレナリン
作動性遮断活性のないことのために特に好適な化合物は
次のとおりである：１−〔４−（メチルチオ）フェノキ
シ〕−３一（オクチルアミノ）−２−プロパノール、１
−〔４−〔（１−メチルエチル）チオ〕フェノキシ〕−
３ −（オクチルアミ）−２ −プロパノール、１−〔
３−〔（１−メチルエチル）チオ〕フェノキシ〕−３−
（オクチルアミノ）−２−プロノぐノール、１−〔４−
〔（１−メチルエチル）チオ〕フエ，ノキシ〕−３ −
（ドデシルアミノ）−２−プロパノール、１−〔（２−
シクロヘキシルエチル）アミノ〕一３−〔４−〔（メチ
ルエチル）チオ〕フェノキシ〕−２−プロパノール、１
−〔（４−シクロヘキシルブチル）アミノ〕一３−〔４
−（１−メチルエチル）チオ〕フェノキシ〕−２−プ
ロパノール、１−〔２−メチルー４−（メチルチオ）フ
ェノキシ〕−３ −（オクチルアミノ）−２−プロパノ
ール、１−〔２−（メチルチオ）フェノキシ〕−３−（
オクチルアミノ）−２ −プロパノール。

次の実施例は、本発明を例示するが、その範囲を限定し
ない。本発明中表示されるすべての温度は、摂氏の度の
単位である。例１ １−〔４−（メチルチオ）フェノキシ〕−３一（オクチ
ルアミノ）−２−プロパノール水５０ｍＬ中４−（メチ
ルチオ）フェノキシ（５．６ダ、０．０４モル）とカセ
イソーダ （２．４ダ、０．０６モル）の溶液を工クロ
ロヒドリン（７．４ダ、０．０８モル）て処理する。

得られる混合物を、最初３０〜３５ゝにおいて２借問攪
拌し、次にクロロホルムで抽出する。クロロホルム抽出
液を水洗し、硫酸マグネシウム上乾燥して後、減圧下に
蒸留性物質を減圧下に除去してエピクロロヒドリン誘導
体１−（４−メチルチオ）フェノキシー２，３−エポキ
シプロパンを得、これをエタノール３０ｍ１に吸収し、
ｎ−オクチルアミン（７．５９、０．０６モル）で処理
し、４時間還流する。反応混合物を約半容まて減圧濃縮
して白色の固体を得、これを集め、エタノールから結晶
化させて２１％の収量の分析的に，ゞ純粋な１−〔４−
（メチルチオ）フェノキシ〕−３−（オクチルアミノ）
−２−プロパノール、Ｍｐ７９．５゜〜８０．５２（補
正）を得る。分析Ｃ，８Ｈ３，ＮＯ２Ｓとして計算値： Ｃ６６．４２；Ｈ９．６Ｏ； Ｎ４．３Ｏ；Ｓ９．８５ 実験値：Ｃ６６．３Ｏ；Ｈ９．６９； Ｎ４．ｌ３；Ｓ９．５８ 例２ １−〔４−〔（１−メチルエチル）チオ〕フェノキシ〕
−３ −（オクチルアミノ）−２−プロパノール塩酸塩
（ａ）４−（イソプロピルチオ）フェノ−ルー水２１０
ｍＬ中亜硝酸ソーダ（１１３．８ダ、１．６５モル）の
溶液を攪拌下−５酸において宿一塩酸中ｍｌ中ｐ−アミ
ノフェノール（１６３．７ｙ，１．５モル）の溶液に添
加する。

−５（において更に２時間攪拌して後、水５２５ｍ１中
カセイソーダ （２７０．６Ｆ，６．７７モル）と２−
プロパンチオール（１２６．４ｙぃ１．６６モル）の予
め調製した冷（５０）溶液に、反応物を窒素気流中にお
いて、このジアゾ化フェノールの溶液を４粉間に亘つて
添加する。添加が完了した時、この混合物を２７ゝまで
昇温させ、１時間この温度に保つ。次に、この混合物を
０時に冷却し、１２Ｎ塩酸で酸性にする。この酸性化溶
液を通して過マンガン塩酸トラップに窒素ガスを２時間
バブルさせることによつて過剰のプロパンチオールを除
去する。得られる溶液をジクロロメタンで数回抽出し、
注出液を合して水で洗浄し、炭を含有する硫酸マグネシ
ウム上乾燥し、枦過する。枦液を減圧下に濃縮して残留
油を得、これを蒸留して４−（イソプロピルチオ）フェ
ノール、Ｂｐｌｌ４〜１２３ソ（１．２ｒＴ１ｍＨｇ）
８１ｆ（３２％の収量）を得る。５））水５０ｍ１中４
−（イソプロピルチオ）フェノール（６．６ｙぃ０．０
４モル）とカセイソーダ（２．６ｆ，０．０６５モル）
の溶液をエピクロロヒドリン（７．４ｙＮ０．０８モル
）で処理する。

得られる混合物を、最初３０〜３５モにおいて２卿間攪
拌し、次にクロロホルムで抽出する。クロロホルム抽出
液を水洗し、硫酸マグネシウム上乾燥して後、ゝ 減圧
下に蒸留性物質を除去してエピクロロヒドリン中間体１
−（４ −イソプロピルチオフェノキシ）−２，３−エ
ポキシプロパンを得る。このエピクロロヒドリン中間体
をエタノール３０ｍＬに吸収させ、ｎ−オクチルアミン
（７．５ダ、０．０６モル）で処理し、４時間還流させ
る。減圧下にこの反応混合物を濃縮して残留物を得、こ
れをエタノールに吸収させ、１２Ｎ塩酸６ｍ１て処理す
る。この酸性化溶液を減圧濃縮し、残留物をエタノール
から結晶化させて分析的に純粋な（２０％の収量）１−
〔４−〔（１−メチルエチル）チオ〕フェノキシ〕−３
−（オクチルアミノ）−２−プロパノール塩酸塩、Ｍ
ｐｌ７ｌ〜１７３〜１８６．５ロ（補正）（二重融点）
を得る。分析Ｃ，ＯＨ３５ＮＯ２Ｓ−ＨＣＩとして計算
値：Ｃ６ｌ．５９；Ｈ９．３Ｏ：Ｈ３．５９；Ｓ８．２
２；Ｃｌ９．Ｏ９実験値；Ｃ６ｌ．６８；Ｈ９．２９；
Ｈ３．４７；Ｓ８．ｌ５；Ｃｌ９．ｌ５例３１−〔３−
〔（１−メチルエチル）チオ〕フェノキシー３ −（オ
クチルアミノ）−２−プロパノール塩酸塩例２（ｂ）の
操作に従つて３−（イソプロピルチオ）フェノールのエ
ピクロロヒドリン誘導伸（４．８５ｙ，０．０２９モル
）をｎ−オクチルアミン（４ダ、０．０３１モル）と反
応させ、粗生成物をエタノ−ルーエーテルから結晶化さ
せて１３％の収量の分析的に純粋な１−〔３−〔（１−
メチルエチル）チオ〕フェノキシ〕−３ −（オクチル
アミノ）一２−プロパノール塩酸塩、Ｍｐｌ２５〜１２
７）（補正）を得る。

分析 ＰＣ，ＯＨ３５ＮＯ２Ｓ−ＨＣＩとして計算値：Ｃ６ｌ
．５９；Ｈ９．３Ｏ；Ｎ３．５９ 実験値；Ｃ６ｌ．２２： Ｈ９．Ｏ９；Ｎ，３．５３ 「例４ １−〔４−〔（１−メチルエチル）チオ〕フェノキシ〕
−３ −（ドデシルアミノ）−２−プロパノール塩酸塩
例２（ｂ）の操作に従つて４−（イソプロピルチ オ）
フェノールのエピクロロヒドリン誘導体（１５．７ｙ１
０．０７モル）をｎ−ドデシルアミン（１３．９ｙ．．
０．０７５モル）と反応させ、粗生成物をメタノールか
ら結晶化させて１３％の収量の分析的に純粋な１−〔４
−〔（１−メチルエチル）チオ〕フェノキシ〕−３−ド
デシルアミノ）−２−プロパノール塩酸塩、Ｍｐｌ５３
．５〜１５６．６〜１９０．５（二重融点）を得る。

分析 Ｃ２４Ｈ，３ＮＯ２Ｓ●ＨＣｌとして計算値：
＊列５１−〔（２−シクロヘキシルエチル）アミ
ノ〕−３−〔４−（１−メチルエチル）チオ〕フェノキ
シ〕−２−プロパノール塩酸塩例２（ｂ）の操作に従つ
て４−（イソプロピルチオ）フェノールのエピクロロヒ
ドリン誘導体（５．０ｙ１０．０２２モル）をシクロヘ
キシルエチルアミン（３．３ｙ１０．０２６モル）と反
応させ、粗生成物をイソプロピルアルコールから結晶化
させて１８％の収量の分析的に純粋な１−〔（２−シク
ロヘキシルエチル）アミノ〕−３−〔４−〔（１−メチ
ルエチル）チオ〕フェノキシ〕−２−プロパノール塩酸
塩、Ｍｐｌ８Ｏ〜１８２−（補正）を得る。

：ー分析０２０Ｈ３３Ｎ０２Ｓ−ＨＣｌとして 例６ １−〔（４−シクロヘキシルブチル）アミノ〕−３−〔
４−（１−メチルエチル）チオ〕フェノキシー２−プロ
パノール塩酸塩Ｍｐ５９〜６０−（補正）を得る。

分析 Ｃｌ９Ｈ３３ＮＯ２Ｓとして 計算値：Ｃ６７．２ｌ；Ｈ９．８Ｏ；Ｎ４．ｌ３実験値
：Ｃ６６．８Ｏ：Ｈ９．９２；Ｎ３．８ｌ例８１−〔２
−（メチルチオ）フェノキシ〕−３−（オクチルアミノ
）−２−プロパノール塩酸塩例２（ｂ）の操作に従つて
４−（メチルチオ）フエ，
ｙ？？？グ（ａ）２−メチルー２−オクタノールーエ
ーテル中８ノールのエピクロルヒドリン誘導体（１４ｙ
１０．０７１モル）をｎ−オクチルアミン（９．０４ｙ
１０．０７モル）と反応させ、粗生成物をメタノ−ルー
エーテルから結晶化させて１８％の収量の分析的に純粋
な１−〔２−（メチルチオ）フェノキシ〕−３−（オク
チルアミノ）−２−プロパノール塩酸塩、ＭｐｌＯ５．
５〜１０７．５ロ（補正）を得る。

分析Ｃｌ８Ｈ３ｌＮＯ２Ｓ−ＨＣｌとして ９ 計算値：Ｃ５９．７３；Ｈ８．９ｌ；Ｎ３．８７実
験値：Ｃ５９．８６；Ｈ９．Ｏ７；Ｎ３．７ｌ例９１〔
４−〔（１−メチルエチル）チオ〕フェノキシー３−〔
（２，２−ジメチルー１−ヘキ″ シル）アミノー２−
プロパノール 上，， （ａ）２，２−ジメチルヘクスー１−イルアミンー乾燥
トルエン８０ｍ１中力プロニトリル（２５ｙ１０．２６
モル）とヨウ化メチル（７５ｙ，．０．５３モル）の溶
液を８０）に加温し、一般的還流を保つのに十分な割合
でトルエン１００ｍ１中ナトリウムアミド（２５．４ｙ
．０．６５モル）の懸濁液で段階的に処理する。

添加が完了して後、この混合物を更に２時間攪拌還流し
、冷却し、水１５０ｍ１で処理する。有機層を分離し、
水洗し、硫酸マグネシウム上乾燥する。減圧下に乾燥し
た溶液を濃縮一し、残留物を蒸留して８１％の収量の２
，２−ジメチルカプロニトリルを得る。エーテル２００
ｍ１中水素化リチウムアルミニウム（６．０ｙ１０．１
５８モル）の懸濁液に反応物をＯ〜５６に保ちながらエ
ーテル１００ｍ１中２，２−．ジメチルカプロニトリル
（１０．０ｙ１０．０７８モル）の溶液をゆつくり添加
する。

０．５０において更に２時間反応混合物を攪拌して後、
水６．０※※Ｍｌｌｌ５％カセイソーダ溶液６．０ｍｔ
１並びに最後に水１８ｍ１を逐次添加することによつて
この混合物を加水分解する。

加水分解混合物を更に１時間攪拌し、淵過し、エーテル
相を減圧濃縮する。残留物を蒸留して２，２−ジメチル
ヘクスー１−イルアミンを得る。（ｂ）例２（ｂ）の操
作に従つて４−（イソプロピルチオ）フェノールのエピ
クロヒドリン誘導体を２，２−ジメチルヘクスー１−イ
ルアミンと反応させ、遊離塩基を塩酸塩に変換して１−
〔４一〔（１−メチルエチル）チオ〕フェノキシ〕一３
−〔（２，２ジメチルー１−ヘキシルアミノ〕−２−プ
ロパノール塩酸塩を得る。

例１０ １−〔４−〔（１−メチルエチル）チオ〕フェノキシ〕
−３−〔（２−メチルー２−オクチル）アミノ〕−２−
プロパノール２００ｍ１に還流を保つのに十分な割合で
エーテル２００ｍ１中ヘプタノン酸メチル（１４．５ダ
、０．１モル）の溶液を添加する。

添加完了後、得られる混合物を１時間還流し、次に２６
後において１時間攪拌する。希塩化アンモン溶液の添加
によつてこの混合物を加水分解し、枦過し、ろ過ケーキ
をホ塩酸に溶解し、エーテルで抽出する。エーテル抽出
液と枦液を合し、水、希重曹溶液、ブラインで逐次洗浄
し、硫酸マグネシウム上乾燥する。乾燥溶液を濃縮し、
残留物を減圧蒸留して２−メチルー２−オクタノール、
Ｂｐｌ３Ｏ−（１００ｍ９Ｈｇ）１３．ダ（９１％の収
量）を得る。

（ｂ）Ｎ−（２−メチルー２−オクチル）アセトアミド
ー氷酢酸３２ｍＬ中濃硫酸（５．５５ｙぃ０．０５５モ
ル）の溶液をアセトニトリル（２５ダ、０．０１６モル
）及び２−メチルー２−オクタノール（８．０ｙぃ０．
０５５モル）て処理し、得られる混合物を２６０におい
てｎ時間撹拌する。

水１２５ｍ１で希釈して後、この混合物をエーテルで抽
出し、工ーテル抽出液を水、希重曹溶液及びブラインで
逐次洗浄し、硫酸マグネシウム上乾燥する。乾燥溶液を
濃縮してＮ−（２−メチルー２−オクチル）アセトアミ
ド８．７ダ（８５％の収量）を得、これを更に精製する
ことなしに次の工程に使用する。（ｃ）２−メチルー２
−オクチルアミンーエチレングリコール１００ｍＬ中カ
セイカリ （１０．０ｇ、０．１８モル）の溶液をＮ−
（２−メチルー２−オクチゞ ル）アセトアミド（１３
．０ｙ，０．０７モル）で処理し、この混合物を２００
１において日時間加熱する。

反応混合物を水４００ｍ１で希釈し、エーテルで抽出す
る。エーテル抽出液を水及びブラインで洗浄し、次にホ
ウ硝上乾燥する。乾燥溶液を減圧濃縮して２−メチルー
２−オクチルアミン１０．４ｆ（６２％の収量）を得、
これを更に精製することなしに次の工程に使用する。（
ｄ）１−〔４−〔（１−メチルエチル）チオ〕フェノキ
シ〕−３−〔（２−メチルー２−オクチル）アミノ〕−
２−プロパノール製造−エタノール１００ｍ１中４−（
イソプロピルチオ）フェノールのエピクロヒドリン誘導
体（７．８９、０．０３５モル）及び２−メチルー２−
オクチルアミン（５．０ダ、０．０３５モル）の溶液を
１７時間還流する。

反応混合物を減圧濃縮し、残留物を８０時（０．５ｎ１
ｍＨｇ）に加熱して残留する過剰の試薬を除去する。こ
の粗遊離塩基を釧塩酸て処理して塩酸塩を得、これをエ
−テルーヘキサンから結晶化させて１−〔４−〔（１−
メチルエチル）チオ〕フェノキシ〕−３−〔（２−メチ
ルー２−オクチル）アミノ〕−２−プロパノール塩酸塩
、Ｍｐｌ６５ミ３．Ｏｙ（２１％の収量）を得る。例１
１（参考例） ２−メチルー１−〔４−〔（１−メチルエチル）チオ〕
フェノキシ〕−３ −（オクチルアミノ）−２−ブタノ
ール（ａ）４−〔（１−メチルエチル）チオ〕フェノキ
シアセトアルデヒドのジエチルアセチルー２−エトキシ
エタノール１８０厩中４−〔（１−メチルエチル）チオ
〕フェノール（２４．２ｆ．．０．１４４モル）の溶液
を、鉱油中水素化ナトリウムの５０％分散液７．２ダで
処理し、水素の発生が止むまでこの混合物を攪拌する。

ブロモアセトアルデヒドのジエチルアセタール（３０．
０ｙ，０．１５２モル）を反応混合物に添加し、これを
次に１時間攪拌還流し、冷却し、水で希釈し、エーテル
で抽出する。エーテル抽出液を合し、水洗し、硫酸マグ
ネシウム上乾燥し、減圧濃縮して油を得る。残留物を減
圧蒸留して４−〔（１−メチルエチル）チオ〕フェノキ
シアセトアルデヒドのジエチルアセタール、Ｂｐｌ４２
〜１４６ド（０．０７ｍｍＨｇ）２８．１ｙ（６９％の
収量）を得る。（ｂ）４−〔（１−メチルエチル）チオ
〕フェノキシアセトアルデヒドー水性エタノール（６０
：４０）１００ＴｆＬＬ中４−〔（１−メチルエチル）
チオ〕フェノキシアセトアルデヒドのジエチルアセター
ル（１０ダ、０．０３５モル）の溶液を昭塩酸５ｍ１で
処理し、得られる混合物を２時間還流する。冷却した混
合物をエーテルと水との間に分配し、エーテル相を水及
びブラインで洗浄し、次に硫酸マグネシウム上乾燥する
。乾燥エーテル溶液を減圧濃縮し、残留物を蒸留して４
一〔（１−メチルエチル）チオ〕フェノキシアセトアル
デヒドを得る。

（ｃ）３−メチルー１−〔４−〔（１−メチルエチル）
チオ〕フェノキシ〕−３−ニトロー２−ブタノールー水
１０ｍＬ中２−ニトロプロパン（１．８９、０．０２モ
ル）とカセイソーダ１．０ｙの溶液を、水１０ｍ１中重
亜硫酸ソーダ（２．１ダ、０．０２モル）の溶液中４−
〔（１−メチルエチル）チオ〕フェノキシアセトアルデ
ヒド（４．２ダ、０．０２モル）の懸濁液に攪拌下に添
加する。

この混合物を蒸気浴上８時間加温し、冷却し、氷酢酸で
酸性にする。酸性にした混合物をエーテルて抽出し、エ
ーテル抽出液を合して水、希重曹溶液及びブラインで逐
次洗浄し、硫酸マグネシウム上乾燥する。乾燥エーテル
溶液を減圧濃縮して３−メチルー１−〔４−〔（１−メ
チルエチル）チオ〕フェノキシ〕−３−ニトロー２−ブ
タノールを得る。（ｄ）３−アミノー３−メチルー１−
〔４−〔（１ーメチルエチル）チオ〕フェノキシ〕−２
−プロパノールーエーテル１００ｍ１中３−メチルー１
−〔４−〔（１−メチルエチル）チオ〕フェノキシ〕−
３−ニトロー２−ブタノール（２．５ｆ，０．００８モ
ル）の溶液を水素化リチウムアルミニウム（０．５ダ、
０．０１３モル）で処理する。

この混合物を２５５において４時間攪拌し、冷却し、次
に水０．５ｍＬ．．１５％カセイソーダ溶液０．１５耐
、並びに水１．５ｍＬを逐次添加することによつて加水
分解する。室温で１時間攪拌して後、溶液を枦過し、減
圧濃縮して３−アミノー３−メチルー１−〔４−〔（１
−メチルエチル）チオ〕フェノキシ〕−２−ブタノール
を得る。（ｅ）３−メチルー１−〔４−〔（１−メチル
エチル）チオ〕フェノキシ〕−３ −（オクチルアミノ
）−２−ブタノール製造−イソプロピルアルコール６０
ｍ１中３−アミノー３−メチルー１一〔４−〔（１−メ
チルエチル）チオ〕フェノキシ〕−２−ブタノール（２
．０ダ、０．００７モル）の溶液をｎ−オクタナール（
１．０ｙ，０．００８モル）及びシアノホウ水素化ナト
リウム（１．０ｆ，０．０１７モル）で処理する。室温
で１６時間攪拌して後、水中に注ぎ、生成物をエーテル
で抽出する。エーテル抽出液を水及びブラインで洗浄し
、硫酸マグネシウム上乾燥する。乾燥エーテル溶液を濃
縮し、残留遊離塩基を塩酸塩に変換して３−メチルー１
〔４−〔（１−メチルエチル）チオ〕フェノキシ〕−３
−（オクチルアミノ）−２−ブタノール塩酸塩を得る
。例１２（参考例） １−〔４−〔（１−メチルエチル）チオ〕フェノキシ〕
−３−（オクチルアミノ）−２−ブタノール（ａ）３−
アミノー１−〔４−〔（１−メチルエチル）チオ〕フェ
ノキシ〕−２−ブタノールーこのアミノプレカーサーは
、例１１１ｄ）の操作に従つて１−〔４−〔（１−メチ
ルエチル）チオ〕フェノキシ〕−３−ニトロー２−ブタ
ノールを水素化リチウムアルミニウムで還元することに
よつて得られる。

ニトロ出発物質（１−〔４−〔（１−メチルエチル）チ
オ〕フェノキシ〕−３−ニトロー２−ブタノール）は、
例１１（Ｃ）の操作中２−ニトロプロパンの代りに当量
のニトロエタンを使用することによつて得られる。（ｂ
）１−〔４−〔（１−メチルエチル）チオ〕フェノキシ
〕−３−オクチルアミノー２−ブタノール製造一例１１
（ｅ）の操作に従つて３−アミノー１−〔４−〔（１−
メチルエチル）チオ〕フェノキシ〕−２−ブタノールを
ｎ−オクタナール及びシアノホウ水素化ナトリウムで処
理して生成物１−〔４−〔（１−メチルエチル）チオ〕
フェノキシ〕−３−オクチルアミノー２−ブタノールを
得る。

調剤形体 錠剤 常用の医薬技術に従つて示された重量比に次の成分を混
和して錠剤ベースを得る。

成分 量 乳糖 ７９ トウモロコシデンプン １０ タルク ６ トラガント ４ ステアリン酸マグネシウム １ この錠剤ベースを、１０，２０，４０，８０，１６０及
び３２０ｍｇの活性成分を含有する錠剤を得るのに十分
な１−〔４−〔（１−メチルエチル）チオ〕フェノキシ
〕−３−（オクチルアミノ）−２−プロパノール塩酸塩
と混和し、常用の錠ブレス中に圧縮する。

ドライ充填カプセル 次の成分を常法で示された重量比で混和する。

成分 量 乳糖、米局
５０ デンプン ５ ステアリン酸マグネシウム ２ １０，２０，４０，８０，１６０及び３２０ｍ９の活性
成分を含有するカプセルを得るのに十分な１−〔４一〔
（１−メチルエチル）チオ〕フェノキシ〕−３−（オク
チルアミノ）−２−プロパノール塩酸塩をこのブレンド
に添加し、これを適当な大きさの硬ゼラチンカプセル中
に充填する。

薬理効果等 試験１ 麻酔犬における末梢血管拡張作用の比較試験法−各体重
１１及ひ１６ｋ９のいずれかの性の蒙古犬を静詠内投与
したペントバルビタール（３０ｍ９／Ｋ９）で麻酔した
。

左気管静詠にカニユーレを入れ、実験中５ｍ９／Ｋ９／
時の速度でペントバルビタールを連続的に注入した。気
管切開を行ない、化搏動／分の速度及び２０ｍ１／Ｋ９
に相当する容量で室内空気を犬に機械的に通気した。迷
走神経を頚の中央部両側で切断した。右気管静詠及ひ動
詠に、夫々薬を注射した又スタータム圧力トランスジュ
ーサを経由して血圧を監視するためにカニユーレを入れ
た。ベツクマンーオフナーダイモグラフ上すべての測定
を記録した。腹部動詠を中線切開によつて曝露し、左腎
動詠に遠位の動詠の周囲にゆるい結紮を施した。右（与
体）及び左（受体）大腿動詠をカニユーレ挿入及び次の
後肢潅流のために曝露した。へバリン（５ｍｇ／Ｋ９）
及びトリエトヨウ化ガラミン（２Ｔｎ９／Ｋ９）の静詠
投与に続いて、右大腿動詠にカニユーレを入れ、カテー
テルの先端を腹部動詠中腎動詠のレベルまで進めた。左
大腿動詠にカニユーレを入れ、ハーバード潅流ポンプを
使用して後肢を潅流した。次に以前動詠の周囲に施した
結紮を締めて側副循環を最小にした。へバリン及びトリ
エトヨウ化ガラミンを夫々２．５及び１ｍ９／Ｋ９／時
の速度で静詠内に潅流した。ポンプの速度を調節するこ
とにより、潅流ポンプに対して遠位の点において測定し
て、潅流圧を１５０ｒｒ１ｍＨｇに等しくした。

実験の終末において肢に対する血流の容量を定量した。
試験薬を潅流により０．１〜１．０ｍ９／分の速度で６
分間投与し、最大降圧を定量した。試験薬当り１〜３匹
の動物を用いた。結果一本発明の代表的なアルキルチオ
フエノキシプロパノールアミン類について上の試験によ
り得られた結果を下の表１に示す。

アルキルチオフエノキシプロパノールアミンの先行技術
の化合物カイザー等、米国特許３５４２８７４のｒ１−
（イソプロピルアミノ）３−〔２−（メチルチオ）フェ
ノキシ〕−２−プロパノール（トリプレノロール）Ｊ及
びビラ等、１１．Ｆａｒｍａｃ０．科学版２眠３４９〜
３５７（１９６９）の１１−（イソプロピルアミノ）−
３−〔４−（メチルチオ）フェノキシ〕−２一プロパノ
ールョ（夫夫試験薬“゜Ａ゛及び“゜Ｂ゛と称される）
、並びに対照標準のパパペリンについてのデータも示さ
れる。先行技術の化合物“Ａ゛と゜“Ｂ゛及び例２の化
５合物（試験薬２）に関しては、３種の化合物を同じ犬
の標品において試験する（試験薬の潅流の間に血圧を対
照値に戻した）という改変を行なつて、本質的に前述し
たとおりの比較試験をくり返した。

このプロトユールは、動物の変ることによＯる効果を除
き、かくして血管拡張作用の直接の並行した比較を可能
にする。この比較の結果も表１に示す。知見一先行技術
の化合物“゜Ａ゛及び“Ｂ゛と比較して、試験した本発
明のアルキルチオフエノキシプロパノールアミン類（即
ち試験薬１〜３及び５〜８）は、１０ｍｇ／分の潅流用
量においてそれらは５９〜９９ｎ１ｍＨｇの降圧を生じ
、一方“Ａ゛及び“Ｂ゛は同一の用量において大体２７
〜２９１１１ｍＨｇの降圧が得られるという点で、実質
的に大きな血管拡張効果が得られた。

０．３ｍｇ／分の用量における先行技術の化合物゜“Ａ
”及び“Ｂ゛に比較して、試験した化合物は、夫々、０
．８〜３．２及び５〜２１倍作用が強かつた。

試験した化合物はすべて、１．０ｍｇ／分の潅流速度に
おいてそれらのパパベリンより実質的に大きいか又はほ
ぼ等しい降圧を生じたという点で、血管拡張作用に関し
て興味あるものである。同一の０．３ｍｇ／分の用量水
準において試験薬２及ひ先行技術のアルキルチオフエノ
キシプロパノールアミン６′Ａ′２及び“Ｂ３゛の並行
比較によれば、試験薬２は、夫々試験薬゜“Ａ゛及び“
Ｂ゛の約３．２及び２１倍の血管拡張効果を有する。こ
のことは、試験薬２が先行技術のアルキルチオフエノキ
シプロパノールアミン゜゜Ａ′゛及び“６Ｂ″に比して
実質的にすぐれた血管拡張剤であることを例示する。試
験２ 血小板凝集の阻止 （アンチトロンボゲン作用） ７ 試験法−ボーン、Ｎａｔｕｒｅｌ９４，９２７（１
９６２）及びオブライエン、Ｊ．ＣｌｊｎｉｃａｌＰａ
ｔｈＯｌＯｇｙｌ５，４４６（１９６２）中記載のもの
と類似の方法。

この試験は、トロンボゲン誘起剤としてアデノシンニ燐
酸（ＡＤＰ）又はコラーゲンの添加により血小板凝集ノ
をおこした際ヒトの血小板が多い血漿の試料の濁度の変
化を測定する比濁法よりなる。血小板が多い血漿の試料
にトロンボゲン剤を添加する時血小板の凝集のために透
過光の増加がおこる。試験化合物の効果は、凝集及びそ
れに伴なう透過率の増加を防止する能力によつて定量さ
れる。試験薬の種々の濃度を試験し、濃度一反応曲線か
らトロンボゲン反応の５０％低下をおこす濃度を定める
。結果一本発明の代表的な化合物及ひ試験１中の先行技
術の化合物゜゜Ａ゛及び“゜Ｂ゛について上の試験によ
つて得られた結果を下の表■に示す。ａ試験薬の番号は
実施例の番号に対応する。ｂアデノシンー５″−ニ燐酸
（ＡＤＰ）１ｍｃｇ又最高度の凝集を生じる最低量のコ
ラーゲンを用して凝集を誘起させる時のマイクログラム
０．５ｍ１の血小板が多いヒト血漿。ｃ試験１参照。

知見一上のデータは、試験した化合物はすべ先行技術の
アルキルチオフエノキシプロパノーァミ／４４Ａ９９及
び４６Ｂ９ラよりＡＤＰ誘起血小板集阻止作用が有意に
強いことを示す。

試験３ 単離モルモツト気管 （ベーターアドレナリン作動遮断作用） 試験法一成熟モルモツト（体重４００ｙ以上）ら切採し
た気管をうすまき状に切り、３７．５゜Ｃにちかつ酸素
を連続的に通気した改変タイロード液２０ｍＬ中に垂直
に懸垂する。

気管片の下端をＷガラス棒に固定し、上端を等長の張力
トランスジューサに糸てつなぐ。気管平滑筋の自発緊張
をトランスジューサを経て監視し、電子記録計上連続的
に記録する。０．１ｍｃｇ／浴液ＭＬの濃度においてア
ドレナリン作動性ベーター興奮剤１イソプロテレノール
ョに対する単離組織の反応を阻止する試験薬の能力によ
つてアドレナリン作動性ベーター受容器遮断作用を定量
する。

浴液にイソプロテレノールを添加する前１紛間隔で組織
を試験薬液に）さらす。濃度と反応との関係（ただし反
応をイソプロテレノール誘起組織反応の阻止パーセント
として表示する）から試験薬のベーター受容器遮断力価
を確かめる。ＩＣ５Ｏ値（イソプロテレノールの弛緩剤
用量の効果の５０％阻止を得る試験薬の濃５度）を補間
法によつて定める。０．２ｍ１／浴液のｍｌの一定の容
量で組織浴媒質に各薬液を添加し、個々の組織切片につ
いて１種の試験薬濃度のみを用いる。

比較標準としてベーターアドレナリン作動遮断剤０プロ
パノロールョの力価に対する試験Ｏ薬の力価を、ＩＣ値
を比較することによつて評価する。結果−アルキルチオ
フエノキシプロパノールアミン先行技術化合物、カイザ
ー等、前出及びビラ等前出の夫々試験薬゜゛Ａ゛及ひ“
Ｂ゛（化学名に）５ついては試験１参照）と比較して、
試験薬番号（実施例番号）により示されている本発明の
代表的なアルキルチオフエノキシプロパノールアミンに
ついて上の試験によつて得られた結果を下の表■に示す
。

ａ試験薬の番号は実施例の番号に対応する。

ｂ イソプロテレノール誘起組織反応の５０％遮断をお
こす試験薬の濃度の決定から評価されたプロパノール（
＝１）に対する相対的力価（プロパノールＥＣ５Ｏ＝０
．０２８ｎ１Ｃｇ／浴液ｍｌ）。ｃ試験１参照。知見一
表■のデータは明らかに、ベーターアドレナリン作動遮
断作用に関して、試験薬１〜８の化合物と先行技術のア
ルキルチオフエノキシプロパノールアミン類との間に著
しい差異が存することを確立する。

試験薬１〜８は、実質的な活性を有する対応する先行技
術のアルキルチオフエノキシプロパノールアミン“Ａ゛
及び“Ｂ゛と異なつて比較的ベーターアドレナリン作動
遮断作用を欠いていることが明らかである。その結果、
本発明中記載した目的に使用する時本発明の化合物は、
ベーターアドレナリン作動遮断作用に伴なう副作用が比
較的ない。試験４ 単離ウサギ胸部動詠 （塩化カリウムに対する抗けいれん作用）試験法一次の
とおり動詠平滑筋の誘起収縮に対する試験物質の効果を
定量することによつて試験管内で抗けいれん作用を評価
した。

成熟雄ニューＪジランド白色ウサギ（体重２．５〜４ｋ
ｇ）を使用した。各ウサギを静詠内空気注射によつて殺
した。胸を開き、下降胸部動詠を取り出し、クレーブス
の重炭酸塩溶液に入れた。異質の組織を除き、動詠をそ
の全長に沿つてらせんに切つた。各胸部動ぅ詠から長さ
（非伸長）約２ｃｍの４個のらせん切片を得た。一らせ
ん切片を１０ｍ１容の浴室に入れ、ガラス棒組織保持器
に下端を固定し、組織に対して３ｙのベースライン張力
を与える張力トランスジューサに上の自由端を糸でつな
いだ。動詠らせんを囲む浴媒質（クレーブスの重炭酸塩
溶液）を３７．５媒に保ち、９５％０２：５％ＣＯ２で
一定の通気を５行なつた。動詠平滑筋の活性を、電子ポ
リグラフ上その張力トランスジューサへの接続を経て記
録した。６紛の平衡期の後、アゴニスト（例えば塩化カ
リウム又はノルエピネフリン）に対する累積用量一反応
曲線を得、次に組織を洗浄した。

７紛後、アゴニストに対する第二の用量一反応曲線を得
、組織を再洗浄した。

６紛後、組織浴液に試験薬液を添加し、１粉薬にさらし
て後、洗浄することなしに、第三及び最終のアゴニスト
ー反応曲線を得た。

浴液への添加はすべて水溶液０．１ＴｒＬｔ容であつた
。結果一試験３の本発明のアルキルチオフエノキシプロ
パノールアミン類及びカイザー等、前出゜゜Ａ゛及びビ
ラ等、前出“Ｂ゛の先行技術の化合物（化学名について
は試験１参照）について、アゴニストとして塩化カリウ
ムを用いる上の試験におけるパパベリンに対する相対的
力価の比較を下の表■に示す。

パパベリンは、直接作用の抗けいれん剤と考えられ、当
該技術において標準である。ａ試験薬の番号は実施例の
番号に対応する。

ｂ塩化カリウム誘起収縮に対して定量されたＰＡ２値か
ら評価されたパパベリン（＝１）に対する相対的力価。
ＰＡ２値は、アンタゴニストの存在なしにアゴニストの
単一用量の効果に対すｂる、アゴニストの２倍用量の効
果を低下させるアンタゴニストのモル濃度の負の対数で
ある。ｃ試験１参照。知見一塩化カリウム誘起けいれん
に対するアンタゴニストの活性は、非アドレナリン作動
性直接１作用の抗けいれん作用の指標てある。

従つて、表■中示された結果は、試験した本発明の化合
物の大部分が実質的な水準の抗けいれん活性を有し、一
方先行技術の化合物“Ａ゛及び゜゛Ｂ゛が比較的弱い活
性を有することを例示する。このデータは更に、塩化カ
リウム誘起けいれんに対して、試験薬２，３，５，７及
び８が、対応する先行技術のアルキルチオフエノキシプ
ロパノールアミン“゜Ａ゛及び“Ｂ゛より非アドレナリ
ン作動性抗けいれん剤として約１５〜６藉強力であるこ
とを確立，する。試験薬４及び６の抗けいれん力価は、
先行技術の化合物“Ａ゛及び“゜Ｂ゛とほぼ同じであり
、試験薬４は２倍そして試験薬６は約１１２の力価てあ
る。試験５ 単離ウサキ胸部動詠 （ノルエピネフリンに対する抗けいれん作用）試験４の
方法に従うが、アゴニストとして塩化カリウムではなく
アルファーアドレナリン作動性興奮剤ノルエピネフリン
を用いて、試験薬１〜８及び先行技術の化合物“Ａ゛及
び゛Ｂ゛を抗アルファーアドレナリン作動活性を試験し
た。

ノルエピネフリン誘起けいれんに対する選択的活性は、
アルファーアドレナリン作動遮断（即ち抗けいれん）活
性の指標てある。抗けいれん試験のこの変法は、試験薬
８を除いて本発明の化合物はすべて抗アルファーアドレ
ナリン作動作用がなく、フエントールアミンにより示さ
れる活性の０．３％又はそれ以下であることを確立した
。フエントールアミンは、アルファーアドレナリン作動
遮断剤であり、当該技術において標準の比較薬である。
先行技術の化合物４゜Ｂ゛は、抗アルファーアドレナリ
ン作動剤として本質的に不活性であるが、試験薬８及び
先行技術の化合物“Ａ゛は、フエントールアミンの１〜
２％の力価である点で、化合物１〜７よりいくらか活性
が高い。この実験は、本発明の化合物が有意な選択的ア
ルファーアドレナリン作動遮断効果によつて比較的に複
雑化されていない実質的な直接平滑筋弛緩効果を有する
（試験４に示すとおり）点で、非抗アルファーアドレナ
リン作動性抗けいれん剤てあることを例示する。試験６
１−〔４−〔（１−メチルエチル）チオ〕フェノキシ〕
−３−（オクチルアミノ）−２−プロパノールの追加生
物試験例２の上記化合物の血管活性を、その目的で用い
られる種々の薬理試験によつて更に評価した。

かくして：（ａ）動詠内のカテーテルをもつラットは、
血小板生存時間が短くなる。

この短くなつた生存時間は、例２の化合物により正常化
される。（ｂ）例２の化合物は、イヌ及びウサギの腸間
膜動詠の基礎緊張力を上昇させた。

この効果は、末梢及び脳血管疾患の処置において価値が
あると考えられる。（ｃ）例２の化合物は、クロム５１
標識技術により定量して赤血球細胞硬直を減小させた。

従つて、血管疾患にかかつた組織の硬化しせまくなつた
毛細管を通過する能力がよくなる。急性毒性試験結果 雄のマウスに本発明の化合物を多量に経口投与ノして急
性毒性試験を行ない次？≧果をえた。

１υ ／ムυυυ
一ーー −ーａ試験薬の番号は実施例の番号に対
応する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは、水素又は１〜４個の炭素原子の低級アル
   キルであり；Ｒ＿１は、１〜８個の炭素原子のアルキル
   であり；Ｒ＿２は、６〜１２個の炭素原子のアルキル又
   は５〜８個の環炭素原子及びアルキレン鎖中２〜６個の
   炭素原子を有するシクロアルキルアルキルである）のア
   ルキルチオフェノキシプロパノールアミン及びその酸付
   加塩よりなる群から選択される化合物。 ２ １−〔４−（メチルチオ）フェノキシ〕−３−（オ
   クチルアミノ）−２−プロパノール又はその非毒性の医
   薬として使用可能な酸付加塩である特許請求の範囲第１
   項記載の化合物。 ３ １−〔４−〔（１−メチルエチル）チオ〕フェノキ
   シ〕−３−（オクチルアミノ）−２−プロパノール又は
   その非毒性の医薬として使用可能な酸付加塩である特許
   請求の範囲第１項記載の化合物。 ４ １−〔４−〔（１−メチルエチル）チオ〕フェノキ
   シ〕−３−（オクチルアミノ）−２−プロパノール塩酸
   塩である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ５ １−〔３−〔（１−メチルエチル）チオ〕フェノキ
   シ〕−３−（オクチルアミノ）−２−プロパノール又は
   その非毒性の医薬として使用可能な酸付加塩である特許
   請求の範囲第１項記載の化合物。 ６ １−〔４−〔（１−メチルエチル）チオ〕フェノキ
   シ〕−３−（ドデシルアミノ）−２−プロパノール又は
   その非毒性の医薬として使用可能な酸付加塩である特許
   請求の範囲第１項記載の化合物。 ７ １−〔（２−シクロヘキシルエチル）アミノ〕−３
   −〔４−〔（１−メチルエチル）チオ〕フエノキシ〕−
   ２−プロパノール又はその非毒性の医薬として使用可能
   な酸付加塩である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ８ １−〔（４−シクロヘキシルブチル）アミノ−３−
   〔４−〔（１−メチルエチル）チオ〕フェノキシ〕−２
   −プロパノール又はその非毒性の医薬として使用可能な
   酸付加塩である特許請求の範囲第１項記載の化合物。９
   １−〔２−メチル−４−（メチルチオ）フェノキシ〕
   −３−（オクチルアミノ）−２−プロパノール又はその
   非毒性の医薬として使用可能な酸付加塩である特許請求
   の範囲第１項記載の化合物。 １０ １−〔２−（メチルチオ）フェノキシ〕−３−（
   オクチルアミノ）−２−プロパノール又はその非毒性の
   医薬として使用可能な酸付加塩である特許請求の範囲第
   １項記載の化合物。 １１ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは、水素又は１〜４個の炭素原子であり；Ｒ
   ＿１は、１〜８個の炭素原子のアルキルであり；Ｒ＿２
   は、６〜１２個の炭素原子のアルキル又は５〜８個の炭
   素原子及びアルキレン鎖中２〜６個の炭素原子を有する
   シクロアルキルアルキルである）のアルキルチオフェノ
   キシプロパノールアミン及びその酸付加塩よりなる群か
   ら選択される化合物から構成される閉鎖性末梢血管疾患
   治療用薬剤。 １２ 該化合物が１−〔４−〔（１−メチルエチル）チ
   オ〕フェノキシ〕−３−（オクチルアミノ）−２−プロ
   パノールである特許請求の範囲第１１項記載の薬剤。 １３ 該化合物が１−〔４−〔（１−メチルエチル）チ
   オ〕フェノキシ〕−３−（オクチルアミノ）−２−プロ
   パノール塩酸塩である特許請求の範囲第１項記載の薬剤
   。 １４ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中、Ｒ
   は、水素又は１〜４個の炭素原子の低級アルキルよりな
   る群から選択され；Ｒ＿１は、１〜８個の炭素原子のア
   ルキルであり；Ｒ＿２は、６〜１２個の炭素原子のアル
   キル又は５〜８個の環炭素原子及びアルキレン鎖中２〜
   ６個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキルである
   ）のアルキルチオフェノキシプロパノールアミン及びそ
   の酸付加塩よりなる群から選択される化合物の製法にお
   いて、式II▲数式、化学式、表等があります▼（II）（
   式中Ｒ及びＲ＿１は、前述したとおりの意味を有する）
   のアルキルチオフェノール誘導体を式III▲数式、化学
   式、表等があります▼（III）（式中Ｘは、ハロゲン、
   好適には塩素又は臭素を意味する）のエピハロヒドリン
   と反応させ、そしてこのエピハロヒドリン反応生成物を
   式VIＨ＿２Ｎ−Ｒ＿２（IV） （式中Ｒ＿２は、前述したとおりの意味を有する）のア
   ミンと縮合させ；その後、所望の場合には、遊離塩基の
   形態の式 I 生成物を酸と反応させてその酸付加塩を生
   成させることを特徴とする方法。