JPS6046117B2 - セフアロスポリン誘導体の製造方法 - Google Patents
セフアロスポリン誘導体の製造方法Info
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- JPS6046117B2 JPS6046117B2 JP13113274A JP13113274A JPS6046117B2 JP S6046117 B2 JPS6046117 B2 JP S6046117B2 JP 13113274 A JP13113274 A JP 13113274A JP 13113274 A JP13113274 A JP 13113274A JP S6046117 B2 JPS6046117 B2 JP S6046117B2
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- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は抗生物質として有用な上記の式（■）のセフア
レキシン化合物を製造する方法、及び有用な中間体を精
製する方法に関する。
レキシン化合物を製造する方法、及び有用な中間体を精
製する方法に関する。
セフアレキシンの製造においてはＮ−保護Ｄ−フェニル
グリシン又はこれのカルボン酸活性誘導体と７ーＡＤＣ
Ａ（すなわち７ーアミノー３−メチルー３−セフエムー
４−カルボン酸）を反応させることにより上記の式（Ｉ
）で示される化合物すなわちＮ−保護セフアレキシンが
得られる。
グリシン又はこれのカルボン酸活性誘導体と７ーＡＤＣ
Ａ（すなわち７ーアミノー３−メチルー３−セフエムー
４−カルボン酸）を反応させることにより上記の式（Ｉ
）で示される化合物すなわちＮ−保護セフアレキシンが
得られる。
このＮ−保護セフアレキシンは、必らずＮ−保護Ｄ−フ
ェニルグリシンを含有しており、粗製物の形である。こ
の様にして得られた粗製のＮ−保護セフアレキシンを精
製することなしに脱保護工程に付すと、その脱保護生成
物である式（■）のセフアレキシンに混在するＤ−フェ
ニルグリシンを取り除くことが極めて困難になり、本質
的に得られたセフアレキシンの純度は極めて低くなる。
この様なことから、本発明者は粗製のＮ−保護セフアレ
キシン（Ｎ−保護Ｄ−フェニルグリシンを不純物として
含有）にジベンジルアミンを溶液中で作用させてジベン
ジルアミン塩とすることにより、溶液からジベンジルア
ミン塩が不純物と分離して沈澱することを認め、さらに
これを分離、精製して高純度のＮ−保護セフアレキシン
が極めて選択的に高収率で得られること及びこのＮ一保
護セフアレキシンを脱保護工程に付して生成した最終生
成物がＤ−フェニルグリシンを含有せず、高純度で得ら
れることを知見し、このことから、本発明を完成した。
本発明は次式 （式中Ｒはアミノ基の保護基である）で表わされる化合
物の粗製物にジベンジルアミン（ＤＢＡと略記する）を
作用させて式（１）の化合物のジベンジルアミン塩を形
成せしめ、これを分離精製し、このジベンジルアミン塩
から式（１）の化合物を遊離させその後、該化合物から
保護基Ｒを脱離することを特徴とする式で表わされる化
合物、すなわちセフアレキシンを高純度で生成せしめる
セフアレキシンの製造方法を提供する。
ェニルグリシンを含有しており、粗製物の形である。こ
の様にして得られた粗製のＮ−保護セフアレキシンを精
製することなしに脱保護工程に付すと、その脱保護生成
物である式（■）のセフアレキシンに混在するＤ−フェ
ニルグリシンを取り除くことが極めて困難になり、本質
的に得られたセフアレキシンの純度は極めて低くなる。
この様なことから、本発明者は粗製のＮ−保護セフアレ
キシン（Ｎ−保護Ｄ−フェニルグリシンを不純物として
含有）にジベンジルアミンを溶液中で作用させてジベン
ジルアミン塩とすることにより、溶液からジベンジルア
ミン塩が不純物と分離して沈澱することを認め、さらに
これを分離、精製して高純度のＮ−保護セフアレキシン
が極めて選択的に高収率で得られること及びこのＮ一保
護セフアレキシンを脱保護工程に付して生成した最終生
成物がＤ−フェニルグリシンを含有せず、高純度で得ら
れることを知見し、このことから、本発明を完成した。
本発明は次式 （式中Ｒはアミノ基の保護基である）で表わされる化合
物の粗製物にジベンジルアミン（ＤＢＡと略記する）を
作用させて式（１）の化合物のジベンジルアミン塩を形
成せしめ、これを分離精製し、このジベンジルアミン塩
から式（１）の化合物を遊離させその後、該化合物から
保護基Ｒを脱離することを特徴とする式で表わされる化
合物、すなわちセフアレキシンを高純度で生成せしめる
セフアレキシンの製造方法を提供する。
なお、化合物（１）のジベンジルアミン（ＤＢＡ）塩そ
れ自体は新規物質である。本法の原料である化合物（１
）におけるＲはβーラクタム、及び７位アミド結合に影
響を与えることなく除去されるアミノ基の公知の保護基
を示し、代表的な例としては、ベンジルオキシカルボニ
ル基、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル基、ｔ−
ブトキシカルボニル基、ジフェニルメトキシカルボニル
基、ｔ−ペンチルオキシカルボニル基、β，β，β一ト
リクロロエトキシカルボニル基、β，β，β一トリブロ
モエトキシカルボニル基、２，４ージニトロフェノキシ
カルボニル基、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基
、ｐ−クロロベンジルオキシカルボニル基、α，α−ジ
メチルー３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル
基、トリチル基、ビス（ｐ−メトキシフェニル）メチル
基、ｏ−ニトロフエニルスルフエニル基、ｐ−ニトロフ
エニルスルフエニル基、ホルミル基などが挙げられる。
これらの保護基はペプチド化学の分野で一般的に常用さ
れる方法により、β−ラクタム及び７位アミド結合に影
響なく（１）式の化合物から脱離することが出来る。本
法においてＤＢＡ塩の形成反応は不活性溶媒・中で０〜
５０℃好ましくは１０〜２０℃で化合物（１）の粗製物
にＤＢＡを作用させて実施される。
れ自体は新規物質である。本法の原料である化合物（１
）におけるＲはβーラクタム、及び７位アミド結合に影
響を与えることなく除去されるアミノ基の公知の保護基
を示し、代表的な例としては、ベンジルオキシカルボニ
ル基、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル基、ｔ−
ブトキシカルボニル基、ジフェニルメトキシカルボニル
基、ｔ−ペンチルオキシカルボニル基、β，β，β一ト
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メチルー３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル
基、トリチル基、ビス（ｐ−メトキシフェニル）メチル
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エニルスルフエニル基、ホルミル基などが挙げられる。
これらの保護基はペプチド化学の分野で一般的に常用さ
れる方法により、β−ラクタム及び７位アミド結合に影
響なく（１）式の化合物から脱離することが出来る。本
法においてＤＢＡ塩の形成反応は不活性溶媒・中で０〜
５０℃好ましくは１０〜２０℃で化合物（１）の粗製物
にＤＢＡを作用させて実施される。
こ）に用いる不活性溶媒としてはエチルエーテル、イソ
プロピルエーテル等のエーテル類、アセトン、メチルエ
チルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン類又は
酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル類を単一溶媒とし
て、又はいくつかの混合溶媒として用いることが出来る
。ジベンジルアミン（ＤＢＡ）塩の形成において化合物
（１）に対して、作用されるＤＢＡの量は１〜２モルを
加えれ・ば良く、実際に使用されるＤＢＡ量は化合物（
１）に対して１．１〜１．５モルを加えることが好まし
い。生成したジベンジルアミン塩は反応溶液から沈澱す
るが不純物は溶解したま）留るので分離、精製できる。
プロピルエーテル等のエーテル類、アセトン、メチルエ
チルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン類又は
酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル類を単一溶媒とし
て、又はいくつかの混合溶媒として用いることが出来る
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（１）に対して、作用されるＤＢＡの量は１〜２モルを
加えれ・ば良く、実際に使用されるＤＢＡ量は化合物（
１）に対して１．１〜１．５モルを加えることが好まし
い。生成したジベンジルアミン塩は反応溶液から沈澱す
るが不純物は溶解したま）留るので分離、精製できる。
例えばろ過によりジベンジルアミン塩を採取する。こう
して形成、採取された化合物（１）のジベンジルアミン
塩は、これを塩酸、硫酸、リン酸、クエン酸等で処理す
ると分解して遊離酸の形で化合物（１）が生成する。こ
の生成物を酢酸エチル、酢酸ブチル、メチルイソブチル
ケトン等の有機溶媒で抽出してジベンジルアミンそれ自
体を除去することにより、遊離酸の形の化合物（１）に
定量的に転化、再生することが出来る。尚この再生工程
はＯ〜５℃の温度範囲で行なうことが望ましく、さらに
完全にジベンジルアミンを取り除くために注意深く抽出
を行なうべきである。こうして再生された化合物（１）
の高純度物から保護基Ｒを脱離して化合物（■）を生成
する工程は、単なる脱保護基の工程であり、その脱保護
の手段としては、一般的にペプチド化学の領域で知られ
ている様に、保護基の種類により種々の方法があるが、
β−ラクタム及び７位アミド結合に影響を与えない方法
でなければならない。
して形成、採取された化合物（１）のジベンジルアミン
塩は、これを塩酸、硫酸、リン酸、クエン酸等で処理す
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の生成物を酢酸エチル、酢酸ブチル、メチルイソブチル
ケトン等の有機溶媒で抽出してジベンジルアミンそれ自
体を除去することにより、遊離酸の形の化合物（１）に
定量的に転化、再生することが出来る。尚この再生工程
はＯ〜５℃の温度範囲で行なうことが望ましく、さらに
完全にジベンジルアミンを取り除くために注意深く抽出
を行なうべきである。こうして再生された化合物（１）
の高純度物から保護基Ｒを脱離して化合物（■）を生成
する工程は、単なる脱保護基の工程であり、その脱保護
の手段としては、一般的にペプチド化学の領域で知られ
ている様に、保護基の種類により種々の方法があるが、
β−ラクタム及び７位アミド結合に影響を与えない方法
でなければならない。
たとえばｔ−ブトキシカルボニル基が保護基Ｒとして化
合物（１）上に存在する場合は、トリフルオロ酢酸、ギ
酸、塩酸等の酸で処理することにより脱保護することが
出来る。本発明方法により得られたセフアレキシンは、
ＤＢＡ塩を経由しないて製造したすなわち、化合物（１
）の粗製物の段階で精製することなしに直ちに脱保護工
程に付すことにより製造したセフアレキシンと比較して
、極めて高純度であり、未反応原料から由来するＤ−フ
ェニルグリシンを含有』してない。
合物（１）上に存在する場合は、トリフルオロ酢酸、ギ
酸、塩酸等の酸で処理することにより脱保護することが
出来る。本発明方法により得られたセフアレキシンは、
ＤＢＡ塩を経由しないて製造したすなわち、化合物（１
）の粗製物の段階で精製することなしに直ちに脱保護工
程に付すことにより製造したセフアレキシンと比較して
、極めて高純度であり、未反応原料から由来するＤ−フ
ェニルグリシンを含有』してない。
以下に、本発明の方法を実施例により説明するが本発明
はこれに限定されるものではない。実施例 （ａ）７β−（４）−α−ｔ−ブトキシカルボニルア」
ミノーα−フェニルアセトアミド）−３−メチルー３−
セフエムー４−カルボン酸、ジベンジルアミン塩の生成
。
はこれに限定されるものではない。実施例 （ａ）７β−（４）−α−ｔ−ブトキシカルボニルア」
ミノーα−フェニルアセトアミド）−３−メチルー３−
セフエムー４−カルボン酸、ジベンジルアミン塩の生成
。
Ｄ−α−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフエニル酢酸リ
チウム塩３．８６ＪをＤＭＦ４Ｏｍｌに溶解し、２減圧
下２０ｍ１に濃縮することにより乾燥する。
チウム塩３．８６ＪをＤＭＦ４Ｏｍｌに溶解し、２減圧
下２０ｍ１に濃縮することにより乾燥する。
この溶液を氷冷し、無水硫酸、ジメチルホルムアミド混
合物（ＳＯ３・ＤＭＦ）の（ト）α溶液（特願昭４９一
６０２３５号参照）（イ）．１ｙ１ｍ１）１２ｍｔを加
える。その後２扮攪拌する。この溶液を７−アミノー３
−メチ；ルー３−セフエムー４−カルボン酸２．１４ダ
を水５０ｍ１に懸濁し炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で
ＰＨ７．５とし可溶化し５〜１０゜Ｃの温度に保持した
溶液に対して、攪拌しながら約１紛で滴下する。ＰＨは
７．５〜８．０に保持する。滴下後、同−ＰＨｌ同一温
度．で３Ｃｙ）ｊ−攪拌を続けた後、水５０ｍｔを加え
食塩で飽和し、酢酸エチル１００ｍ１を加えて、１０％
塩酸でＰＨ２．Ｏとし、不溶物を淵過により取り除く。
酢酸エチル層を分離し、水層を酢酸エチル５０ＴｎＬて
抽出し、有機層を含ませる。有機層を飽和食塩水１００
ｍＬで２回洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒
を減圧下留去すると、５．６ｑの残渣が得られた。この
残渣に酢酸エチル−エーテル１：１の混合液２０ｍＬを
加えて溶解し、ジベンジルアミン８Ｔ１．１を攪拌しな
がら加えた。生成したＤＢＡ塩は沈澱として析出するか
ら、これを淵取し少量の酢酸エチルで洗浄し酢酸エチル
ニメタノール１５：１の混合溶媒から再結晶した。５．
８５ｇの白色針状結晶として表題の化合物を得た。
合物（ＳＯ３・ＤＭＦ）の（ト）α溶液（特願昭４９一
６０２３５号参照）（イ）．１ｙ１ｍ１）１２ｍｔを加
える。その後２扮攪拌する。この溶液を７−アミノー３
−メチ；ルー３−セフエムー４−カルボン酸２．１４ダ
を水５０ｍ１に懸濁し炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で
ＰＨ７．５とし可溶化し５〜１０゜Ｃの温度に保持した
溶液に対して、攪拌しながら約１紛で滴下する。ＰＨは
７．５〜８．０に保持する。滴下後、同−ＰＨｌ同一温
度．で３Ｃｙ）ｊ−攪拌を続けた後、水５０ｍｔを加え
食塩で飽和し、酢酸エチル１００ｍ１を加えて、１０％
塩酸でＰＨ２．Ｏとし、不溶物を淵過により取り除く。
酢酸エチル層を分離し、水層を酢酸エチル５０ＴｎＬて
抽出し、有機層を含ませる。有機層を飽和食塩水１００
ｍＬで２回洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒
を減圧下留去すると、５．６ｑの残渣が得られた。この
残渣に酢酸エチル−エーテル１：１の混合液２０ｍＬを
加えて溶解し、ジベンジルアミン８Ｔ１．１を攪拌しな
がら加えた。生成したＤＢＡ塩は沈澱として析出するか
ら、これを淵取し少量の酢酸エチルで洗浄し酢酸エチル
ニメタノール１５：１の混合溶媒から再結晶した。５．
８５ｇの白色針状結晶として表題の化合物を得た。
Ｍｐ．ｌ５３℃（分解）〔α〕Ｄ＝＋４９．４（メタノ
ール，Ｃ＝０．０３６）ＵＶ：λＭｅＯＨ，ｍａｘ２６
３ｍμ，Ｈ１％，１ｃｍ１０７．６ＩＲ（ヌジヨール）
３３５０ｃｍ−１（ＮＨ）１７６００−１（β−１ａｃ
Ｉａｍ）１６６０ｃｍ−１（ウレタ ン）ＮＭＲ
： （ＤＭＳＯ−（１６，ＴＭＳ，６０ＭＨｚ）１．４
０（Ｓ，９Ｈ，ｔ−Ｂｕ）１．９３（Ｓ，３ｌｌ，ＣＨ
３）３．２６（Ｑ，２Ｈ，２位ＣＨ２）３．９５（Ｓ，
４Ｈ，ＣＨ２）４．９０（Ｄ，ｌＨ，６位 Ｈ）５
．３５（Ｄ，ｌＨ，ＮＨ）５．５３（Ｑ，ｌＨ，７位Ｈ
）７。
ール，Ｃ＝０．０３６）ＵＶ：λＭｅＯＨ，ｍａｘ２６
３ｍμ，Ｈ１％，１ｃｍ１０７．６ＩＲ（ヌジヨール）
３３５０ｃｍ−１（ＮＨ）１７６００−１（β−１ａｃ
Ｉａｍ）１６６０ｃｍ−１（ウレタ ン）ＮＭＲ
： （ＤＭＳＯ−（１６，ＴＭＳ，６０ＭＨｚ）１．４
０（Ｓ，９Ｈ，ｔ−Ｂｕ）１．９３（Ｓ，３ｌｌ，ＣＨ
３）３．２６（Ｑ，２Ｈ，２位ＣＨ２）３．９５（Ｓ，
４Ｈ，ＣＨ２）４．９０（Ｄ，ｌＨ，６位 Ｈ）５
．３５（Ｄ，ｌＨ，ＮＨ）５．５３（Ｑ，ｌＨ，７位Ｈ
）７。
２６〜７．３３（１５Ｈ，フエ ニル）（ｂ）７
β−（Ｄ−α−アミノーα−フェニルアセトアミド）−
３−メチルー３−セフエムー４−カルボン酸の生成。
β−（Ｄ−α−アミノーα−フェニルアセトアミド）−
３−メチルー３−セフエムー４−カルボン酸の生成。
前項（ａ）の生成物、すなわち７−β（−Ｄ−α−ｔ−
ブトキシカルボニルアミノーα−フェニルアセトアミド
）−３−メチルー３−セフエムー４一カルボン酸ジベン
ジルアミン塩２ｇを酢酸エチル２０ｍ１に懸濁し、水２
０ｍ１を加え冷却した５０％クエン酸でＰＨ３．Ｏとし
た。
ブトキシカルボニルアミノーα−フェニルアセトアミド
）−３−メチルー３−セフエムー４一カルボン酸ジベン
ジルアミン塩２ｇを酢酸エチル２０ｍ１に懸濁し、水２
０ｍ１を加え冷却した５０％クエン酸でＰＨ３．Ｏとし
た。
酢酸エチル層を分離し、水層にさらに酢酸エチル２０ｍ
ｔを加えて抽出し、酢酸エチルを合せ飽和食塩水２０ｍ
ｔで２回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を
留去することによりジベンジルアミン塩から遊離酸を得
た。残渣に塩化メチレン１０ｍ１を加え溶解し濃塩酸５
ｍ１を加え室温で１時間攪拌した後、氷水２０ｍ１を加
え、水層を分離した水層に冷却下、トリエチルアミンを
加えＰＨ４．５とし沈澱を析出させた。約１時間攪拌し
た後、ろ過により固体を集め、少量の水で洗浄した。１
．１６ｇの白色結晶として表題の化合物を得た。
ｔを加えて抽出し、酢酸エチルを合せ飽和食塩水２０ｍ
ｔで２回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を
留去することによりジベンジルアミン塩から遊離酸を得
た。残渣に塩化メチレン１０ｍ１を加え溶解し濃塩酸５
ｍ１を加え室温で１時間攪拌した後、氷水２０ｍ１を加
え、水層を分離した水層に冷却下、トリエチルアミンを
加えＰＨ４．５とし沈澱を析出させた。約１時間攪拌し
た後、ろ過により固体を集め、少量の水で洗浄した。１
．１６ｇの白色結晶として表題の化合物を得た。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 次式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中Ｒは
アミノ基の保護基である）で表わされる化合物の粗製物
にジベンジルアミンを作用させて、式（ I ）の化合物
のジベンジルアミン塩を形成させ、これを分離精製し、
このジベンジルアミン塩から遊離酸の形の式（ I ）の
化合物を遊離させ、その後に該化合物から保護基Ｒを脱
離することを特徴とする次式▲数式、化学式、表等があ
ります▼（II）で表わされるセファレキシンの製法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP13113274A JPS6046117B2 (ja) | 1974-11-15 | 1974-11-15 | セフアロスポリン誘導体の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP13113274A JPS6046117B2 (ja) | 1974-11-15 | 1974-11-15 | セフアロスポリン誘導体の製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5159889A JPS5159889A (ja) | 1976-05-25 |
| JPS6046117B2 true JPS6046117B2 (ja) | 1985-10-14 |
Family
ID=15050720
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP13113274A Expired JPS6046117B2 (ja) | 1974-11-15 | 1974-11-15 | セフアロスポリン誘導体の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6046117B2 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0142733B2 (ja) * | 1984-04-06 | 1989-09-14 | Degremont |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP4520748A1 (en) * | 2022-05-13 | 2025-03-12 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Method for producing salt of amino acid or salt of peptide compound or solvate of either one of said salts comprising lithium salt precipitation step |
-
1974
- 1974-11-15 JP JP13113274A patent/JPS6046117B2/ja not_active Expired
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0142733B2 (ja) * | 1984-04-06 | 1989-09-14 | Degremont |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5159889A (ja) | 1976-05-25 |
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