JPS6042367A

JPS6042367A - 抗腫瘍剤としてのフエニルキノリンカルボン酸および誘導体

Info

Publication number: JPS6042367A
Application number: JP59149802A
Authority: JP
Inventors: デイビツド・ポール・ヘツソン
Original assignee: EI Du Pont de Nemours and Co
Current assignee: EIDP Inc
Priority date: 1983-07-22
Filing date: 1984-07-20
Publication date: 1985-03-06
Also published as: ZA845594B; JPH0519549B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明はＩ１１！瘍抑制性の桑宇的組成物、　ｌ’ｉｉ
ｉ乳動物の腫瘍の成長を抑制する方法、およびそのよう
な組成物および方法に有用１なフェニルキノリンカルボ
ン酸類およびそれらの誘導体に関する。

シンコフエンスナわち２−フェニル−４−キノリンカル
ボン酸は何年も前から知られており、そして抗リウマチ
剤として、また痛風の治療において有用であると記載づ
れている。シンコツエンは式 ’Ｉ　Ｉｌｌ、　ノシンコフエンおよびシンコニン酸誘
導体はフイツチンガー（Ｐｆｌｔｌｎｇｅｒ’）反応の
研究において、そしてカラー写真を現像する際に使用す
るために製造はれた。

Ｂｕ、ｕ−１０１氏ら［ｒＪ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、
　Ｊ第３８６〜３８８貞（１９５３年）〕はフイッチン
ガー反応によシ製造された式（ただし式中、Ｒは水メミ、メチル、エチルおよびフェ
ニルであり、Ａｒｉま弗素でｉｔ４　ｊ！＞ｊさｉｔた
フェニルであり、そしてピは水−に、臭素、塩素または
メチルである）を有する２−アリールシンフニンｒＲに
ついて報告している。これらの化・自（吻の使用につい
ては記ｉ践されてい乃−い。

Ｋｐｌｉｎｇ氏ら［ＪＴｅｔ、　Ｌｅｔｔ、Ｊ　ｂ−＋
　２３巻ｙｙ　３８　ｑ第３８４６〜３８４６負（１９
８２年）：ｌｌ＆：ｌ新ノ銹なアリールメチルスルホニ
ルクロリドの中ｌｉｄ　ｆ本としてを、そしてそのクロ
リドはスルホンアミドに変換することができ、それは光
化学的に解りできることを報告している。

Ｓｔ、ａｒｋｅ　氏ら（米国特許第４．００９．０２０
号明細省）は式（たたし式中、２は水素またはハロゲン好ましくは水素
であり　Ｂ２は特にフェニルおよびムロｐ１５４％　）
ｘ　ニルＴあシ、そしてＲ４はシアノ、カルボキシルお
よび関連したエステルおよびアミドである）の化合物金
倉めて植物成長調節剤であるシンコニン酸訪導体につい
て記載している。

Ｂｕｕ−）］ｏｉ氏らＣｒ’Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ
、　Ｊ　第１８　＠　Ｑ１２０９〜１２２４貞（１９５
３年）〕は式（ただし式中、又は水素または臭紫であシ
、Ｒは水素、メチル、エチルおよび他の基でアシ、そし
てＡｒは４−ビフェニリル、４−アルキルフェニルおよ
び４−フェノキシフェニル″ｆ：含めてｆ＋Ｉｉ々の芳
香族基であシうる〕の２−アリールシンコニン酸につい
て記載している。製造された化合物はシンコニン酸およ
びキノリンの毒性を研究するためのプログラムの一項で
ある。なぜならばシンコツエン（「アトファン（Ａｔｏ
ｐｈａｎ）　Ｊ　）は前癌状態の可能性のある肝臓組織
を変性させることができるからである。製造された化合
物のいくつかは肝臓において変性を引き起こした。

Ｂｕ＋１−Ｈｏ１氏ら［ｒＲｅｃ、　ｔｒａｖ、　Ｃｂ
ｉｍ、Ｊ　第６２巻第７１３〜７１８頁（１９４３年）
は２−（４−シクロヘキシルフェニル）シンコニン酸お
ヨヒ２−（４−ビフェニリル）シンコニン酸を報告して
いる。

Ｈｏ１氏らｒＪ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、Ｊ　第２３巻
ｇＢ　３．９〜４２ａ１９ｓｓ年））は３−メチルおよ
び６−エチル誘導体、および６−ブロモおよび６−メチ
ル誘導体を含めて２−（４−シクロペンチルフェニル）
シンコニン酸について記載している。Ｂｕｕ　−Ｈｏ１
氏も［ｒＪ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、　Ｊ　８ＴＬ２２
巻第６６８〜６７１頁（１９５７年）〕は２−［４−（
ａ−メトキシ−３−クロロフェニル）フェニル〕シンコ
ニン酸およびその３−メチルおよび３−エチル誘導体を
報告している。Ｂｕｕ−１’（ｏｉ氏のもう−っの報告
［ＪＪ、Ｏｒｇ、　（Ｊθｍ、Ｊ第２４巻ｗ、３９〜４
１頁（１９５９年）〕には上記の２−メトキシ−３−ク
ロロフェニル異性体が記載されている。

Ｙｅｎ氏ら［ｒＪ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、Ｊ　第２３
巻ｍ　１８５．８〜１８６１頁（１９５８年）〕は潜在
性発癌物質として試験するための２−フェニル−およヒ
２−（４−フルオロフェニル）−６−フルオロフェニン
酸を報告している。

５ｔｅ１ｎｋｏｐｆ氏ら［ｒＡｎｎａｌｅｎＪ　第５　
ｉｉ　Ｕ巻紀７〜１４頁（１９３９年）、ｒＡｎｎａｌ
ｅｎＪ第５４３巻第１１９〜１２８頁（１９４’０年）
〕は２−（５−メチル−および５−フェニル−２−チェ
ニル）シンコニン酸を報告している。５ｙＪ３ら［ｒＪ
、　Ｃｈａｍ、　ＳｏＣ，Ｊ　氾１９７５〜１９７８負
（１９５４年）１１；ｌ：２−（５−第３　級−ｙ−ｙ
−ルー２−５−エニル）シンフニン酸およびその３−メ
チル給よひ６−ブロモ誘３Ｈ％体を報告している。

Ｂｕｕ−’Ｈｏ１氏ら［［１ｌｅｃ、　ｔｒａｖ、　Ｃ
ｈｉｍ、Ｊ　＄”１．７２巻第　７７４〜７８０頁（１
９５３年）〕　なす　２−４４−（４−ヒＦロキシーお
よび４−メトキシフェニル）フェニル〕シンフニン酸訃
よひそれらの３−メチル誘導体を報告し、ている。

Ｂｏｙｋｉｎ氏ら〔［Ｊ、λ４ｅｄ、　Ｃｈｅｍ、−Ｊ
　紀１１巻第２７６〜２７７頁（１９６８年）］は式（ただし式中、Ｒは水素、弗素、メチルまたはメトキシ
であり、Ｒ′は水素、メチルまたはトリフルオロメチル
であり、そしてビは水素、弗素。

塩素、メチルまたはメトキＳ／である）のシンコニン酸
を報告している。それらは抗マラリア剤のプログラムの
一環として製造されたのであるが、抗マラリア活性につ
いてこれらの中間体が試験されたという報告は見あたら
ない。

Ｓａｇｌ（１０ｍｏ氏ら（ｒｙ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ
、Ｊ　築１１巻第２７７〜２８１頁（１９６８年）〕は
対応する酸から誘導された抗マラリア性のキノリン−４
−メタノールを報告している。対応する酸には６，８−
ジクロロ−２−（３−）　ＩＪフルオロメチルフェニル
）シンコニン酸およびエチルエステル、および２−（４
−クロロフェニル）−６−フルオロシンコニン酸および
エチルエステルが含まれる。

Ｂｕｕ−Ｈｏ１氏ら［ｒＲｅｃ、　ｔｒａｖ、　Ｃｈｌ
ｍ、Ｊ　ＩＰ、　７０巻第８２５〜８３２頁（１９５１
年）〕には２−（４−ｎ−フロピルー４′−ビフェニリ
ル）シンコニン酸および６−メチル−２−（４−エチル
−４′−ビフェニリル）シンコニンＵ１１’に報告１．
−Ｃイル。

Ｃｏｌｅｓ氏（米国特許第２，５７９，４２０号明細書
）は６．８−ジハロシンコニン酸の色形Ｊｊ３Ｌ剤とし
て有用Ｔある６−ハロー８−ヒドロキシシンコニン酸へ
の変換について記載している。開示されたのは式（ただし式中、又は塩素また妹臭素であシ、Ｒ＋は特に
水素または低級アルキルであり、そしてＲは特に場合に
よジアルキル、アリールなどで置換されたアリールおよ
びヘテロアリールである）の化合−である。

Ｔｕｌａｇｌｎ氏ら（米国特許第２，５２４，７４１号
明細書）はカラー写真を現像する際に式（ただし式中、Ｒはハロゲン、ニトロまたはＢＯｓＨで
あり、Ｒ１はフェニル、または塩素、メチル、メトキシ
、またはアミノで柄゛換されたフェニルであってもよく
、そしてＲ２はカルボキシルであってもよい）の８−ヒ
ドロキシ置換基ンを使用することについて記載している
。

フランス特許第１．０４９，４４０号明細携に娃−カラ
ー写真の化学において有用である式（ただし式中、女はハロダンであり、Ｒはカルボキシル
、Ｃ０ＮＨ９またはＣ０ＮＨ−アルキルであり、Ｒ１は
水素または低級アルキルであってもよく、そしてＲ２は
アリールまたは複素環式基であってもよい）の化合物（
それらはＴｕｌａｇｊｎ氏らの化合物と似ている）が記
載されている。

ドイツ特許第６５９．４９６号、１；ｉ１第６Ｓ８，７
４１号および同第６６８，７４２号各明細書には２−フ
ェニル基にヨード基および遊離かまたはエーテル化され
だｐ−ヒドロキシ置換基を官有する２−フェニルシンコ
ニン酸が記載されている。そのような化合物はＸ線造影
剤としてイ１１１１であると記載されている。

５ａｋａｉ　Ｊｌ（：ら［ｒＧａｎｎＪ第４６巻第６０
５〜６１６頁（１９５５年）〕は〕２−フェニルー４−
カルボキシキノリはＮＦマウスの肉練を使用１して試験
管内で試験した場合に腫瘍破壊作用を示さなかったと報
告している。

Ｔｕｌａｇ４ＨおよびＨｏｆｆ５ｔａｄｔ両氏の米国特
許第２，８８８，３４６号明細書には式（ただし式中、Ｘｌは６−クロロであるか、またはｘｌ
は６−クロロであｐ、そしてｘ２は８−ブロモである）
の化合物および紫外線照射による損害から有機媒質を保
膿するだめのそれらの使用が記載されている。

本発明によシ本質的に適白な薬学的担体および少なくと
も１種の式（ただし式中、Ｒは〔ただし式中、Ｘはｏ、　５（ｏ）ｑ（たたし式中、ｑ
は０，１または２である）、ＮＨまたはＣＨ＝Ｎであり
、ｍは０または１であり、Ｒ１はＣＨ３ＣＨ２（ＣＨ３
）ＣＨ１５〜１２個の炭素原子を有するアルキル、５〜
１２個の炭素原子を有するアルケニル、３〜７個の炭素
原子を有するシクロアルキル、５〜１２個の炭素原子を
有するシクロアルキルアルキル。

５〜７個の炭素原子を有するシクロアルケニル、（ただ
し式中、Ｗ、Ｙおよび２は独立して水素。

弗素、塩素、臭ｆ、１〜５個の炭素原子【有するアルキ
ル、ニトロ、１〜５個の炭素原子ｆ：有するアルコキシ
、１〜５個の炭素原子を有１−る′アルキルチオ、ヒド
ロキシ、トリフルオロメチルまたはアミンである）であ
シ、Ｒが−９６（０１訂、Ｈｌである場餅にはＲ１はさ
らに３〜４個の炭素原子を有するアルキルであることも
でき、Ｒ２は（ただし式中、Ｗおよび２は上記に定義さ
れたとネ・りである）であり、Ｒ９は下記に定義される
とお９であシ、そ［２てＹは上記に定義されたとおシで
ある〕であり、Ｒ３は水素、１〜３個の炭素原子を有す
るアルコキシ、１〜３個の炭素原子を有するアルキルチ
オまたは１〜３個の炭素原子を有し、場合によ９１個ま
たは数個の弗素。

塩素、臭素または（Ｃ！Ｈ２）ｐｃＯＲ”Ｉ　（ただし
式中、Ｒ１０はヒドロキシ、メトキシ、エト片シ、アミ
ノ、メチルアミノまたはジメチルアミノであシ。

そしてｐは１．２．３ｔたは４である）で置換されたア
ルキルであシ、Ｒ４はカルボキシルまたはＣｏ２Ｒ１１
（たたし式中、Ｒ１１は（ＣＨ２）２〜ＪＮＲ９Ｒ？Ａ
（ただし式中、Ｒ９およびＲ９Ａは独立して水素または
１〜３個の炭素原子を有するアルキルである）である〕
であ）、そしてｎＲ、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は独立して
水素、弗素、塩素、沃素、メチル。

トリフルオロメチル、８（０）ｎＲ”２　（たたし式中
。

Ｒ１２は１〜５個の炭素原子を有し、場合によ９１個ま
たは数個の弗素、塩素および臭素で置換されたアルキル
であシ、そしてｎは０または１である）またはエチルで
あるが、ただしＲ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のうちの少
なくとも２つは水素であるものとし、さらに１）Ｂ５、
Ｒ６およびＲ７のすべてが水素であることはできないも
のとし、２）Ｒ４がｃ０２ｃＨ２ｃＨ２Ｎ（ＣＨｘ　）
２であるか、Ｒ６がエチルであるか、またはＲ７が塩素
である場合には、Ｒ１はシクロヘキシルであることはで
きないものとし、そして３）Ｒ１がシクロヘキシルでア
シ、そしてＲ５が水素である場合には、Ｒ６は塩素また
は弗素でなければならないが、Ｒ６およびＲ８の両方が
塩素であることはできないものとする）を有する化合物
またはその薬学的に適当な塩を含む抗腫瘍性の薬学的組
成物が提供される。

また上記の化合物の肺癌抑制作用量を哨乳動物に投与す
ることにより、咄乳動物の腫瘍の成長を抑制する方法が
提供される。

さらに式（ただし式中、Ｒは〔たたし式中、ＸはＯ，５（０）ｑ　（７とだし式中、
ｑは０．１または２である）、ＮＨまたはＣＨ−Ｎであ
シ、ｍは０または１であり　、　Ｒ１ＦｉＣＨ３ＣＨ２
（Ｃ比）ＣＨ１５〜１２個の炭素原子を有するアルキル
、５〜１２個の炭素原子を有するアルケニル、３〜７個
の炭素原子を有するシクロアルキル、５〜１２個の炭素
原子を泪するシクロアルキルアルキル、５〜７個の炭素
原子を有するシクロアルケニル、（ただし式中、ｗ、ｙ
および２が独立して水素、弗素、塩素、臭為、１〜５個
の炭素原子を有するアルキル、ニトロ、１〜５個の炭素
原子を有するアルコキ″シ、１〜５個の炭素原子を有す
るアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチルまた
はアミンである）であり、ＲがＧｓ（ｏ）ｒＩＩＲｌで
ある場合にはＲ１はさらに３〜４個の炭素原子を有する
アルキルであることもでき、Ｒ２は（ただし式中、Ｗお
よび２は上記に定義されたとおりである）であｊ）−Ｂ
９は下記に定義されるとｆ？シであシ、そしてＹは上記
に定義されたとおりである〕であり　Ｒ５は水素、１〜
３個の炭素原子を有するアルコキシ、１〜３個の炭素原
子を有するアルキルチオまたは１〜３個の炭素原子を有
し、場合によ＃）１個または数個の弗素、塩素、臭素ま
たは（ＣＨ２）Ｔ）ＣＯＲ１０（ただし式中、Ｈｌｏは
ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミ
ノま“たはジメチルアミンであり。

そしてｐは１．２．３または４である）で置換されたア
ルキルであり、Ｒ４はカルボキシルまたはＣ０２Ｒ１１
［ただし式中、Ｒ１１は（ＣＨ２）２〜ＪＮＲ９Ｒ９Ａ
（ただし式中、Ｒ９およびＢ９には独立して水素または
１〜３個の炭素原子を有するアルキルである）である〕
であり、そしてＲ５、Ｒ６、Ｂ７およびＲ８は独立して
水素、弗素、塙メ（、臭素、沃素、メチル、トリフルオ
ロメチル、ＦＪ（ＣＩ）ｎＲ１２（ただし式中、Ｒ１２
は１〜５個の炭素原子を有し、場合によ９１個または数
個の弗素、塩素および臭素で１に換されたアルキルであ
υ、そしてｎは０または１である）またはエチルである
が、ただし、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のうちの少な
くとも２つは水素であるものとし、さらに１）Ｒ４がカ
ルボキシルであり　Ｒ＋がフェニルまたはフェノキシで
あり、そしてＲ５、Ｒ７およびＲ８が水素である場合に
は、Ｒ６は臭素であることはできないものとし、２）Ｒ
５、Ｒ６およびＲ７のすべてが水素であることはできな
いものとし、３）Ｒ４がＣ０２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨυ
２であシ、Ｒ６がエチルであるか、またはＲ７が塩素で
ある場合には、Ｒ１はシクロヘキシルであることはでき
ないものとし、４）Ｒ１がシクロヘキシルであり、そし
てＲ５が水素である場合には、Ｒ６は塩素または弗素で
なけれはならないが、Ｒ６およびＲ８の両方が塩素であ
ることはできないものとし、そして５）Ｒ１が４−Ｈ２
ＮＣ６Ｈ４であシ、そしてＲ５が水素である場合には、
Ｒ６は塩素であることはできないものとし、そしてＲ８
は臭素であることはできないものとする）を有する新規
す抗腫瘍活性のフェニルキノリンカルボン酸および誘導
体が提供される。

好ましい抗腫瘍性の化合物は式（ただし式中、Ｒ１は５〜７個の炭素原子を有するシク
ロアルキル、フェニル、１　ｆｉｎのハロゲン、１〜５
個の炭素原子を有するアルキルまたはトリフルオロメチ
ルでｆＦｔ　換す；ｔｔ　タフェニル、フェンキシ、ま
たは１種のハロゲンまたは１〜５個の炭素原子を有する
アルキルでＩｎ換されたフェノキシであｐ、Ｂ５は水素
または１〜３個の炭素原子を有するアルキルであｌ）　
、　Ｒ４はカルボキシルまたはそのナトリウムまたはカ
リウム塩であり、Ｒ５およびＲ６は独立して水素、ハロ
ゲン、メチルまたはトリフルオロメチルであシ、そして
Ｒ７およびＲ８は独立して水素またはハロゲンであるが
、まただし１）Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のすべてが水素で
あることはできないものとし、そして２）Ｒ１がシクロ
ヘキシルであシ、そしてＲ５が水素である場合にはＲ６
は塩素または弗素でなければならないが、Ｒ６およびＲ
８の両方が塩素であることはできないものとする）を有
する。

さらに好ましい抗腫瘍性化合物は式（ｋ　７’ｊ　Ｌ　式中、　Ｒ”はシクロヘキシル、フ
ェニル、ハロゲンで欝換されたフェニル、フェノキシま
たはハロゲンで直換されたフェノキシであり、Ｒ５は水
素または１〜３個の炭素原子金有するアルキルであｐ、
Ｂ４はカルボキシルまたはそのナトリウムまたはカリウ
ム塩であり、そしてＢ５およびＲ６は独立【７て水素、
ハロゲ゛ンまたはトリフルオロメチルであるが、たたり
、Ｒ５およＯＲ６の両方が水素であることはできないも
のとする）を有する化合物である。

特に好せしいのは式中Ｒ１はフェニル、ハロヶ゛ンで齢
挨妊れたフェニル、フェノキシまたｃ４、ハロゲンでＶ
イ挨されたフェノキシてアシ、Ｐ、Ｊ：ｊメチルであシ
、Ｒ５は水素または塩シ（であり、そしてＲ６は弗素ま
たは塩素でを・る代用の化合物１である。

それらの抗腫瘍活性のために！１今に好ましいのはつぎ
の化合物である。

（１）　２−　（１，１’−ビフェニル−４−イル）−
６−フルオロ−３−メチル−４−キノリンカルボン酸、
ナトリウムまたはカリウム塩、（２）６−フルオ′１：
ｌ−５−メチル−２−（４−フエノキシフエシル）−４
−キノリンカルボン酸、ナトリウムまたはカリウム塩、（３）２−（４’−ブロモ−１，１′−ビフェニル−４
−イル）−６−フルオロ−３−メチル−４−キノリンカ
ルボン酸、ナトリウムまたはカリウム塩、（４）２−（２’−フルオロ−１，１′−ビフェニル−
４−イル）−６−フルオロ−５−メチル−４−キノリン
カルボン酸、ナトリウムまだはカリウム塩。

（５）　２−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−５
−クロロ−６−フルオロ−５−メチル−４−キノリンカ
ルボン酸、ナトリウムまたは力１ノウム塩・本発明において有用である化合物（式？、ＩＩおよびｌ
）は一般的に適当に置換された１サチン■およびケトン
Ｖの縮合（それは）・【ツチンガー反応（Ｐｆｉｔｚｉ
ｎｇｅｒ反応、［Ｊ、Ｏｒｇ、（ｊｈｅｍ、Ｊ　ｍ１８
巻第１２０９頁（１９５５年）参照〕として知られてい
る）妃よ！Ｏｆａｔ得、つぎに所望によシキノリン上の
官能基ｔさらに変換せしめると式１の別の化合物が得ら
れる（反応スキーム１）。

イサチン■はパップ氏により、そしてそこに与えられた
参照文献に記載された方法Ｃ「Ａｄｖ。

Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃｈｅｍ、Ｊ　ＭＬ　１８
巻第１貞（１９７５年）〕により製造される。ケトンＶ
ｔまハウス氏によシ論義されたようなフリーデル−クラ
フッのアシル化（Ｈ，Ｏ，Ｈｏｕｓｅ氏編ＩＭｏｄｅｒ
ｎ　５ｙｎｔｈｅｔｉｃＲｅａｃｔｉＯｎｓＪ第２版ｉ
　７３４　ｆｆ負（１９７２年）〕によシ製造される。

つぎの反応スキームにおいて１１２個までの明記されて
いない置換基Ｘ１および１２（、有するキノリンが図示
されている。その合成に関するυ図示は本グら明の範囲
内に含まれるすべてのキノリンを含めてキノリンに一般
的である。Ｒ％Ｒ。

Ｒ７およびＲ８に対しである値が所望される場合、官能
基を保護した形態で合成を行ない、後の段階で保鰻基を
除去すると所望の官能基力；イ停られることは当業者に
は明らかであろう。

反応スキーム　１Ｒ４がカルボキシルである場合の化合物は適当に置換さ
れたイサチン聞ｉたとえば水ｒ投化ナトリウム１水酸化
アンモニウムまたは水酸化カリウムのような塩基の水性
溶液を含有するたとえばエタノールのような溶媒中、約
２５℃から使用される溶媒の沸点までの温度で置換され
たケトン（■と反応させることによシ製造される。その
反応混合物を鉱酸たとえば塩酸またｔユ有磯酸たとえば
酢酸で酸性にするとキノリンカルボン酸１ａが得られる
。Ｒが斥す、Ｏｇｆｊｌである場合の化合物は対応する
ヒドロキシ化合物音不活性溶媒たとえばクロロホルムま
たは炭化水素溶媒（ベンゼン）中約０℃から使用される
溶媒の沸点までの温度で、場合により塩基たとえばピリ
ジンの存在下でカルボン敵ノ・ライドたとえばに７ゾイ
ルクロリドを用いてアシル化することによシ製造される
。

上記のヒト゛ロキシ化合物は不活性溶媒たとえばジメナ
ルホルムアミドーメチレンクロリドｔ７たはクロロホル
ム中約０℃から使用される溶媒の沸点Ｉでの温バ〔で三
臭化硼素またはトリメチル７リルヨージドを使用してニ
ーチットから脱アルキル化反応を行うことにより製造さ
れる（反応スキーム２）。

反応スキーム　２反応スキーム５においては２個までの明記されていη・
い置換基ｘ１およびＸ２ｋＫＫするキノリンが描かれて
いる。その合成に関する開示に本発明の範囲内のすべて
のキノリン金言めてキノリンに一般的である。この方法
はイサチン（ＩＶＪ上のある種の置換基に対してたとえ
ばＸｌが４−クロロである場合に、またＷ％Ｙ背たは２
がニドである場合にフイツチンガーの方法より好款しい
。

反応スキーム　３５ ”ｖＪ（ＶＪ　ｔ％’ＩＩ（１ａ）Ｌ＜厄スキーム５の化合セ１ｊａはゴ埼当な４侯された
イサチン（ｌｊ’Ｊをたとえばジエチルアミン；したは
トリエチルアミンのような塩基をおむたとえばエタノー
ルのようなＩ拶媒中２５℃から５０℃ま−Ｃｖｆｆｔａ
　ｉテ２〜４８　Ｒ間＃ｇ　１３％され１；ニヶトン（
■と反応させることによｐｙη倉さｉＬる。生成物ｔｖ
ｏ　ｉ溶媒からＩＪＪ結晶することはｂＪｈヒであるが
、しばしば分１’ｒ”ｆが生起する。生ｈｊｔ物（ｖＩ
ｌを適当な溶媒たとえば２５〜５０　Ｂ　）４％の鉱酸
たとえば塩瀬を含むテトラヒドロフランに溶解し、そし
て５０℃からそのｌ昆合Ｉ吻の還ｉｆｆ、温ハ〔までの
己ハ［で２〜４８時間加熱するとキノリンカルボンＬ’
［（ＩＢ）が得られる。

キノリンカルボン１１にたとえばＲ６がＲ１２８（０）
ｎである８ｂ合の（■）は適当にＩＢ、　Ｊｉｉ’４さ
れ７辷キノリンカルボンｉｉｉ　（ｉ’ｌｌ　（ただし
式中、Ｈ６は弗素である）を溶媒７ヒとえばジメチルホ
ルムアミｌ−’中５０℃からその溶媒の還流ｆｉ１度ま
での温度で２〜８時間適当なチオレー）　ｆ１１２８−
　ｚｔとえは１１４θＳＫと反応させることによシ最も
よく製造される（反応スキーム４）。

選ばれた反応木件によシを粗製の反応生成物を源１尚な
溶媒たとえば７゛七トン中で鳴基たとえば炭ぼカリウム
τ用いてか筐たは用いｔ’　ＶＣ２５℃からその溶媒の
還流ｌｌ１ｉｉ１度ｌでの温度で２〜２４Ｑ　間アルキ
ルハライドＲ１２Ｘたとえばメチルヨーシトと反応させ
ることにより反応中に生成したチオールｉｌｌをアルキ
ル比することが必−四であるかもしれないつこの操作に
より対応するエステルｔＸｌが得ら７’Ｌ％それｔ過当
な溶媒たとえばエタノール中＋ｉｉｔ　ＭＩＵ下で１２
〜２４時間水および塩基たとえ（ば水紙化カリウムと反
応させることによリッツ１１水分ｈ′すると、その反応
ｊＷ、　ｉ：　ｊ吻示犯帳ン一ことえげ鳩を区で酸性に
したのちにキノリンカルボンｔβ（■）がイリられる。

（〜’Ｉ）食過渦な溶媒たとえばｒｌｏＦ、酸エチル中
で欧化剤たとえばｍ−クロロ＞ｍ安７ｎ香飯を用いて一
２０°〜２５℃で６〜２４時間反応させることによシ対
応するスルホキシドに変４勇することができる。

反応スキーム　４（νわ　（■）（晧　ｔＸ＋（演上記のカルボン酸の聰は融ｌプロトン註暦媒たとえばエ
タノールに俗解し、そし−Ｃ）さに約０℃から使用され
る溶媒の沸点までの温度で金Ｎ叡化′吻または水酸化物
７也とえ（１Ｌ１灸１しナトリウム１／ヒはカリウムま
たは水１設化ナトリウム談たはカリウムに牟りまアミン
？七２えｌ・ゴ１−７ミノー２−ブタノールまたはリジ
ン音用いて処理することによシ製造される。アミノ基の
墳はそのアミンを溶媒たとえばエチルエーテルに溶解し
、そして鉱１１゛９たとえば鳩酸を加えることにより製
造される。

式１（たとえけＲ４は００２Ｎａである）の化合物の金
石ｔ、・１は２段階で対応するエステルに変換すること
ができる。塩の酸ハライドへの変換は最初に不活ｔ’＋
４　；袢！！ｖたとえば炭化水素（ベンゼン）巾約２５
υから使用される溶媒の沸点までの温度てＭ１朶たとえ
ばチオニルクロリＦまたはｇ酸りロリド−（処理するこ
とｒ（よシ行われる。この反応に引きＵシいて溶媒たと
えはテトラヒドロフラン中１０℃力・ら使用される溶媒
の沸点までの渦ＪＪ［で場合によシ塩基たとえばピリジ
ン、トリエｆ　、ｒレアミン、葦／ζは４−ジメチルア
ミノピリジンのイト（ｆミＦでアルコールｒｔ１１ｏＨ
２加えるとエステルが１１１られる（反応スキーム５）
反応スキーム　５庫発明をさらによく理解ぜしめｔ’、）　ｉｂめに以下
に実施例ケめげ°〔説明する。！１″畳てＬ’ｊＴｒ我
１−ない哄シ部およびパーセントは重量°にょろ４）の
であυ、すべてのυ１３Ｉ斐ｔｊ、摂氏（℃）で示：Ｓ
ｉシ、Ｅ＋。

実カー（１例　１２−（４−ジクロヘキシルフェニル）−６−フルオロ−
６−メチルキノリン−４−カルボンｃｆ１５−フルオロ
１サチン（１００Ｇ’％　０．６１−１三ル）訃よび４
−ツク１」ヘギシルノロビオフエノン（１３１２％０．
６１モル）τエタノール＋ｉｏｏゴにｆｉ’Ｊｊ　ｒａ
し−そしてｊａ　権的＆Ｌ卦ｔ　Ｊ’Ｐしｌｒか６ｚＪ
（５５０ｄ中水酸化カリウム２１９Ｆ（５，５モル）の
溶ｉｔ−滴加する。添加が完了したのちその混合物を１
２時ＩＬＩＪ加熱還流し一冷却し、そして減圧下でエタ
ノール全蒸発させる。生成する固体分を水に溶解し、そ
してエチルエーテルで洗浄する。

水増を項数で酸性にする。生成する沈殿７戸遇し−そし
て乾燥する。ジメチルホルムアミドよび水から再＋結晶
すると２−（４−シクロへキシルフェニル）−６−フル
オロ−３−メチルキノリ：／　−　４　−　カルボン１
波１　１　７９（、　ｍ．ｐ．３　１　６　〜５２５？
）が１４られる。

実施例　２２−（４−ビフェニリル）−６−フルオロ−３−メチル
キノリン−４−カルボン酸４−フェニルプロピオフェノン（１８．９ｆ。

０、０９モル）および５−フルオロイサチン（２。

ｆ，Ｑ，Ｄ　９−Ｆニル）ｆｘｆｉ／−ル３６０−にａ
濁し一°そして機械的に撹拌しながら水１００ｍｅ中水
酸化カリウム３　５．　２　ｔの溶液を１５分曲かけて
滴加する。この反応混合物音１　２　＋１，′１′１′
熱還流し、冷却しそして減圧下でエタノール’ｔｃ　１
１？発させる。得られる黄色固体分金水に溶フリ・（シ
、そしてエチルエーテルで洗浄゛Ｊ″る。水層を５６に
冷却シフ、そして氷酢酸で酸性にする。生成ブーる黄色
の沈Ｆｉｔ　’ｃ　濾過し、そして乾燥する。ジメチル
ポルムアミド２００−および水２５ｍｅから再結晶する
．！＝２−（４−ビフェニリル）−６−フルオロ−５−
メチルキノリン−４−１ノルボン１亥１　３、　８　ｔ
　［　ｍ．、ｐ．３　０　３・〜６０６°（分解）〕が
白色固体分として得られる。

実施例　２８２　−　（　２’−フルオロ−１，１′−ビフェニル−
４ーイル）−６−フルオロ−６−メチル−４−キノリン
カルボン酸５−フルオロイサチン＜７２．６ｔ、０．４４モル）お
よび４−（２−フルオロフェニル）プロピオフェノン（
１００Ｆ、０．４４モル）ｔ−エタノール７２０ｍｌＶ
Ｃｌ論濁しそして機械的に攪拌しｌがら水３　０　ｒＪ
ｍｅ中水酸化カリウム（　１４７．８Ｌ％　２．６４モ
ル）の溶液を１５分間かけて滴加する。この反応混合物
を１２鮪間加熱還流し、冷却し、そして〜（圧干でエタ
ノール全蒸発させる。イ（Ｉられる１６１体分を水に溶
解し、そしてエチルエーテルで６Ｌ浄する。水増４５°
ｒｃ冷卸し、そして水内１酸て酸性に一ｆる。生成する
沈殿全γｙ”過し、エチルニーデル５　０　０　ｍｌヶ
用いで２回洸浄し、セして乾燥する。ジメチルホルムア
ミドおよＵ　ｚｋから１１〕結晶フーると２　−　（　
２’−フルオロ−１，１′−ビフェニル−４−イル）−
６−フルオロ−３−メチル−４−キノリンカルボン酸Ｂ
４ｔＣｒｎ．ｐ．６１５〜３１７’）が得られる。

実施例１“、２および２８の化合物、実施例１、２およ
び２８の化合物に対して記載された操作を使用して製造
された他の化合物およびそのような操作によう製造する
ことができる他の化合物は表１に記載される。

表　１実施例　Ｒ　Ｒ３　’　Ｒ６　Ｒ’Ｒ８　ｔｒｌ．ｐ．
（Ｃ）１　４−０−０６１１１１Ｃ６Ｈ４　、ＯＨ３　
Ｆ　Ｈ）ｉ　３１６−３２３２４−ｃ６Ｈｓ（ｊ６Ｈ４
ＵＨｘ　Ｆ’　Ｈ　Ｈ　、５０．５−３ｏ６（ａ）３　
４−（！−（！６Ｈ１１０６Ｒ４　１３Ｈｇ　Ｃｌ　１
Ｌ　Ｈ　５２０−３２２（ｄ）４　４−ｒ２−０６１１
１１Ｕ６Ｈ４Ｈ　Ｃｌ　Ｈ　Ｈ　２６４−２６５５　４
−ｃ−０６Ｈ１１０６Ｈ４　Ｈ　Ｆ’　Ｈ　Ｈ　２８０
−２８４６　４−ｐ−０６Ｈ１１０６）１４　ｃｉｉ５
　ＣｊＨ５Ｈ　Ｈ　３０８−５１２（ｄ）７　４−ｎ−
ＬＩＨ）Ｈ２１０６Ｈ４　０Ｈ５Ｆ’　ｋｌ　Ｈ　２５
６−２０ｉ８　４−ｎ−０６１１１５０６に１４　０１
１５　Ｆ　Ｈ　Ｈ　２７８−２８５９　’４−０１４５
０Ｈ２（Ｃ３Ｈ５）ＯＨＯ６Ｈ４　０Ｈ５　Ｆ　Ｈ　Ｈ
　２９０”２９７実施例　ＲＲ’　Ｒ６Ｒ’　１（８ｕ
＋、ｐ、（’Ｃ）１０　４−ｃ七６Ｈ１１０６Ｈ４０Ｈ
３０Ｈ２Ｆ　）ｉ　Ｈ’　２９り−２９７ＩＩ　４−Ｃ
６Ｈ＋３ｔ１０６Ｈ４Ｃ１１３Ｐ　Ｈ１１３１８−３２
０（ｄ）１２　４（４−ＢｒＣ６Ｈ４）０６１１４　Ｃ
！Ｈ３Ｆ　ＨＨ３１Ｂ−３２３（ｄ）１３　４−（（ト
）５）２０Ｈ８０６Ｈ４０１１１Ｆ　ＨＨ２８０−２８
３１４４−０６ｋ１５Ｃ６Ｈ４ＣＩ５　０）１３ＨＨ３
２７−３２９（ｄ）１５　４−Ｃ−Ｃ６Ｈ１１Ｃ６Ｈ４
０Ｈ３０Ｈ２０ｆＩ３１（ｉ（２９０（ｄ）１６４づ。

Ｈ５０Ｉ（２（９）６Ｈ４０Ｈ５Ｂ’　ＨＨ２９７−３
０２１７４−（ｊ［４３Ｃ）（２（Ｃ！１１５）ＵＨＯ
６Ｈ４ＯＨ３０１１２Ｆ　ＨＨ２８６−２９１１８４−
０６１４５ｔ：’、６Ｊ４４ＣＩ（３（］Ｈ２Ｆ　Ｊ（
＋（２７４−２７９（ｄ）１９　４−０６Ｈ５Ｃ６）（
４０Ｈ３ＣＩ　ＨＨ３０２−３０５２０４−Ｃ６Ｈ５０
Ｃ６Ｈ４（ｊＨ５ＣＩ　ＨＨ２９６−３０１２１４−Ｃ
６Ｈ３ＢＣ６Ｈ４０Ｈ５ＣＩ　ＨＨ３１３−３１６２２
４−０６ｆ（５Ｃｆｉ２０６Ｈ４０Ｈ３０ｔＨＨ２６５
−２７５２３４−（４−１！υ６Ｈ４）０６Ｈ４ＣＩ５
　０ｔ　Ｈ，Ｈ５１５’−６２３２４４−（４−ＯＨ３
００６Ｈ４）（ｊ６Ｈ４ＣＨ３Ｃ１）］　Ｈ３１０−６
１４２５４（ＣＩ１３）２０Ｈ９（０）０６Ｈ４０Ｈ５
’Ｆ　ＨＨ２６４−０６）１５ｅＨ２ＳＯ６Ｈ４０Ｈ３
Ｆ　ＨＨ２８１−２８７２７４−＜４−Ｂｒ０６Ｈ４）
Ｃ６Ｈ４０Ｈｙ、　０１　ＨＨ３１９−３２４（ｄ）実
施例　ＲＲ３Ｒ６Ｒ７Ｒ８ｒｎ、ｐ、（Ｃ）２８　４−
（２−Ｆ’Ｃ６Ｈ４）０６Ｈ４（Ｍｉ３Ｆ　ＨＦ、３１
５−３ｉ７２９　’４−＜４−ＯＢ３６ｉ１４０）Ｃ６
Ｈ４Ｃ７０（３Ｆ　ＨＨ２９９−５０３３０４−（４（
ＥＨ５Ｃ６Ｈ４）０６１４４　０Ｈ５Ｆ’　ＨＨ３１７
−３１９５１４−（４−Ｆｃ６Ｈ４）０６Ｈ４０ＦＭ’
　Ｆ　Ｈｋｌ　３１０＝５１４５２　４−（４ｍＯＦ３
０６Ｈ４）０６Ｈ４ＣＨ３０Ｆ　ＨＨ３３４−０６Ｈ５
０６Ｈ４ＨＦ　ＨＨ２７２−２７８３４４−０６１１５
８（０）Ｃ６Ｈ４０ｔ１５　Ｆ　）Ｉ　Ｈ２６９−２４
１５５４−（４−Ｆｃ６Ｈ４（’））Ｃ！６Ｈ４０１１
５Ｆ　Ｈ，１（２ゾ１−２９７３６　４−＜５．４−０
１２０６Ｈ５＞０６Ｈ４ＣＦ１５　Ｐ’　ＨＨ６１５−
３１９５７４−０６Ｈ５（！６Ｈ４０１ハＯＦ　ＨＨ２
１９−２２５３８４−（３−１ｊ４４−ＯＨ３ＵＨ２）
Ｃ６Ｈ４０Ｈ３Ｆ’　月　Ｈ３１６−３２４３９４−（
３，４−（０）（す２０６Ｈ３）Ｃ６Ｈ４０Ｈ３Ｆ’　
ＨＨ３２１−３２４４ｕ　４−＜４−（ＯＨ３ＵＨ２）
Ｃ６Ｈ４）Ｉ：６Ｈ４Ｃ：ｉ４５　Ｆ　ＨＨ３０９−３
１５４１４−（３−（ＯＨ３ＵＨ２）０６Ｈ４）（ｊ６
Ｈ４Ｃ）１５　Ｆ’　）４　ｈ１４２　４−０，５Ｈ５
−３−ヒリジル　０１１５　Ｆ’　ＨＨ４３４−０６１
（５＝２−フラニル　ＣＩ（３Ｆ　Ｈ１１４４４−Ｃ６
Ｈ５＝２−すｊニー＝ｋ　ＣＩ５　Ｆ　ＨＨ３４５−３
５０４５４−Ｏ−（３６Ｈ１１０６Ｈ４０Ｈ５Ｂｒ　Ｈ
Ｈ３２５−３３０Ｊｊｌｌｉｌｚｌ　１（Ｒろ　Ｒ６Ｒ
７Ｒｅ　＋ｎ、ｐ、（Ｃ）４６　４−Ｃ−Ｃ６Ｈ１１Ｃ
６Ｈ４、ＣＭＩ５Ｂｒ　’　ＨＢｒ　２７５−２８０４
７　＝４−（＋６１Ｊ５（＋６）１４　０Ｈ＜　０ｔＣ
ｌ　Ｔ（４８、４−ｃ−０６１１１１Ｃ６Ｈ４０Ｈ３０
Ｆ’３　ＨＨ３２０−３２５４９４−０６Ｈ５０６Ｈ４
ＣＩ３　ＨＯｔ　Ｈ３１５−３２０５０４−（０６Ｈ５
・Ｊ）Ｃ６Ｈ４ＣＩ５　Ｈａｔ　Ｈ３１５−３１８５１
４−Ｃ：６Ｈ５０６Ｈ４Ｃｌ１３０Ｈ？、ＯＨ２ＨＨ２
９５−３００５２４−０６１１５Ｃ６Ｈ４（４１−＋３
Ｂｒ　ＨＨ３１３−３１４５３４−（Ｃ６Ｈ５０）Ｃ６
Ｈ４Ｃ）１３Ｂｒ　ＨＨ２７３−２７８５４４−（４−
川６Ｈ４）Ｃ６Ｈ４ＣＨ３Ｆ　Ｃ１Ｈ５５４−Ｃ６Ｈ３
Ｃｊ６Ｈ４ＣＩ５　ＨＯＨ５Ｈ３２４−３２８５６４−
０６Ｈ５０６）１４　０１（５（ｊＦ３ＨＨ３２０−３
２３５７４−（０６Ｈｃ、Ｏ）Ｃ６１４４ＯＨ３（ｊＪ
’５　ＨＨ２９４−２９８５８４−Ｃ６ｊ１５０６Ｈ４
ＣＩ５　Ｃ１４５’　Ｃ１Ｈ６３３−３３６５９４−（
０６Ｔｌｓυ）Ｌ！６ｉ１４　ｃ＋１３　ＣＩ５　Ｃｔ
　Ｈ３１４−３１８６υ　４−Ｃ６ｊ１５０６Ｈ４０Ｈ
３Ｂｒ　ＨＢｒ　２７０−２７３６１　４−ｖ６Ｈ５ｃ
６ト１．ｌ　ＣＨ３Ｆ　Ｏｔ　Ｈ３２７−３３２６２４
−ｃ−０５ｆｔ５０６Ｈ４０Ｈ５Ｆ　ＨＨ６３４−Ｃ−
（ｊ５ＨｇＱ６１ｉ４　ＣＩ５　Ｆ　ＨＨ実施例　ＲＲ
３Ｒ６Ｒ’Ｒ８ｍ、ｐＪＣ）６４　４（０６Ｈ５（ＯＨ
３）Ｎ）０６Ｈ４Ｃ！Ｈ５Ｆ　ＨＨ６５４−（Ｃ６Ｈ５
０６Ｈ４０６Ｈ４０Ｈ５Ｆ　ＨＨ６６４−（０６Ｈ５０
０２）０．（Ｈ４０Ｈ５Ｆ　ＨＨ６７５−０ｓＨｓ−２
−イミダゾリル０１１５　Ｆ　ｋｌ　Ｈ６Ｆ３　（４−
Ｃ６Ｈ５，２−０Ｈ３）０６Ｈ３ＣＨ３Ｆ　ｋ４　Ｈ３
１６−６２０’６９　４−（２−Ｆｃ６Ｈ４）１３−Ｆ
ｃ６Ｈ３０１１５Ｆ　１１　Ｈ７０４−（２−Ｆｃ６Ｈ
４）Ｃ６Ｈ４０Ｈ３ＣＩ　ＨＨ７１４−Ｃ６Ｈ５０６Ｈ
４ＣＩ５　Ｉ　ＨＨ３２５−３２７７２４−（４−ＯＦ
５０６Ｈ４）Ｃ６１１４ＣＩ５　Ｆ　ＨＨ７３４−（３
−Ｆ’Ｃ６Ｈ４）０６Ｈ４０Ｈ５Ｂ’　ＨＨ３１Ｊ５−
３１０７４　４−＜２．４−Ｆ２Ｃｊ６Ｈ３）Ｃ６Ｈ４
ＣＨ３Ｆ　ＨＨ３２５−３２８７５４−（４−Ｆｃ６Ｈ
４０）０，５Ｈ４ＨＦ　１（１１３１Ｑ−３Ｆ５ｃｍ（
＋６Ｈ１１−シクロヘギシルＣ−１３５）１９−シクロペンチルｃ−０５Ｈ５−シクロプロピル実施例　７６２−（４−ヒフェニル）−３−メチル−６−メチルチオ
−４−キノリンカルボンｌ状５７！ｋｍ例２の化合物すなわち２−（４−ビフェニル
）−６−フルオロ−３−メｆ−ルー４−キ／リンカルボ
ンＩＶ（７，２Ｆ、０．０２モル）訃よびカリウムメチ
ルメルカプチド＜６９）ｋジメチルホルムアミド１００
−に溶解し、そし１１５０°で６時間加温する。この混
合物を冷却し、そしてその溶媒を減圧下で蒸発させる。

残留物を水２５０　ｒｐｌに溶解し、ｔｒ　ｉａ　Ｌ、
そしてろ液ｋ　ｐＨ２までじ性にする。黄色沈殿を濾過
し１そして乾燥する。この黄色沈殿の一部（１，８ｒ、
Ｌ）、００５モル）を沃化メチル５ｍｌおよび炭ばカリ
ウム４ｆｔ合杢するアセトンに１経濁し、そして２４時
間加熱還流する。この反応混合物を一過し、そして減圧
下で蒸発させる。残留物全エチルニーチー　ルにｌｄ片
ｆし、水洗し、硫Ｉ家ナトリウムで乾燥し、そし、て減
圧下で蒸発させると面体分が缶られる。

この方法で＆ｌＱ　１１５１のバッチから得られた固体
分（６１）’ｔ’合し、そしてエタノール７Ｑｍｅおよ
び水酸化カリウム１０ｒｋ含弔する水５０ｍ１に溶解す
る。この混合物を１２時間加熱還流する。

その混合物を冷却し、減圧下で＃発させ、水５００　ｍ
１Ｋｆａ解Ｌ、そしてエチルエーテル浄する。この水性
溶液全塩酸でｐＨ　２　’！で敵性にし、沈殿を集取し
、そして水および熱エタノールで洗浄すると２−（４−
ヒフｘ＝ル）　−　５　−メチル−６−メテルチオー４
−キノリンカルボン酸４．９　ｔ　Ｃ　ｍ．ｐ．５　１
　６〜５　１　８°（分月′「）〕が得られる。

実施例７６の化合物訃よひこの操作全使用して製造する
ことができる他の化合物０１表２に記載される。

表　２７６　４−０６Ｈ５０，ＳＨ４　０１１５　Ｈ　０１１
５８　ＨＨ３１６−３＋１１Ｋｄ）７７　４−０６１１
５０６Ｈ４　ＯＨ３Ｂ　ＯＨ３Ｓ（０）ＨＨ７８　４−
（２−ＦＯ６Ｈ４）０６Ｈ４　ｃｕ３　Ｈ　ＯＨ３Ｓ　
ＨＨ７９　４−（４−ＯＨ５Ｃ６Ｈ４）Ｃ６Ｈ４　０Ｈ
３　Ｈ　ＯＨ５Ｂ　ＨＨ実施例　８１２−（４−ビフェニル）−５−クロロ−６−フルオロ−
６−メナルー４−クロロ−５−フルオロイザチン（４ｆｔ０、０２モ
ル）１ジエチルアミン（１．４６ｆ，０．０２モル）お
よび４−フェニルプロピオフェノン（４．４ｆ，［Ｊ、
０　２　１　％　ル）　ｋ　工Ｚ　／　−　／Ｌ／　１
　［Ｊ　Ｏ　ｍｅに尉１句し％でして１２時間攬３ー１
タブ゛る。沈殿を一過し、？會エタノールで況浄し、そ
して乾燥すると粗製の付加物２．　１　ｔ　（　ｍ．ｐ
−２０２〜２　［１　６”　）が得られる。

これ金テトラヒドロフラン７　５　ｍｅおよび１塩酸３
０−に溶解する。生成する溶液ｒ２４時間還流し、冷却
し、セし．て水で希釈ノーる。テトラヒドロフランを減
圧下で蒸発さーヒる。沈殿１’過し、エーテルで洗浄し
、そしてメタノールとともに煮沸すると２−（４−ビフ
ェニル）−５−クロロ−６−フルオロー６−メチル−４
１−ノリンカルボン酸０．９Ｌ）ｆ（＋■。ｐ．３００
〜３０５つが結晶性固体分として得られる。

実施例　８６ローフルオロー５−メチル−２−（４−ニトロフェノキ
シフェニル）−４−キノリンカルボン酸５−フルオロイサチン（２．Ｌｌ、（＋．　ＩＪ　Ｉ　
Ｇ　４モル）、ジエチルアミン＜０．７７？，０．０１
０５モル）および４−（４−ニトロフェノキシ）−プロ
ピオフェノン（２，８２Ｆ、０．０１０４モル）をエタ
ノールｉｏ。

ゴに懸濁しｔそして２５″で１２時間攪拌する。

沈殿を濾過し、トルエンで洗沖し、そして風乾すると１
！ｌｌ　Ｐ！の付加物３．　Ｏｆが優られる。

２回の上記の製造から得られた粗生成物（５，０ｆｔ（
１，０１０８モル）をテトラヒドロフラン１８０就およ
び面聰散４Ｇｍｅ中で合する。生成する溶液を１２時間
還流し、冷却し、そして溶媒を減圧ドで蒸発さ−じる。

この自体残留物をエチルエーテルで洗浄し、そして乾燥
１−ると６−フルオロ−５−メチル−２−（４−ニトロ
フェノキシフェニル）−４−キノリンカルボン（Ｒ４，
５７ｆ（ｍ、ｐ。３６５〜３３７’）か白色固体分とし
て得られる。

実施例８１お・よひ８６の化合物、実施例８１および８
６の化合物に対する操作を使用して製造された他の化合
物およびそのよりなす■作にょ）製造することができる
他の化合物Ｉコ、表３に記載される。

表　３ｆ３０　４−０６１１５０６Ｈ４ＯＨ５Ｃｊｔ　ＨＨＥ
２９５−２９６Ｃｔｌ）６１　４−０６Ｈ５ｃ６Ｈ，、
（ｊＴ（３ＣＬ　ＩＩ’　Ｈ１１３１Ｊ５−３０＆ｄ）
８２　４−Ｃ６Ｈ５Ｃ６Ｈ４０Ｈ３ｃｌ　Ｈ０１Ｈ３１
）１−３０５（ｄ）８３　４−Ｃ６Ｈ５Ｃ６Ｈ４０１−
１５０Ｉ　ＯＨ５ＨＨ２９り−２９８（ｄ）８４　４−
（２−Ｆ（Ｊ６Ｈ４）０６Ｈ４０Ｈ５Ｃ１Ｆ　ＨＥ３０
０−３０５８５　４−（４−ＯＨ５Ｃ６Ｈ４）Ｃ６Ｈ４
０Ｈ３Ｃｔ　Ｆ　ＨＥ２９５−２９６８６　４−（４−
ＮＯ２０６Ｈ４０）（ｊ６Ｈ４ＣＨ３１４Ｆ　ＨＥ３３
５−３３７Ｂ７　４−０６Ｈ５０６Ｈ４ａＨ５１（Ｈｐ
Ｈ３０７−３１１（ｄ）８８４（４−ＯＦ３０６Ｈ４）
０６１１４０均０Ｈ２０ｔ　Ｆ　ＨＥ１１４−＜５−Ｏ
Ｌ、４−０Ｈ５０６■１５）０６Ｂ４０ｊ、１５０ｔＦ
　Ｉ！１（９０４−＜５−Ｃ１，４−ＯＨ５Ｃ６Ｈ５）
０６Ｈ４’ＣＨ５ＣｔＨＨＨ１実施例　９１ナトリウム２−（４−シクロヘキソルフェニンリー６−
フルオロ−３−メチルキノリン−４−カルボキシレート実ｋｍ　例１）化合’Ｉ！１１　（１［］、Ｏｆ　％０
．０２７　ｂ　モル）をエタノール４００ｄにＹ’３濁
し、そして１回水ｍ化ナトリウＡ　（２７，５ｍｅｓ　
［１，０２７５モル）　テ処珪ｊる。この＋ｉＡ　ａＱ
Ｗ　を僚拝して透明な溶液にする。エタノールふ・よび
水を減圧トで蒸発さぜると上記のり」・リウム塩９．９
５ｒ（＠、ｐ−３５０’　Ｃ分Ｊｉ’ｌ　）　）が白Ｉ
Ｂ［＾Ｉｉ本分として得られる。

でＡ′：加Ｎ；ｌＩ　９２ツートリウム２−（４−ヒフェニリル）−６−７ルオロ
ー３−メチルキノリン−４−カルｊＪミキシレート実施例２り化合物（３，５７ｆ、０．０１モル）をエタ
ノール５００ゴに溶Ｊ９’ｔＬ、１Ｎ水取化之トリウム
（１０ｒｎｔ）で処理し、そして６０分間加熱還流する
。エタノールおよび水を減圧下でＭ光させると上記のナ
トリウム塩３．６　ｆ　（ｍ、ｐ、＞３６０’）が淡黄
褐色固体分として得られる。

実施例　１１８ナトリウム２　’−（２’−フルオロ−１，１′−ビフ
ェニル−４−１ル）−６−フルオロ−５−メチルキノリ
ン−４−カルボキシレート実施例２８の化合物（５７，５ｒ、ｏ、ｉｏモル）をエ
タノール１０１００Ｏ！に愁濁し、そして１ＨｙＪ＜数
比ナトリウム（１００ｍ１％（１，１０モル）で処理す
る。

この混合物ケ加渦し透明になる談で婉３−１：する。

エタノールおよび水を減圧−ドで蒸発させると白色同体
分であるナトリウム２−　（２’−フルオロ−ｉ、ｉ’
−ビフェニル−４−イル）−６−フルオロ−６−メチル
キノリン−４−刀ルポキシし・−）　３９．６　ｔ　（
ｍ、ｐ、＞３６０°）が得られる。

実施例　１６４ナトリウム２−（４−ビフェニリル）−５−クロロ−６
−フルオロ−３−メチルキノリン−４−カルボキシレー
ト実施例８１の化合物（７Ｂ５１．０．０２モル）を水１
ｓｏｉに＠２蜀し％ＩＮ水酸化ナトリウム（１９，９ｍ
ｌ、０．０１９９モル）で処理し、そしてエタノール１
５０屑ｅｉ加える。この混合物をその溶、夜が透明にな
る１で攪拌し、そして（戸スｂして不溶性物゛ｌ！ｌヲ
除去する。エタノールおよび水を減圧Ｆで除去すると白
色１６１体分である上記のナトリウム１篇８．Ｉ　Ｓ’
（ｍ、ｐ、：＞３６０°）が得られる。

実施例９１．９２．１１８　：ｒ−よび１６４の化合物
、上記に与えられた操作により製造されたＩＩ！＋の化
合物、およびそのような操作ヶ１史用して製造すること
ができる他の化合物は衣４νこ記載される。

Ｈｌ　：　ａ　疲　膚　５　謬　５　碧　謬引１）１）
１）川　国　工　川　国　田噂　噂　η　寸　１寸　ロ　Ｎ　（Ｎ　− ｍ　つ　？−つ　リコ　＋ｅ＋　ロ　（：ｌ　Ｉ　口ｅｌ　Ｉ　ｌ　１　’
）　Ｃ）１　ｏＳ　哨　頃　哨　Ｎ　鱒　０　口　さ　
哨　（ト）　うｊ　Ｎ’ｌ　ｉ　Ｗｌ　＋Ｑ　ＯＶｒ　
）Ｑ　Ｎｙ　Ｏｌ／）　ｈＱ＼　噂　へ　へ　八　つ　
へ　へ　Ｆ　的　哨　へ　へｆｉ　Ｗ　Ｗ　ａｌ　ａＩ
ａ！　ｆｌ　６ｊ’ｍ　Ｗ　ｔｔｌ　ａ！　Ｗ　ａｌ　
ｍ　づ２　≧　２２　≧　潰　４　≧　酒　冨　ジ　２
　囮　タ　ミ　≧国　ミ　１）　１）　国　１）　１）
　閤　１）　１）　国　１）　国　渕　１）　田園　川
　（１）　１）　川　１）　１）　１）　１）　１）　
１）　１）　国内　１）　９　（転）　９　９　％５　
ｑ＃ＯＯ＃＃＃０ＯＯＯＯＯＩ’ｒイゴ　１１：１１＋　１）１）１）川　国　１）川　１）
　１）　１）　田嗣ぼ　ば　屑　１　虞　（５選　疲　
バ　謬　５　還御１国　国　図　１）国　国　１）悶　
悶　国　１）渕　工　閤＝Ｉ　ｍ　Ｅ　１）１）川　１
）１）川　国　国　１）１）１）田晟１島　れ　ｈ　氏
　邑　四　国　い　−島　−−１１国　１）国　１）４
　ｍ　１）閾　国　１）ｆｌｌｌｅｌｊ　１）田ａｊｄ
ａｌａｌｅｌａｌａｌｄｄａｌａｌａｊａｌｆｉａｌｄ
２２　２　２２２２２２２２　寓　ミ　満　ミ　悶ｔｌ
ｌｌｌｌｆｌ　川　国　１）　国　中　１）　１）　川
　川　頃　１）　川　国　田→　へ　〜　９　田ｔＩＩ＋田田閤田閑頃Ｏ閤Ｏ○悶国田○口〜田ｈ　＃４　〜　四　国　−ｈ色　１−＋ｌｒ、＋Ｉ−＋　色　中　屯　Ｏ○　１）　
国　○　中　ｍ　邑　田川　１）　１）　国　川　閏　
閤　閃　閤　１）　閤　１）　１）　１）　渕　田川　
川　１）　川　１）　１）　濁　１）　１）　頃　濁　
頃　１）　１）　国　田ｏｏｏｏｏｏｏｏｏ　○　○　
ＯＱ　つ　Ｏ○ＣＩ　Ｆ’Ｎ　噂　ｑ！　唖　慢　Ｎ　
の　か　ロ　−　四　噂　嘘　のＮ１　＋６　哨　う　
う　う　噂　噂　つ　噂　寸　寸　呼　寸　嘘　嘘ｒ　
ｒ　−ｙ＋　−−ｒ　ｖ’−ｖ’−Ｐ　Ｆ　Ｆ　ｒ　−
Ｆ　Ｐ星免１１）　＋２１１１ｔｌ　国　中　１）　悶　１）　
１）　１）　１）　１）　川　図　国’Ｑｌ　ｇ　ｍ　
ｏ　ＣＪ　掴ｏ　＋ｎ　ｇ　＋ｔ　ｂ　＋ｎ　ｔ　ｙ　
Ｌｎｍｊ心Ｃ笥笥　細ｏ　ｃ’、　ｏ　ｏ　中　自　島　−ｋ　ｌｑ　ｒｂ　
＃　＃　胃＝　ｌ　ｍ　渕田田ミ田田田国ｍ頃国田工田
ｌｌＩは　、Ｈ、＋／ｌ　η　笥　ｇ　ｇ　笥　タ　笥
　笥　Ｊ　曜　笥　腎ｃ＋　ｃ　ｏ　ｏ　ｏ　ｃｔ　ｏ
　ｏ　ｏ　ｏ　ｏ　ｏ　ｏ　ｏ　。

咀　唖　、ｃｏ、＞　ロ　−　〜　噂　嘘　哨　＜ｌ　
ｘ　ｃｏ　ｃｈ　ｃ呪　：！　：　：！　：　Ｖ２　ロ
　コ　コ　＝　ロ　＝　＝　Ｐ　ロ　ブ煉ｌａｌａｌａ１ｍａ！ａＪａｌａ１１　２＋　２　な　ミ　χ　ミ　隅　２　間　間　閏　
閣　団　−間開　閤　川　１）　川　閑　閃　１）　１
）　閃　１）　濁　閃　１）　田川　１）　工　悶　０
　１）　１）　１）　１）　１）　１）　ヱ　■　工　
田９　Ｎ　９　９　９　９１）　閤　ｏｏｏｏｏｏ　１）　図　閣　渕　川　１）
　ｍ−閤　国　閤　工　１）　悶　国　国　閃　１）　
１）　閤　１）　田０　０　０　０　０　０　０　０　
０　０　０　リ　’ＪＯＯＩ　ＰＣ−４Ｋ＞　？　Ｌｎ
　’ａ　ＮＥへｏｒへ＋／）　ｅ　Ｖｊｌ＜ｌ　ぐ　噂
　＋０　噂　噂　噂　ぐ　噂　Ｎ　飄　Ｎ　へ　Ｎ　Ｎ
実施例　ＲＲ５Ｒ５Ｒ６Ｒ７Ｒ８１７６４−（２−Ｆｃ６Ｈ４）ｃ６ａ４ＣＨ３ＨＦ　Ｅ
　ＥＥ１７７　４−＜４−ＦＣ６Ｈ４）Ｃ６Ｈ４０Ｈ３
ＨＦ　ＨＨ１７８４−ｃ６ａ５ｃ６Ｈ４ＣＨ３ｆＩ　Ｆ
　ＨＨ１７９４−Ｃ６Ｅ５Ｃ６Ｅ４　０Ｈ３ＨＦ　ＨＨ
２ＳＯ４７ｍ−０６Ｈ１５Ｃ６Ｈ４’　ＣＨ５ＨＦ　Ｈ
Ｈ１８１４−Ｃ−Ｃ６Ｈ１１Ｃ６Ｅ４　にＨ５ＨＦ　Ｈ
Ｈ１８２４−Ｃ６Ｈ３Ｃ６Ｅ４　ＨＨＦ　ＨＨ１１８３
４−（４−Ｂｒ０６Ｈ４）Ｃ６Ｈ４０Ｈ５ＨＦ　ＨＨ１
８４４−（４−ＮＯ２Ｃ６Ｈ４０）Ｃ６Ｈ４０Ｈ５Ｈｉ
Ｆ　ＨＨ１８５４−Ｃ６Ｅ５Ｃ６Ｅ４　ＣＨ３Ｈより　
Ｈ′１８６　４”Ｃ６Ｈ５Ｃ６Ｈ４、Ｃ１Ｈ５Ｈｉｉ　
Ｐ　Ｈ：１８７　４−（４−ＦＣ６Ｈ４０）Ｃ６Ｈ４，
ＨＨ’　Ｆ　ＨＨ１８８４−＜２．４−Ｆ２Ｃ６Ｈ３）
０６Ｈ４０Ｈ５ＨＦ　Ｅ　Ｈ１８９４−（２−ＦＯ６Ｈ
４）Ｃ６Ｈ４ｃａ５　Ｃ１Ｆ　ＨＨ１１９０４−＜３−
ＦＣ６Ｈ４）Ｃ６Ｈ４０Ｈ３１１ＨＨＨ］１９１　４−
＜４−ＨＯ，：６Ｅ４）Ｃ６Ｈ４０Ｈ３ＨＦ　ＨＨ］（Ｙ　ｍ、ｐ、（’Ｃ）Ｋ　５５９−３４６Ｋ　２７０−２７５リジン　２２２−２３１リジン　２０５〜２１２リジ；１２２６−２３１Ｋ　３２６−３２９リジン　２５３−２５８Ｎａ　＞３６０ＴｈＪ＆　）３６ＯＮａ　３６０ＢＮａＮａ　３３０−３３５（ｄ）すａ　）３６ＯＮａ　＞３６０フＨ３実施例　１９２６−クロロ−”２−（４’−ヒドロキシ−１，１′−ビ
フェニル−４−イル）−３−メチル−４−キノリンカル
ボン酸実施例２４の化合物（４，Ｏｆ、　０．０１モル）を窒
素下２５＠でクロロホルム９０ｍ／中三臭化硼；に（５
，７ｍ／、　０．０６モル）の溶液に少りずつ加える。

このえび茶色の懸濁物ｔ１　ｕテ間拭作し、つ′ぎに湿
った氷に注ぐ。生成ブーる黄色沈殿を一過し、クロロホ
ルムで６ｔ：　ｌ’？　Ｌ　、そして風乾する。めｊ体
分子ｆ：ＩＮｋｔ＆化ナトリタナトリウム、クロロホル
ムで洗浄し、（シてつきに氷ｒＪ′Ｆ酸で酸性にすると
黄色沈殿が４４）られ、それを濾過し、そして風乾する
と黄色固体分でありｂ−クロロ−２−（４′−ヒドロキ
シ−１，１′−ビフェニル−４−イル）−３−メチル−
４−キノリンカルボ？酸４、２９　（ｍ、ｐ、）　５６
　Ｕ”）がイＧられる。

実施例１９２の化合物およびそのような操作を使用して
製造することができる他の化付物は表５に記載される。

表　５実施例１９２　４−（４−ＨＯ（！６Ｈ４）０６Ｈ４０Ｈ３Ｈ
Ｆ　ＨＨ＞３６０１９３　４−（４→１００ＡＨ４）０
６Ｈ４０１１５ＨＦ　ＨＨ１９４４−（４−Ｈｏｅ６Ｈ
４）０６Ｈ４０Ｈ，Ｓ　０１　Ｆ　Ｈｋｌ以下に記載さ
れる柚々の生物学的試ＩＢＭの結果によシ１本発明の化
合物は移植されたマウスの腫瘍の成長を抑制するはかシ
でなく、マウスに移植された人の腫瘍の成長ｔも抑制す
る作用を有することが確証された。

本発明の化合物の移植されたマウスり棟場に同−する有
効性は、現在抗癌活性の発見および評価のために国立′
４ＩＩｉＱＦ究所で使・用されている試験方法で評価さ
れた。大抵の臨床的に有効な薬剤はこれらの試験におい
て活性を示し、そしてそれらの試験は臨床的有効性の予
ａ＋すに関して良好なｎＱ　ｒ＆　を’ＦＴするｌ：Ａ
、Ｇ０１ｄｉｎ氏らＦＫｕｒｏｐ、　Ｊ、　０ａｎｃｅ
ｒＪ第１７巻、第１２９〜１４２貞（１９８１年）、Ｊ
、Ｍ。

Ｖｅｎｄｉｔｔｉ氏著ｌｓｏｍｉｎａｒｓ　ｉｎ　Ｏｎ
ｃｏｌｏｇｙＪ　ｍ　８巻ε８４号（１９８１年）　、
Ｓ、に、Ｕａｒｔｅｒ　Ｊ＞よぴＹ。

５ａｋｕｒａｉ両氏ｍ［Ｒｅｃｅｎｔ　ｎｅｓｕｌｔｓ
　ｉｎ　ＣａｎｃｅｒｆｌｅｏｅａｒｃｈＪ　ｌス）７
０巻（Ｓｐｒｉｎｇ−Ｖｅｒｌａｇｌ　９８０年出１反
）中のＡ、［）ｏｌｄｉｎおよび１Ｍ、Ｖｅｎｄｉｔｔ
ｉ　１１１１］氏著の部分参照］。

メラニン性黒色１１１９　Ｂ　１６に対する試Ｊ炊はつ
ぎのようにして４ｊわれる。使用される動物はすべて一
つの性でｓＪ、％；（１）場合最低１８２の、セしてｎ
１ｉｔの」９合最低１７９０体重を有し、試験開始時に
はすべて重量偏差が４ｆ以内であるよりなり６０３Ｆ、
系マウスである。試験群は９または１０匹のマウスから
成る。メラニン性黒色肺１ｆを冷生理食塩水ｉＱｍｌ中
で均質化”丈ることにより製造された腫瘍のホモシイ’
−−）　０．５　ｍｅ　ｆ皮下注射することによシそれ
ぞれの試験マウスに１座瘍に移ｍ−ｆ−る。ヒドロキシ
プロピルセルロ−ス懸濁した試ｊ検化合物を腫瘍接伸日
Ｃ　Ｆ４２　０日）に関して１日目から開始して１日に
１回連続９日間種々の投与量て腹腔内に投与する。対照
マウスにはヒドロキシプロピルセルロースベヒクルのみ
を注射ｒＣｊシ投与する。６０日間それらのマウスの体
重を測ｐ１そして一定の基Ｌ（１３で生存者数を記録す
る。中間生存＋１Ｊ問および対１１７，マウス（０７　
Ｋ対する被処理マウス（ＴＪの中間生存時間の比を計算
・する。処理されなかった伸動を南するマウスの中間生
存時１１１１は１５〜１７日である。

薬剤の有効性は生存時間に基づいて評価される。

結果は対照の生存時間に対するパーセント（生存時間Ｔ
／Ｃ！　Ｘ　ｉ　Ｏ　Ｑ％）として表わされる。有効性
の基工いはＴ１０　Ｘ　１　０　０２１２５％により決
定される。

実施例１の化合物シよび臨床的に使用されている薬剤で
あるシスプラチンを用いた結果は表６に示される。それ
らのデータにより実施例１の１１Ｚ合物はマウスの８１
６黒色腫に対して有効であることが示される。

表　６メラニン性黒巳鹿Ｂ１６の試験２５　１２７、１２５シスプラチン　２　２１２％Ｌ５６１　−、１７５リンパ性白血病Ｌ　１２１０に対する試験Ｃ・まつぎの
ようにして行われる。この試験て使゛用される動物はり
−べて最低１８ｔの体重′？ｆ：南し、試験開始＋１８
ＶＣは重量偏差が４を以内であるような雄性のＣＤ２Ｆ
ｌ系マウスである。試験８１は６匹のマウスから成る。

ＩＪ　１２１０白珀口月に，ψ、つたマウスから取９出
した１０５個の細胞を含む鞘釈された腹水液０．１蔵を
腹腔内ＶＣ注射することにＪりそれぞれの試験マウスに
肺潟を移植する。試５ｊｉ　化合物ヲヒドロキシブ口ビ
ルセルロースにか丑７゛ζは界面活性剤であるツイーン
８０？Ｃ含むｊえ稿本に１節ｌ蜀−ｆ−るか寸たｌｅｔ
食ｌ盆水に（ｔ’ｊ八゛へ　Ｌ，、そして＋１１７瘍接
ｆ市日（第０日）にｉｙＪしてにｆ！１日Ｌｌから開始
して連続９日間１日に１回４Ｊ１１々の投与量で腹ノ控
内に注射する。対照マウスＶご１・′ｉ戊繕１水またｅ
９１，ヒドロキシプロピルセルロースベヒクルリ＝’ｉ
−　葡ＮＥ　射によシ投与する。３０［ｄ間それらりマ
ウスの体重を測り、そして一定の基準で生存者数を記録
する。中間生存時１１ｉ′］ム・よび対照マウスｔｃ）
に対する枦処理７１クスｆＴＪの中間生存時間の比を言
１ｎ″ｔ′る。処理されながつン′ζ紬勅マウスの中間
生存時間は８−９　）］間であ◇。薬剤の・ｔ４効性は
生存時間に基づいて訂（＋ｉｌｉされる。永１１果は刈
１１ｆｔの生存時間に対するパーセント（中向生右４時
間Ｔ１０ＸｉＱ口％）としで表わされる。；１ｊ効訃の
基早はＴ１０Ｘ１００≧１２５力によシ決＞ｉされる。

本発明の化合物？用い／こ試Ｍ結来は表７に示きれる。

そｉｌ、らのデー、夕によｐ本発明り化合物はマウスの
Ｌ　１２１０日血病に対して南幼であることが示される
。

本発明の化名物はまた試験管内で人の結腸癌πｉｌｌ　
ｉ荊の成長を川１１１するそれらり能力Ｃご対しでも試
験される。これらの細胞の成長をう１４ｊ石ｕするのに
有効ｌ化合物りまたマウスのＬ　１２１１Ｊ白血病を抑
制することに対しても活性イ示〜ｒ０ＨＯＴ−１５と表
示される人の結腸Ｗｔ’ｊ　）ｉｌｌ胞は外科手術中に
除去された人の結腸腺癌の標本から偶られる。１０％の
熱で不活性化された胎児性子牛血清、ペニシリン（１０
０年位／　ｍｅ　）　、ストレフトマイシン（１００μ
ｆ／ｍｔ）、Ｙンタマイシン（２、Ｏｔｉｅ／ｍｌ　）
、フンギシン（２５ｔｔｆ／ｍｌ　）　。

０、　Ｌｌ　７５％炭１１文水素ナトリウム、１０μＭ
　４−　（２−ヒドロキシエチル）−１−ビはラジンエ
タンス／ｌ／　７にン酵および１０μＭＮ−）リス（ヒ
ドロキシメチル）メチルグリシンｋ　＋ｔｔｉ光しｌこ
ロスウェルパーク医学研究Ｄｊ　（Ｒｏｓｗｅ］、Ｉ　
Ｐａｒｋ　ＭｅｄｉｃａｌＩｎｓｔｉｔｕｔｅ、ＲＰＭ
工）ＩＪＡ地１６４０で上記の１１ノ１胞ピ成長させる
。細胞の成長を阻止」−る試験化合物の能カケ決定１−
るための方法ｔＪ、つき゛りとが９である。第０日に２
枚の３５調の４１餓冶安皿にそれぞれ補元したＲＰＭ工
媒地１６４０２ｄ中のＨ（ｊＴ−ｉ　５ｉＭ胞１．５ｘ
１０５個を接ｆ重する。１日目にトリプシン＋（０，２
５％）処理全使用して試料皿がら卸１胞を収穫し、そし
て化合物添加時における１皿あたシのイ１１１胞数をｆ
ｌ！ＩＩ定１”るために血球６１を用いて計数する。他
の培養液に本発明の化合物を１ｉ［々のｊｆＪ度で加え
る。４日ｆＪ　Ｖｃ処理した培養液および対照培養液孕
トリプシン処理にょシ収穫し、そして市ＩＪ　Ｉ荊数を
次回する。１日目および４１１目の１１１１胞数からλ
３１１ｉＭ　Ａ’ｌｌ＋胞が２倍になる日数全決定する
。つぎに細胞社を化合物の濃度ＣＲ９７ｍ１）にダづし
て対な一対数紙にプロットした投与Ａｋ一応、ｒ♀曲線
から工、Ｄ５０すなわち２倍になる数に５０係抑ｔＪ−
するのに必要な化合物の濃度を計ｆｖする。

本発明の比合臂ｌ訃よび臨床的に使用されているλ・Ｉ
照鈷剤を用いた与９合のか（験結束は表７に示される。

それらＶこよυ上記の化名物は人の結腸の１；重傷ｆｉ
、（Ｉｆ胞の成長を抑ｌ１ｔｌＪするのに活性であるこ
とが示される。

表　７１　（２００）１８９　０．０５２　（５０）１８６　０．１０ｊ　（４００）２０７　０．５０４　（２００）１２８　０．４８５　（４０口）１４１　０．０２６　（４００）１６２　０．２４７　（２００）１３６　２．３０８　（４００）１４７　０．４０９（２０υ）１２７　０．０７１０　（２ＬＩＯ）１６３　υ、０５１１　（２５）１７６　Ｕ、１９１２　（５０）２６１　１００１３　（４００）１２９　０．２４１４　（５０）１９５　０．３８１５　（２００）１５８　０．２８１６　（４ｏＯ）１９０　１．００１７　（４００）１３６　０．６５１８　（１００）１８５　＜０．５０１９　（２５）２３４　＜０．５０２０　（２００）２１１　＜０．５０２１　（２００）１６０　＜５．０および〉０．５２２
　（１００）１３５　＜５．０および〉０．５２３　（
２５）１５９　＜５．０および〉０．５２４　（４００
）１５４　０．２８２６　１００）１５６　＜０．５０２７　（５０）１５５　ＩＴ２８　（１８）１７４　＜０．５Ｑ２９　（１Ｂ）１９４　＜０．５０３０　（６υ０）２９１　＜４３．５０．５１　（３７
，５）２１８　＜０．５０５２　（１７５）１５３　＜
５．０および〉０．５６３　（２０Ｕ）１７０　＜０．
５０３４　（４００）１７０　ＩＴ５５　（１５０）２０４　ＩＴ６６　（７５Ｎ、８５　ＩＴ３７　（５υ）１５５　ＮＴ５ｆ３　ＮＴ　＞１３９　ＩＴ　＜０．１４ｇ　ＮＴ　）１４５　（４００）１６０　０．１５４６　ＩＴ　Ｏ，４２４７ＮＴ　５．２υ ４８ＮＴ　Ｃ１，１０４９（２００）１７４　＞５．００５０　（１００）１３１　＞５．００５１　（７５）１７３　＜０．５０５２　（７５）１８９　＜０．５０５３　（７５）１３６　＜０．５０５４　（５００）　１２５　＜Ｌｌ、５０５５　（１５
０）１５６　＜５．Ｏｂ−よひ〉０．５５６　（７５）
　１７６　＜０．５Ｌ］５７　（１５０）１９７　＜０
．５０５８　（１５０）１４１　）０．５０５９　（３００）１５２　＞５．００６０　（３００）１９２　＜０．５０６１　（７５）１６０　ＩＴ６８　ＮＴ　＜　１および〉０，１７１　ＮＴ　＜１．０Ｊ？よび〉０．１７３　ＮＴ　＜
１１．１７４　（５１Ｊ）１０４　ＩＴ７５　（１５υ）１４５　ＩＴ７６　ＮＴ　＜１．０および〉０．１８０　（２５）１２Ｂ　＜０．５０８１　（２５）１９１　＜０．５０６２　ＮＴ　）１．００８３　ＮＴ　〉１．００８４　ＮＴ　（０，１８５’ＮＴ　く１およびン０．１８６　（１７５）１５３　＜５．０および）［１，５０
８７（ＩＵＬＩ）１４６　＜Ｌｌ、５０申９１　（１００）１０３〆（４０）１４０　［１，口４
９２　（５０）１８０，１７６．１７２　０．０３９５
　（５０）１０１〆　０．０６％　０．０４９４　（１
００）１０７メ　０．６５９５　（１００）ＩＱ８Ｓ　Ｏ，０４９６（３７，５）　９７メ　＜Ｏ，５Ｏ９７（２５）１
１０〆　０．１４９９　（５（］）１０１＝’　０．０　八　〇、５４１
００　（５０）１０３〆　０．０２８．０．２４１０１
　（５０）１５４．１６１　０．４１１０２　（１２，
５）１６４　１．０．１．９１０３　（２００）１０８
〆　０，１７１０４　（１００）１３７．１６７！０．
２２１０５　（１２，５）１０８〆　０，６３１０６　
（２５）１０７メ　１．２０１０７　（２５）１１６メ　０，０９１０８　［０υ）１６６　０．１０１０９　（１０１３）１７２　＜０．５υ１１０　（２
５）１３５　＜０．５０１１１　（２５）１２５．１３５　＜　０．５　（１１
１２（２５）１２８　＜０．５０１１３　（２５）１６６．１６６　＜５．０および〉０
．５１１４　（５０）１２１〆　１．３０１１６　（７５）１０２〆　＜０．５０１１７　（２５
）１６３，１７５　＜５．０および〉０．５１１８　（
２５）１７９．１９５　０．［Ｊ１７１１９　（１８）
１７０　＜０．５０１２０　（１００）１３２　＜０．５０１２１　（１８
）１７５　＜［１，５０１２２（１７５）１５３　＜５
．０およびン０．５１２３　（２１，９）１４５　＜０
．５０１２４　（！１６０）１８４　ＮＴ１２５　（１５０）１５０　ＮＴ１２６　（５７，５）１５０　ｌＴ１２７　（５０）１９３　ＮＴ１２８　ＮＴ　＞１１２９　ＮＴ　（０，１１５４（１００）１１０〆　〈１および〉０．１１５５
　（４００）１６０　０．ｉ３．０．５５１５６　（２
５）　１０５ｙ’　＞０．５０１３７　（５０）１０７
メ　＞ｓ、ｏｇ１３９　（１００）１４６　＜５．００
１４１　（７５）１．．３９　＜０．５０１４２　Ｃ５
７，５）１６９　＜０．５０１４３　（３７，５）１５
２　＜０．５０１４４　（３７，５）１２３〆　〈０．
５゜１４５　（７５）１３２　＜０．５０１４６　（３７，５）１６４　＜０．５０１４７　（１
８）１３２　＜０．５０１４８　（３７，５）１（１２（＞５．０Ｕ１４９　（
７５）１０７メ　＞５．００１５０　（３λ５）１（Ｊ
５〆　＜　Ｏ，Ｓ　０１５１　（７５）１４４　＜５．
０および〉ｏ、５１５８　ＮＴ　＜１ｈ−よ。・ン□、
１１６１　（１００）１４８　＞１．００１６５　（４
３，８）１８０　＜υ、５１Ｊ１６４　（２２，５）２
３４　＜０．５０１６５　ＮＴ　＞１．００１６６　ＮＴ　＜１．０および〉ｏ、１１６７　（１２
，５）１９７　＜０．１＋６９　）ＪＴ　Ｕ、０４１７０　（２５）１８８　０．１０１７１　（１００）１６４　＜０．５０１７２　（１０
０）１５１　＜０．５υ１７３　（２５）１２２　＜０
．５０１７４　（１２，５）１５６％１５９．　＜５および〉
ｏ、５１７５　（１２，５）１５６．１５９　＜５．０
およびン０．５１７６　（３７）１７５　＜０．５０％
０．４１１７７　（３７，５）１７２　＜Ｌｌ、５０１
７８　（７５）　１７２　＜Ｌｌ、５Ｕ１７９　（３７
，５）１６６　＜０．５０１８０　（１８）１０１〆　
＜０．５０１１３１　（３７，５）１０８〆　くυ、５
０１８２　（４６）１６８　＜０．５０１８３　（２２，５）２０８　＜５．０によび〉ｏ、５
１８４　（１７５）１５３　＜５．０および）０．５１
８５　（５０）１７５　＜１．０および〉０．１Ｈ３６
（４５）１２３　＜０．５０１８７　（７５）１３１　＜＋コ、５０１８８　（１２
，５）１８７　＜Ｏ，ＩＪ１１８９　（１２，５）１９
７　＜Ｉ３．１１９２　（２００）１６６　）１アドリアマイシン　ＮＴ　ｆＪ、０１シスプラチン　ＮＴ　Ｏ，６６５−フルオロウラシル　ＮＴ　０．２７中　Ｑ４ＤＸ９
の代わシにＱ３ＤＸ９を投与Ｔゐ。

ＮＴに処理されていない実施例１および９１の化合物は葦たＩ！ｉｔ　ＩＪＩＩ
腺マウスに移植されたへ結腸にヌυ−ノーる有＠注に関
しても試験される。これらのマウスは児投不全でろシー
従って人由来の移植されたｒｋ局を拒絶しない。

人結腸の１康爵ＨＯ’ｌ“−１５に対する試験はっぎの
ようにして行われる。使用される動物は試験開始時にそ
れぞれ２０〜２２１の体重全潰するスイスＮＵ／Ｎ　Ｕ
糸１！ｌｊ　ＪＩＩＷ腺マウスである。試験群は１２匹
（雄７匹および雌５匹）のマウスからなる。結腸腺癌の
患者から取シ出されたＨａＴ−１５腫瘍π１１１胞系は
培養液中で保存される。培養されたＨＯＴ−１５細胞１
０７個を含有する生理食塩水０、２　ｍｌを側腹ＩＳ［
に皮ド注射することによシそれぞれの試験マウスに腫瘍
全移植する。腫瘍は７２時間以内Ｖｃｊろ坑し、そして
腫賜接様の１週間後に（６療を開始する。

メトヒル（水中０．５％）Ｋ懸濁するか互たけ水に溶解
した試験化合物を肺豊接４１ｈ日（第０日）に関して７
日目から開始して連続５日間１日に１同腹腔内に注射す
る。体重および腫瘍のサイズ２毎日ｄ１１１定する。１
ｉｆｔ　瘍のサイズは二次元のカリハス測定器によυ６
１１１　矩’ｊ−る。腫瘍の重量は式瘍の長さく喘）で
あシ、そしてＷはり・１Ｂの幅（り筒）である〕から推
定される。正味の腫瘍の重層は評価時における実際の腫
瘍の重層からｌＬ’７　ｋが開始された時期（７日目）
に最初に推定された腫瘍の重量を差し引くことによシ決
定される。薬剤の鳴動性は対照マウスｌｏｔの腫瘍重ボ
と比較して被処理マウスｆＴ＋の正味の肺％　ｒｇｊＪ
の増大阻止を基Ｉ＠にして評価される。腫瘍の成長ＩＳ
↓止ボ（％）はつぎの式により計鼻される。

試験結果は表８に示される。それらりデータＩｃよｐ本
発明の化合物はマウスにまやいて１（ＯＴ　−１５人結
腸腫瘍の成長（ｉ−阻止することが示される。参照薬剤
として使用された５−フルオロウラシルは４０１１９７
ｋＰの投与Ｍてμメ性を示し一２０ｍ９　／　ｋｇの投
与埋１では効果がなかった。５−フルオロウラシルはし
はしば人において結腸腫瘍の治療に使用されているが、
常に有効であるとは限らない。

我　８メトセル（対照）　０　５６．２　５４９．９　２９３
．７　０実施例　１　２００　５６．８１５６．５　９
９．４　６６．２１に１０　５６．６２１２．９　１５
６．３　４６．８５０　５６．３２５２．９　１９６．
６　５６．１実施例　９１　４υ　５６．８２５６．９
　２００．１　３２．０２０　５６．２２４５．１　１
８８．９　３５．７１０　ｓ６．８３２２．８　２６６
．０　１υ、０５−フルオロウラシル　４０　審性２０　５６．７　４２１．７　３６５　°′　０（注）
中治療を開始した日要約すると本発明の化合！１１／Ｉはマウスに２けるＬ
　１２１０リンノぐ性白血病およびＢ１６メラニン性黒
色ｊ康を言めて移植されたマウスの腫瘍に対して抗腫瘍
活性を有するこ諒が試験によシ示された。それらの化合
物はまた組織培養された人結１ｍ腫瘍ＨＯＴ−１５に対
して、またノｊｊ［７１１９腺症マウスに異種組織移植
された人結ＩＩ！！ｌ１ｉｉ　％　ＨＯＴ−１５に対し
て活性である。

本発明の抗腫瘍化合物（活性成分）は肺Ｊりを抑制する
ためにγ占性成分を哺乳！１ｉｌｊ　Ｑｈ体内の薬剤作
用部位と接触ぜしめるような什息り−Ｊ＝段によシ投与
することができる。それＩ−）は１１６ｊ々すｉ會璋的
活性成分としてか、また＆１　ｎ′ｊ　ｉｊ；Ｙ的イ古
性成分の組み合わせとして姑ｈすとともシこ１すｌ用で
きるＩＪ・肋の通當の手段により投与することができる
。それらＱユ単独で投与することができるが、一般的に
は選ばれた投与経路および像ｊ伜的な系学的実際に基づ
いて選ばれた薬学的担体とともに投与される。

投与される桑険は活性成分の＠瘍抑制作用量であシ、そ
して勿論既知の因子たとえば特定の活性成分の薬力学的
特性、およびその投与方法および経路、患者の年令、健
康状態２よび体重、症状の性質および程度、同時治療の
種類、治療の回数および所望される効果によシ異なるで
あろう。通常１日あたシの活性成分の投与量は体＠に１
−あたり約５〜４００　Ｍ９であシうる。所望の４？３
．譬を得るためには１出常１日あたシｋｙあたシ１Ｏ−
２００Ｑ、好ましくはｉｏ〜ｓｏＭｇｉｉ日に２〜４回
の分割投与量でかまたは持続性放出形態で投与するのが
Ｍ効である。

体内投与に適当な投薬形態（組成物）は単位ありり約１
．０　Ｑ　〜約ｓ　ｏ　ｏ　ｔｎｙの活性成分子ｌ■す
る。これらの築学的組成物中では活性成分は通常組成物
の総重量に基づいて約０．５〜９５Ｍ量係の量で存在す
るであろう。

活性成分ｔよ固体状の投薬形態でたとえばカブ′セル剤
、錠剤および粉末としてか、または液体状の投薬形態で
たとえばエリキシール剤、シロップ剤および懸濁物とし
て経口的に投与することができる。それはまた滅菌され
た液体状の投薬形態で非経口的に投与することもできる
。

ゼラチンカプセルは活性成分および粉氷状担体たとえば
乳糖、蔗糖、マンニトール、殿粉、セルロース訪導体、
ステアリン敵マグネシウム、ステアリン酸なと金百刹゛
する。圧細峡剤を製造するために同様の希釈剤を使用Ｊ
ることができる。錠剤およびカプセル剤は両力とも長時
間にわたって薬物を継続的に放出せしめるために持続放
出性生成物として製造することができる。

圧縮錠剤はすべての不快な味を隠蔽し、そして錠剤を大
気から保―するために糖でｉＦｌ！穏するかまたは剤皮
で被柑することができ、また腸管で選択的に崩壊せしめ
るために腸溶剤皮で被覆することができる。

経口投与のための液体状投薬形態は患者の服用性を増す
ためにＭ色ＭＩＪおよび香味剤を貧有することができる
。

一般的に水、適当な油状物、食塩水、水性デキストロー
ス（グルコース）および関連した糖溶液およびグリコー
ルたとえばプロピレングリコールまたはポリエチレング
リコールは非経口的溶液のための適当な担体である。非
経口的に投与するための溶液は好ましくは活性成分の水
溶性の塩、１１当な安定剤ｔおよび必要な揚台には経衝
性物負全含イ■する。単独でかまたは組み合わせて使用
される鹸化防止剤たとえば亜硫酸水素ナトリウム、亜硫
ばナトリウムまたはアスコルビン酸は」１当な安定ハリ
である。またくえん酸およびその塩およびナトリウムＥ
ＤＴＡも使用される。さらに非経口的溶液は防ｔｐｂハ
１またとえはベンザルコニウムクロリド、メチル−また
はプロピル−パラベンおよびクロロブタノール奮含Ｍす
ることができる。

適当な薬学的担体についてはこの分野の標準的参考書で
あるＡ、　０ｓｏ１氏著［Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ　Ｐ
ｈａｒｍａ　−ｃｅｕｔｉｃａｌ　５ｃｉｅｒｔｃｅｅ
Ｊに記載されている。

本発明の化合物全投与するために上用な楽学的投薬形態
はつぎのように説明−することかできる。

カプセル剤多数の単位カプセルは像ｆ１ハ的な２個１７ｉ１ｉＣ／
）硬質ゼラチンカプセルに’ｔ−れぞれ扮末状活性成分
１００＊ｇ、乳糖１７５ｍｆｌ、メルク２４　Ｆ＝９訃
よひステアリン敞マグネシウム６ｍＦｌｋＸｊ３Ｆ＜”
’Ｊ−ることによシ製造される。

大豆油中活性成分の混合物を製造し、そして陽置換ポン
プを使用してゼーラチンに注入し、活性成分ｉｏｏ叩を
含有する軟質ゼラチンカプセルを生成する。それらのカ
プセルを洗浄し、そして乾燥する。

鏑剤多数の錠剤は通常の操作により薬景単痘が活性成分１０
０■、コロイド状二酸化珪素０．２肩ｇ１ステアリン酸
マグネシウム５■、微品性セルロース２７５ｍｔｙ、と
うもろこし殿粉１１ｊｌｌＦおよび乳糖９８．８　ｍｙ
であるように製造される。味を良くするためかまたは吸
収を遅くするために適当なコーティング’を施丁ことが
できる。

注射剤注射によシ投与するのに適当な非経口的組成物は１０容
ｆ％プロピレングリコールおヨヒ水中で活性成分１．５
重量％全攪拌することによシ製造される。その溶液を塩
化ナトリウムで等張にし、そして滅菌する。

懸濁物水性懸濁物は経口投与のために各５　ｔｎｌ　’Ｉ’　
ＶＣ微細分割された活性成分１００ｍｇ、ナトリウムカ
ルボキシメチルセルロース２００　’１／　ｓ　安息ｂ
　ＬＹナトリウム５ｍｙｓ　ンルビトール溶液（米国薬
局力）　１．　Ｏｆおよびワニリン０．０２５ｍｇがぼ
イｊされるように製造される。

本開示における「本質的に〜からなる」という用語はそ
の通常の意味をイ」１゛るものとする。

すなわちすべての明記された物質ふ・よひ条件は本発明
を実施する際に極めて重１２であるが、明記されていな
い物質および条１ｔ−ｔよぞれらが実現されるべき本発
明の利益ｒ妨けない限シ１すｌ外されないものとする。

Claims

【特許請求の範囲】１）本質的に適当な薬学的担体および少なくとも１種の
式（ただし式中、Ｒは〔ただし式中、Ｘは０．５（０）ｑ（ただし式中、ｑは
０．１または２である）、ＮＩ（−４，７’ｒはＣＨ＝
Ｎであυ、ｍは０″！たり、１であシ、Ｒ１はＣＨ３Ｃ
Ｈ２（ＣＨ３）ＣＨ１５〜１２個の炭素原子を有するア
ルキル、５〜１２個の炭素原子を有するアルケニル、６
〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル、５〜１２個
の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル、５〜７個
の炭素原子を有するシクロアルキル、ル、（たたし式中、ｗ、ｙ、ｔ−工ひ２は独立して水素、弗
素、塩素、臭素、１〜５個の炭素原子ヲ壱するアルキル
、ニトロ、１〜５個の炭素原子を有するアルコキシ、１
〜５個の炭素原子を有するアルキルチオ、ヒドロキシ、
トリフルオロメチルまたはアミノである）であり、Ｒが
−ｏ−８（０）ｍＲ’である場合にはＲ１はさらに３〜
４個の炭素原子を有するアルキルであることもでき　Ｒ
２は（ｆｃだし式中、Ｗおよび２は上記に定義されたとおシ
である）であυ、Ｒ９は下記に定義されるとお）であ）
、そしてＹは上記に定義されたとおりである〕であり　
Ｒ５は水素、１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ、
１〜３個の炭素原子を有するアルキルチオまたは１〜３
個の炭素原子を有し、場合によシ１個または数個の弗素
、−塩素、臭素または（■邦■Ｒ１［１（ただし式中、
Ｒ１０はヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、アミノ、メ
チルアミノまたはジメチルアミノであシ、そしてｐは１
．２．３または４である）で置換されたアルキルであり
、Ｒ４はカルボキシルまたはＣ０２Ｒ”　（たたし式中
、Ｒ１１は（ＣＨ２）２〜４ＮＲ９Ｒ９ム（ただし式中
　Ｂ９およびＨ９Ａは独立して水素または１〜３個の炭
素原子を有１−るアルキルである）である〕であり、そ
してＲ５、Ｂ６、Ｒ７およびＲ８は独立・して水素、弗
素、塩素、臭素、沃累、メチル、トリフルオロメチル、
５（０）ｎＲ１２（ただし式中、Ｒ１２は１〜５個の炭
素原子を有し、場合により１個または数個の弗素、塩素
および興累で置換されたアルキルであシ、そしてｎは０
または１である）１．たはエチルであるが、ただしＲ５
、Ｈ６、Ｒ７およびＲ８のうちの少なくとも２つは水素
であるものとし、さらに１）Ｂ５、Ｒ６およびＲ７のす
べてが水素であることはできないものとし、２）Ｒ４が
Ｃ０２ＣＨ２’：Ｉ（２Ｎ（ＣＨ３）２であるか、Ｒ６
がエチルであるか、また１ｉＨ７が塩素である場合には
、Ｒ１はシクロヘキシルであることはできないものとし
、そして３）Ｒ１がシクロヘキシルであυ、そしてＢＳ
が水素である場合には、Ｒ６は塩素または弗素でなけれ
ばならないが、Ｒ６およびＲ８の両方が塩素であること
はできないものとする）を有する化合物またはその薬学
的に適当な塩からなる抗１ｌＩｌｉ瘍性の薬学的組成物
。２）本質的に適当な薬学的担体および少なくとも１種の
式（ただし式中、Ｒ１は５〜７個の炭素原子を有するシク
ロアルキル、フェニル、１秒のハロゲン、１〜５個の炭
先原子を有するアルキルまたはトリフルオロメチルで置
換されたフェニル、フェノキシ、または１種のハロゲン
または１〜５個の炭素原子を有するアルキルで置換され
たフェノキシであり、Ｒ５は水素または１〜３個の炭素
原子を有するアルキルであり　Ｂ４はカルボキシルマタ
はそのナトリウムまたはカリウム塩であり、Ｒ５および
Ｒ６は独立して水素、ハロゲン、メチルまたしよトリフ
ルオロメチルであり、そしてＲ７およびＢＢＩよ独立し
て水素または）ハロゲンであるが、ただしＲ５、Ｒ６お
よびＲ７のすべてが水素であることはできないものとし
、そしてＲ１がシクロヘキシルであシ、そしてＲ５が水
素である場合にはＲ６は塩素または弗素でなければなら
ないが、Ｒ６およびＲ８の両方が塩素であることはでき
ないものとする）をイｊする化合物またはその薬学的に
適当な塩からなる抗肺瘍性の薬学的組成物。５）本質的に適当な薬学的担体および少なくとも１極の
特許請求の範囲第２１項記載の化合物からなる抗腫動性
の薬学的組成物。４）本質的に適当な薬学的担体および少なくとも１種の
特許請求の範囲第２２項記載の化合物からなる抗ＰＭ瘍
性の薬学的組成物。５）本質的に適当な薬学的担体および少なくとも１ｆ！
０のＱ″ｒ訂蛸求の範囲第２３項記載の化合物からなる
抗ｆｌｉｉＪＪＳ件のへ学的結成物Ｉ。６）木質的に適当な薬学的担体および少なくとも１種の
市Ｆｌ’　請求の範囲第２４狽記載の化合ｑｔりからな
る抗肺拮）性の薬学的組成物。７）本ｌｑ的に適当な薬学的担体および少なくとも１釉
のＩｒｆ許請求の範囲第２５項記載の化合物からなる抗
Ｉｌｌ′ｌＩ傷性の薬学的組成物。８）本タハ的に適当な薬学的担体および少なくとも１秤
の特許請求の範囲第２６項記載の化合物からなる抗腫瘍
性の薬学的組成物。９）本質的に適当な薬学的担体および少なくとも１種の
特許請求の範囲第２７項記載の化合物からなる抗腫瘍性
の薬学的組成物。１０）本質的に適当な薬学的担体および少なくとも１種
の特許請求の範囲第２８項記載の化合物からなる抗腫瘍
性の薬学的組成物。１１）少なくとも１　ｆｌｍの式（（ただし式中、Ｒは〔ただし式中、Ｘは０．８（０）ｑ　（ただし式中、ｑ
は０．１または２である）、ＮＨまたはＣＨ，＝Ｎであ
！０　、ｍ　ｉ、ｌ：口またＬｌであ＃ｉ　、Ｒ１ｔｉ
ｃｎ３ｃＨ２（ｃｂ）ｃａ、５〜１２個の炭素原子を有
１−るアルキル、５〜１２個の炭素原子を有するアルケ
ニル、３〜７個の炭素１京子を有するシクロアルキル、
５〜１２個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル
、５〜７個の炭素原子を有するシクロアルケニル、（たたし式中、Ｗ、　ＹおよびＺ　社独立して水素、弗
素、塩素、臭素、１〜“５個の炭素原子を有するアルキ
ル、ニトロ、１〜５個の炭素原子を有するアルコキシ、
１〜５個の炭素原子を有するアルキルチオ、ヒドロキシ
、トリフルオロメチルまたはアミンである）であり、Ｒ
が一＠−８（０）ｍＲ１である場合にはＲ１はさらに３
〜４個の炭素原子を有するアルキルであることもでき、
Ｒ２は（ただし式中、Ｗおよび２は上記に定義されたとおりで
ある）であシ　Ｒ９は前記に定義されるとおシであり、
そしてＹは上記に定義されたとおりである〕であり、Ｒ
５は水素、１〜６個の炭素原子を壱するアルコキシ、１
〜３個の炭素原子を宿するアルキルチオまた１１〜３個
の炭素原子を有し、場合により１個または数個の弗素、
塩素、臭素または（ＣＨ２）ゆＣＯＲ１０（ただし式中、Ｒ１０はヒドロ
キシ、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノまた
はジメチルアミノであｐ、そしてｐは１．２．３または
４である）で置換されたアルキルであり、Ｒ４はカルボ
キシルまたハｃｏ２ＨＨ〔ただし２式中、Ｒ１＋は（Ｃ
Ｈ２）２〜ＪＮＲ９Ｒ９Ａ　（ただし式中、Ｒ９および
Ｈ９Ａは独立し、て水素または１〜３個の炭素原子を有
するアルキルである〕である〕であり、そしてＢ５．　
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は独立して水素、弗素、塩素、臭
素、沃素、メチル、トリフルオロメチル、Ｓ　（０）ｎ
Ｒ１２（ただし式中、Ｂ１２は１〜５個の炭素原子を有
し、場合により１個または敷個の弗素、塩素および臭素
で置換されたアルキルであり、そしてｎは０または１で
ある）またはエチルであるが、ただしＲ５，Ｒ６、Ｒ７
およびＲ８のうちの少なくとも２つは水素であるものと
し、さらに１）Ｒ５、Ｂ６およびＲ７のすべてが水素で
あることはできないものとし、２）Ｒ４がＣｏ２ＣＨ２
ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２であるか、Ｒ６がエチルであるか
、またはＲ７が塩素である場合には、ＲＩＬｌ、シクロ
ヘキシルであることはできないものとし、そして３）Ｒ
１７３（シクロヘキシルであり、そしてＦ１５カ水素で
ある場合には、Ｒ６は塩素４　ｉｔ　ｔｉｔ弗累でなけ
ればならないが、Ｒ６およびＲ８の両方が塩素であるこ
とはできないものとする）を有する化合物またはその薬
学的に適当な塩の腫瘍抑制作用量を哺乳動物に投与する
ことからなる、哺乳動物の腫瘍の成長を抑制する方法。１２）少なくとも１種の式（ただし式中、Ｒ１は５〜７個の炭素原子含有するシク
ロアルキル、フェニル、１種のハロゲン、１〜５個の炭
素原子を宿するアルキルまたはトリフルオロメチルでｆ
ｌ？ｆ挨されたフェニル、フェノキシ、または１種のハ
ロゲ′ンまたは１〜５個の炭素原子を有するアルキルで
ｔＬｒ、換されたフェノキシでおり、Ｒ３は水素または
１〜３個の炭素原子を南するアルキルであり、Ｒ４はカ
ルボキシルまたはそのナトリウムまたはカリウム塩であ
シ、Ｒ５およびＲ６は独立して水素、ハロゲン、メチル
またはトリフルオロメチルであシ、そしてＲ７およびＲ
８は独立して水素またはハロゲンであるが、ただしＲ５
、Ｒ６およびＲ７のすべてが水素でおることはできない
ものとし、そしてＲ１がシクロヘキシルであり、そして
Ｂ５が水素である場合にはＲ６は塩素または弗素でなり
ればならないが、Ｒ６およびＲ８の両方が塩素であるこ
とはできナイもの也する）を有する化合物またはその薬
学的に適当な塩の腫瘍抑制作用量を哺乳動物に投与する
ことからなる、哺乳動物の腫瘍の成長を抑制する方法。１３）少なくとも１種の特許請求の範囲第２１項記載の
化合物の腫瘍抑制作用量を哺乳動物に投与することから
なる哺乳動物のｔｉｌ＋錫の成長を抑制する方法。１４）少なくとも１種の特￥ｌ’　請求の師、間第２２
項記載の化合物の腫瘍抑制作置４Ｊ？１°を１１１１乳
動物に投与することからなる。　ｌ１ｉｔｉ乳動物の腫
瘍の成長を抑制する方法。１５）少なくとも１行の特許請求の範囲第２６項記載の
化合物の）血瘍抑制作用Ｍを哺乳動物に投与することか
らなる、哺乳動物の腫瘍の成長を抑制する方法。１６）少なくとも１種の特許請求の範囲第２４項記載の
化合物の腫瘍抑制作用量を哺乳動物に投与することから
なる、哺乳動物の腫瘍の成長を抑制する方法。１７）少なくとも１種の特許請求の範囲第２５項記Ｉｌ
ｉ’ｔの化合物のＩｆＪ！九シ抑制作用量を哺乳動物に
投与１−ることからなる、哺乳動物の腫瘍の成長を抑制
す、る方法。１８）少なくとも１種の特許請求の範囲第２６項記載の
化合物のｊ匝瘍抑制作用量を哺乳動物に投与することか
らなる、哺乳動物の腫瘍の成長を抑制する方法。１９）少なくとも１ｆｉｌｔの特許請求の範囲第２７項
記載の化合物の腫瘍抑制作用量を哺乳動物に投与するこ
とからなる、哺乳動物の腫瘍の成長を抑制する方法。２０）　少なくとも１秤の特許請求の範囲第２８項記載
の化合物のハ１０瘍抑制作用量を哺乳動物に投与するこ
とからなる、哺乳動物のｊ康局め成長を抑制する方法。２１）式〔ただし式中−Ｈｌは３〜７個の炭素原子を有するシク
ロアルキル、（ただし式中、ＷおよびＺは独立１〜て水素、ハロゲン
、１〜５個の炭素原子を有するアルキルｔたｌｄ）リフ
ルオロメチルである）であυ、Ｒ５は水素または１〜５
個の炭素＋ｊ′、４．子を有するアルキルであシ、Ｒ４
はカルボキシルまたはそのナトリウムまたはカリウム塩
であυ、Ｒ５およびＲ６は独立して水素、ハロゲンまた
はトリフルオロメチルであるが、ただしＢ５およびＢ６
の両方が同時に水素で社ないものとし、そしてＲ１がフ
ェニルまたはフェノキシであり、そしてＲ５が水素であ
る場合には、Ｒ６は臭素であることはできないものとし
、そしてＲ１がシクロヘキシルであり、且つＲ５が水素
である場合には、Ｒ６は塩素または弗素でなけれはなら
ない　：ものとする〕を有する化合物。２２）　Ｒ’がフェニル、少なくとも１種のハロゲンで
Ｕ・）侠きれたフェニル、フェノキシ、または少なくと
も１椋のハロゲ゛ンで１６′換されたフェノキシであり
、Ｒ６がメチルであシ、Ｒ５が水素　２または塩素であ
シ、そしてＲ６が弗素または塩水である、特許請求の範
囲第２１項記載の化合物。２６）　２−　（１，１’−ビフェニル−４−イル）−
６−フルメロ−３−メチル−４−キノリンカル　２ボン
市、ナトリウムまたはカリウム塩である特む′ｆ請求の
範囲第２１項記載の化合物。２４）６−フルオロ−６−メチル−２−（４−フェノキ
シフェニル）−４−キノリンカルボン酸、ナトリウムま
たはカリウム塩である特許請求の範囲第２１項記載の化
合物。２５）２−（４’−ブロモ−１，１′−ビフェニル−４
−イル）−６−フルオロ−６−メチル−４−キノリンカ
ルボン酸、ナトリウムまたにカリウム塩である、屯許節
求の範囲第２１項記載の化合物。 ’６）２−（２’−フルオロ−１，１′−ビフェニル−
４−イル）−６−フルオロ−３−メチル−４−キノリン
カルボン酸、ナトリウムまたぐ、１．カリウム塩である
。特ｉ’ｆ　請求の範囲第２１ＪＪ７記載の化合物。７）　２−　（１，１′−ビフェニル−４−イル）−５
−クロロー６−フルオロー３−メチル−４−キノリンカ
ルボン酸、ナトリウムまたはカリウム塩である、特許請
求の範囲第２１項記載の化合物。２８）式（ただし式中、Ｒはしただし式中、Ｘはｏ、　５（ｏ）ｑ（ただし式中、ｑ
は０．１または２である）、Ｎ）ＴｔたはＣＨ＝Ｎであ
シ、ｍは０または１であシ、Ｒ１はＣＨｇＣＨ２（ＣＨ
３）ＣＨｌ、５〜１２個の炭素原子を有するアルキル、
５〜１２個の炭素原子を有するア、ルケ二ル、５〜７個
の炭素原子を肩するシクロア’ｔｂ４ル、５〜１２個の
炭素原子を有するシクロアルキルアルキル、５〜７個の
炭素原子を有するシクロアルケニル、（ただし式中１．ｗ、ｙお↓びＢよ独立して水素、弗素
、塩素、臭素、１〜５個の炭素原子ヲ有するアルキル、
ニトロ、１〜５個の炭素原子を有するアルコキシ、１〜
５個の炭素原子ヲ有するアルキルチオ、ヒドロキシ、ト
リフルオロメチルまたはアミノである）であシ、Ｒが−
ｏ−８（０）ｍＲ’である場合にはＲ１はさらに３〜４
個の炭素原子を有するアルキルであることもでき、Ｒ２
は（ただし式中、Ｗおよび２は上１１シに定義されたとお
シである）であり　Ｒ９は下記に定義されるとおりであ
シ、そしてＹは上記に定義さり、次とおりである〕であ
シ、Ｒ５は水素、１〜３個の炭ＫＣＩｉ子を有するアル
コキシ、１〜３個の炭素原子を有するアルキルチオまた
は１〜３個の炭素原子を有Ｌ７、場合によ９１個または
敷個の弗素、塩素、臭素または（ｃＥ（２）ｐｃＯＲ，
”（ただし式中、ＢｉＯはヒドロキシ、メトキシ。エトキシ、アミノ、メチルアミノまたはジメチルアミノ
であり、そしてｐは１，２．３または４である）で置換
されたアルキルであり、Ｒ４はカルボ禽シル”Ｌ　７ｔ
け、（２０２Ｂ１１　［ただし人中、ＨＨは（Ｃ）１２
）７〜４ＮＦ１９Ｆｔ９Ａ　（７ｊだし式中、Ｒ９およ
びＢＡＡは独立して水素または１〜３個の炭素原子を有
するアルキルである）である〕であシ、そしてＲ５，Ｒ
６、Ｒ７＄−よひＲ８は独立して水素、弗素、塩素、臭
素、沃素、メチル、トリフルオロメチル、５（ｏ）１１
Ｒ１２（ｆｃたし式中、Ｒ１２は１〜５個の炭素１京子
を有し、場合によ９１個または斂個の弗素、塙累卦よび
臭素で置換されたアルキルであシ、そしてｎは０または
１である）ｉたけエチルであるが、ただしＲ５、Ｒ６、
Ｒ７オよびＲ８のうちの少なくとも２つは水素であるも
のとし、さらに１）Ｒ４がカルボキシルであ＃）、Ｒ１
がフェニルオタハフエノキシでアシ、そしてＲ５，Ｒ７
およびＲ８が水素である場合にはＲ６ｉｉ臭紮であるこ
とはできないものとし、２）　Ｒ５，Ｒ６卦よひＲ７の
ずべてが水素であることはできな（へものとし、３）Ｒ
４がＣ０２ＣＨｚＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２であシ　Ｒ６が
エチルであ＾がまたｔＪ：Ｒ７が塩素である場合にはＲ
１はシクロヘキシルであることはできないものとし、４
）Ｒ１がシクロヘキシルであｊ）、Ｂ５が水素である場
合にはＲ６は塩素または弗素でなければならないが　Ｂ
６およびＲ８の両方が塩素であることはできないものと
し、そして５）Ｒ１がＡ−Ｈ２ＮＣ６Ｈ４であシ、そし
てＲ６が水素である場合には、Ｒ６は塩素であることは
できないものとし、そしてＲ８は臭素であることはでき
ないものとする）を有する化合物またはその薬学的に適
当な塙。２９）　／ｌｄＦ！！’ｆ請求の範囲第２８項記載の化
合物を製造するにあたり、本質的に（１）適当に置換さ
れたイサチン（ＩＶ）をたとえば水酸化ナトリウム、水
酸化アンモニウムまたは水酸化カリウムのような塩基の
水性溶液を含むたとえばエタノールのような溶媒中２５
Ｌからその溶媒の非点までのン晶度で１１′１換された
ケトン（Ｖ）と反応させ、（２その反応混合物を鉱酸た
とえば塩酸また祉有機酸たとえば酢酸で酸性にし、そし
て場合によシ（２）から得られた上記のキノリンカルボ
ン酸をさらにつぎの反応に付す、すなわち（ａ）不活性
溶媒たとえばクロロホルムまたは炭化水素溶媒たとえば
ベンゼン中ＤＣからその溶媒の沸点までの温度で、場合
により塩基たとえばピリジンの存在下でカルボン酸ハラ
イドたとえばベンゾイルクロリドを用いて対応するヒド
ロキシ（ただしＲはヒドロキシである）をアシル化する
か、または（ｂ）適当に１直換きれたキノリンカルボン
酸を溶媒たとえばジメチルホルムアミド中５０℃からそ
の溶媒の還ｔ１を温度寸での温度で適当なチオレー・ト
Ｂ１２Ｂ　たとえばＭｏ２にと反応させるか、まだは（
ｃ）キノリンカルボン酸をプロトン性ｍｉＡたとえばエ
タノールに溶解し、つぎにＯＬから使用されだ溶媒の沸
点までの温度で金属酸化物または水酸化物たとえば酸化
す）　ＩＪウムまたはカリウムまノこは水酸化ナトリウ
ムまたはカリウムまたはアミンたとえば１−アミノ−ブ
タノールまたはリジンで処理し、そして場合によシその
アミンを溶媒たとえばエチルエーテルに溶解し、セして
鉱酸たとえば塩酸を加えることによりアミン基の鳩を製
造するか、または（ｃｌ）上記（Ｃ１の塩を不活性溶媒
たとえばベンセン中２５’Ｃから使用される溶媒の沸点
までの温度で試薬たとえはチオニルクロリドまたはオキ
サリルクルリドで処理して酸ハライドを生成し、つきに
溶媒〆ヒとえはテトラヒドロフラン中１０ｃから使用ネ
れる溶媒の沸点までの温度で場合により塩基たとえばピ
リジン、トリエチルアミンまたは４−ジメチルアミノピ
リジンの存在下でアルコールＲ１１０Ｈを加えることか
らなる、特許請求の範囲第２８項記載の化合物の製造法
。３０）特許請求の範囲第２８項記載の化合物を製造する
にあたシ、本ｆｑ的に（１）適当に咋換されたイサチン
（財）をたとえばジエチルアミンま／こはトリエチルア
ミンのような塩基を言むたとえばエタノールのような溶
媒中２５℃〜５０℃の湿度で２〜４８時間１σ゛換され
たケトン（Ｖｌと反応させ、（２）得られる中間体（■
を適当な溶媒たとえば２５〜５０容量％の鉱酸たとえば
塩酸な含有するテトラヒドロフランに溶解し、そして５
０℃ないしその溶媒混合物のプ！ａ流濡度に２〜４８時
間力１１熱し、そし２て場合により、（２）から得られ
た上記のキノリンカルボン酸ヲさらにつぎの反応に（＝
Ｊす、すなわち（Ｆｉｌ対応するヒドロキシ（ただしＲ
はＯＨである）を不活性溶媒たとえばクロロホルムまた
は炭化水素溶媒たとえばＲンゼン中０℃からその溶媒の
沸府までの温度で場合によシ塩基たとえばピリジンの存
在下でカルボン酸ハライドたとえばベンゾイルクロリド
でアシル化するか、または（ｂ）　Ａ当にｔ　Ｄ％され
たキノリンカルボン酸を溶媒たとえばりメチルホルムア
ミド中５０℃からその溶媒の還流温度までの湿度で適当
なチオレートＢ１２ＢたとえばＭｅＳＫと反応させるか
、または（ｃ）上記のキノリンカルボン酸をプロトン性
溶媒たとえばエタノールに溶解し、そしてつぎに０℃か
ら使用感れる溶媒の沸点までの温度で全屈酸化物または
水酸化物たとえば酸化ナトリウムまたはカリウムまたは
水酸化ナトリウムまたはカリウムまだはアミンたとえば
１−アミノ−ブタノールまたはリジンで処理し、そして
場合によりそのアミンを溶媒たとえばエチルエーテルに
溶解し、鉱酸たとえば塩酸を加えることによりアミノ基
の塩を製造するか、または（ｄＨｃ＞から得られた頃を
不活性溶媒たとえばベンセン中２５℃から使用される溶
妓、の沸点までの温度で試薬たとえばチオ・ニルクロリ
ドまたはオキサリルクロリドで処理して酸パライトを生
成し、そしてつぎに溶媒たとえばテトラヒドロフラン中
１０℃から使用される溶媒の沸７；’：、ｆ、　′！）
、での温度で場合によシ塩基たとえはピリジン、トリエ
チルアミンまたは４−ジメチル７′ミノピリジンの存在
下でアノｄコールＲ１１０Ｈを力Ｉ「えることからなる
、請求の範囲８１！２８拍記載の化合物の製造法。