JPS6026388B2 - ２−ヒドロキシメチル−３，４，５−トリヒドロキシ−ピペリジン誘導体、その製法及び利用 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規な２−ヒドロキシメチル−３，４，５−
トリヒドロキシピベリジン化合物、その製造法、及びそ
の、特に糖尿病、過類脂質蛋白質血症、アセロシーレロ
シス、及び脂肪病の薬剤としての使用法に関する。

２ーヒドロキシメチルー３，４，５ートリヒドロキシピ
ベリジンのＮーアルキル誘導体及びＮ−アルケニル誘導
体がＱ−グルコシドヒドロラーゼに対する潜在的な禁止
剤であることはすでに開示されている。

更にこれらの化合物の平均鎖長Ｃ３〜Ｃ，４のアルキル
基を有するＮ−アルキル誘導体は脂質の腸管からの吸収
を禁止することも開示されている（南ア国特許願第７８
／４８４３号）。しかしながら最後に言及した化合物は
、１−メチル−２−ヒドロキシメチルー３，４，５ート
リヒドロキシーピベリジンと比較してＱ−グルコシドヒ
ド。ラーゼに対する効果が低い。本発明によれば、一般
式 〔式中、ｎは１，２，３，４又は５である〕の２−ヒド
ロキシーメチルー３，４，５ートリヒドロキシピベリジ
ン誘導体である各立体異性体形又はそれらの混合物形の
化合物が与えられる。

本発明の化合物はＱ−グルコシドヒドロラーゼに対する
及び脂質の代謝に対する最高の効果を兼ね備えている。
更に本発明によれば、 ａ ２−ヒドロキシメチル−３，４，５ートリヒドロキ
シピベリジン（１ーデソキシノジリマイシン）を水素供
与体の存在下に一般式ＯＣＨ−（ＣＨ＝ＣＨ）２一（Ｃ
仏）ｎ一日 （ロ）（式中、ｎは０，１，２，３，４又
は５である〕のアルデヒドとの還元的アルキル化に供し
、或いはｂ ｌ−デソキシノジリマィシンを、一般式Ｘ
−ＣＱ−（ＣＨ＝ＣＨ）２一（Ｃ比）ｎ一日（ｍ）〔式
中、ｎは上述と同義であり、及びＸはハロゲン原子、好
ましくは塩素、臭素又は沃素原子である〕のアルキルハ
ラィドと反応させる、 本発明の化合物の製造法も与えられる。

１ーデソキシノジリマイシンをソルビンアルデヒド及び
水素供与体としてのＮａＣＮＢはと反応させる場合、反
応の変化ａを例示すれば、反応過程は次のように示すこ
とができる：１ーデソキシノジリマィシンを特別な条件
下に１−プロムーヘキサー２，４ージェンと反応させ＊
＊る場合、反応の変化ｂを例示すれば、反じ、は次の方
程式で示すことができる：１ーデソキシノジリマイシン
及び式（０）のアルデヒド〔Ｅ．Ｌ．ピツベン（Ｐｉｐ
ｐｅｎ）及びＭ．ノナ力（Ｎｏｎａｋａ）、Ｊ．０ｒｇ
．Ｃｈｅｍ，，２３、１斑０（１９斑）〕及び式（虹）
のハラィド〔Ｍ．ジャコブゾン（Ｊａｃｏ広ｏｎ）、Ｊ
．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．ＳＭ．７７、２４６１（１９５
５）〕は文献から公知であり、或いは文献から公知の方
法により製造することができる。

アルカリ金属シアノポロヒドリド、ジァルキルァミノボ
ラン及びアルカリ金属ボロヒドリは、反応変化ａの還元
的アルキル化に対する水素供与体還元剤として好適であ
る。

この場合ナトリウムシアノボロヒドリドを用いることは
特に好適である。反応は好ましくは−２び○〜室温の温
度で行なわれる。しかしながら、混合物を還流温度まで
加熱することも好ましい。この工程は好ましくは不マ舌
性な溶媒中で行なわれる。

無水の中性溶媒（例えば還元剤がモルフオリノボランの
ときテトラヒドロフラン）を用いてよいけれど、プロト
ン性の溶媒が普通使用される。特に適当なプロトン性溶
媒はＣ，〜Ｃァルカノールである。しかしながら、水又
は水性Ｃ，〜Ｃ６アルカ／ール（例えば水性メタノール
又はェタノール）又は他の水性溶媒系例えば水性ジメチ
ルホルムアミド、水性へキサメチル燐酸トリァミド、水
性テトラヒドロフランもしくは水性エチレングリコール
ジメチルェーテルも使用することができる。本方法は好
ましくは１〜１１のｐＨ範囲で行なわれ、４〜７のｐ母
範囲が特に好適である。

反応の変化ｂは、好ましくは極性のプロトン性又は中性
溶媒中、好ましくは酸結合剤の存在下に、０℃〜溶媒の
沸点の温度で行なわれる。

使用しうる酸結合剤は、好ましくはアルカリ金属酸化物
、炭酸塩及び炭酸水素塩、及びアルカリ士類金属水酸化
物、炭酸塩及び炭酸水素塩、酸化銀、アンモニア及び有
機ァミン例えばトリェチルアミン又はピリジンである。
反応は好ましくはジメチルアミド／水中においてＡｇ２
０を酸結合剤として用いることにより、或いはジメチル
ホルムアミド中において炭酸カリウムを酸捕捉剤として
用いることにより行なわれる。

言及しうる活性化合物は、Ｎーヘキサー２，４ージエニ
ルー１ーデソキシノジリマイシン、Ｎ−へプタ−２，４
ージエニルー１−デソキシノジリマイシンである。

上述の活性化合物の殆んどは、２つの二重結合における
置換基の配置に関して４種の立体異性体化合物を含んで
なることを指摘しなければならない。

本発明は各立体異性体及びその混合物の双方に関する。
本発明による禁止剤は、人間及び動物における次の病気
の治療薬として適当である：前記糖尿病、胃炎、便泌、
カリエス、胃腸管の病気、消化不良（ｍｅｔｅｏｒｉｓ
ｍ）、鼓腸（ｆｒａｔｕｌｅｍｅ）、高血圧、アテロ−
ム硬化症（ａ伍ｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）、脂肪症、
糖尿病及び過類脂質蛋白質血症。

化合物の作用範囲を広げるためには互いに作用を補完す
るグルコシドヒドロラーゼに対する禁止剤を組合せるこ
とが得策である。

この組合せは、本発明の禁止剤を互いに絹合せるか、或
いは本発明の禁止剤をすでに公知の禁止剤と粗合せるこ
とによって行なわれる。いくつかの場合には、本発明に
よる禁止剤と公知の経口用の抗糖尿病剤（皿糖に作用す
る８−シトトロピソク・スルホニル尿素誘導体及び／又
はビグアニド）との及び／又は血中脂質量を低下させる
活性化合物、例えばク。

フィブレート（ｃｌｏｆｉｂｒａｔｅ）、ニコチン酸及
びコレスチラミンとの組合せ物も有用である。

上記の如く、また本発明は本発明の化合物の人間医薬及
び獣医薬における用途に関する。

本発明は本発明の化合物を活性成分として、固体または
液化した気体の希釈剤或いは表面性剤が存在する場合を
除いて分子量２００よりも小さい（好ましくは３５０よ
りも小）溶媒以外の液体希釈剤としての混合物として含
有する製薬学的組成物を提供する。

更に本発明は本発明の化合物を活性成分として無菌の及
び／または生理学的等張水溶液の形態で含有する製薬学
的組成物を提供する。

また本発明は本発明の化合物からなる投与単位形態にお
ける薬剤を提供する。

また本発明は本発明の化合物を含有する錠剤〔ロゼンジ
（ｌｏｚｅｎｇｅ）及び額粒も含む〕、糟衣丸、カプセ
ル剤、丸剤、アンプル剤または坐薬の形態における薬剤
を提供する。

本明細書において用いる「薬剤」とは医薬投与に簿する
物理的に分離した一体の部分を意味する。

本明細書において用いる「投薬単位形態における薬」と
は、担体との混合物として及び／またはェンベロプ（ｅ
ｎｖｅｌｏｐｅ）内に含ませた本発明の化合物の１日当
りの投薬量またはその倍数（４倍まで）もしくは約数（
１／４０まで）を各々含有する医薬投与に適する物理的
に分離した一体の部分を意味する。薬剤が１日当りの投
薬量を含むか或いは例えば１日当りの投薬量の１／２，
１／３もしくは１／４を含むかによって、投与する薬剤
はそれぞれ１日に１回または例えば２，３もしくは４回
となろう。本化合物は、稀釈せずに、例えば粉剤として
、或いはゼラチンのケース内に入れて、或いは製薬学的
組成物の賦形剤と組合て投与することができる。

錠剤を調製するには、例えば、本発明の化合物に必要に
応じ賦形剤、結合新旧皮び崩壊剤を加え、均等に混合し
、滑沢剤を加えて圧縮成型すればよい。

このような賦形剤としては通常ラクトース、デンプン、
ショ糖あるいはグルコース、結合剤としてはアラビアゴ
ム、トラガントガム、ゼラチン、水、アルコール、崩壊
剤としてはデンプン、糟沢剤としてはタルク、ｏウ、ス
テアリン酸などが必要に応じ適宜行いることができる。
また全ての本発明による製薬学的組成物には着色剤及び
保存剤並びに芳香及び風味添加物（例えばかっか油及び
ユーカリ油）及び甘味剤（例えばサッカリン）を含ませ
ることができる。

本発明による製薬学的組成物は全組成物の重量に対して
活性成分を一般に０．１〜９９．５重量％含有する。

本発明の化合物に加えて、また本発明による製薬学的組
成物及び薬剤には他の薬剤的に活性な化合物を含ませる
ことができる。

また該組成物は本発明の化合物の複数を含むことができ
る。本発明の薬剤における全ての希釈剤は本発明の製薬
学的組成物について上に述べたいずれかの希釈剤である
ことができる。

かかる薬剤は単独の希釈剤として分子量２００よりも４
・さし、溶媒を含むことができる。本発明による薬剤を
構成する分離した一体部分は一般に、その形状または包
装の理由により、医薬投与に適合し、且つ例えば次のも
のであることができる：錠剤（ロゼンジ及び額粒を含む
）、丸剤、槍衣丸、カプセル剤、坐薬及びアンプル剤。

これらの形態のあるものは活性部分を徐放性にすること
ができる。カプセル剤の如きものは保護ェンベロプを含
み、これは薬剤部分を物理的に分離し、そして一体にさ
せる。本発明の薬剤の経口投与に対する好適な一日の投
薬量は、活性部分２５のｐ〜諺である。

上記の製薬学的調製物及び薬剤の製造は本分Ｍ野におい
ては公知の方法によって、例えば１種もしくはそれ以上
の活性成分と１種もしくはそれ以上の希釈剤とを混合し
て製薬学的組成物（例えば額粒）をつくり、次に該組成
物を薬剤（例えば錠剤）にすることによって行なわれる
。

更に本発明は本発明の化合物を単独で、または希釈剤と
の混合物として、或いは上記薬剤の形態で人間及び人間
以外の動物に投与して該動物における上記の病気を防除
（予防、救済及び治療を含む）する方法を提供する。

一般に効果的な成果を得るために、経口投与の場合には
、０．５〜１００の９／ｋ９体重／日の量を投与するこ
とがわかった。

しかしながら、時には上記の投薬豊からはずれる必要が
あり、殊にそのことは処置を受ける人間または動物の性
質及び体重、処置に対する個々の反応、活性成分を投与
する調製物のタイプ及び投与方法、並びに病気の進行時
点または投与間隔に依存する。かくして或る場合には上
記の最少投薬量より少ない量を用いて十分であり、一方
他の場合には所望の成果を得るために上記の上限を超え
なければならない場合も起るであろう。多量に投与する
場合には、１日に数回に分けて投与することが有利であ
る。本発明の化合物を処方し且つ投与する方法は、欧州
公開顔第９４７号に見出すことができる。

本発明の化合物の毒性試験Ｌは。が前記一般式（１）に
おいて置換基がＣ比（ＣＨ＝ＣＨ）２ＣＨ３であるｎ＝
１の化合物を用い、はつかねずみ（ｍｏｕｓｅ）及びね
ずみ（ｒａｔ）につき行なわれたが、その結果は次の通
りである：はつかねずみＬＤ５。

（静脈内）＞１５０＜２５０柵／ｋ９〃
（膜腔内）＞１０００ ＜２００仇ｏ／ｋ９ 〃 （経 口）＞２００偽９／ｋ９ねずみＬ
は。

（静脈内）＞２０仇３／ｋ９〃
（膜腔内）＞２００岬ｃ／ｋ９〃
（経 口）＞４００伽ｏ／ｋｇ更に、本発明の化合物の
薬効試験ＥＤ則（奴／ｋ９ ｐｅｒｏｓ）が、前記一般
式（１）において置換基がＣＨ２（ＣＨ＝ＣＨ）２ＣＨ
３であるｎ＝１の化合物を用いて行なわれたが、その結
果は次の通りである：経口脂肪負荷試験（ねずみ）
７．０経□庶糖負荷試験（ねずみ） 〜０
．２経口澱粉負荷試験（ねずみ） 〜０．３上記
経口脂肪負荷試験及び経口庶糖／澱粉負荷試験の方法は
下記の通りであった。

〔ｉ〕経口脂肪投与何等の活性化合物なしに（対照）、
又はトラガントガム懸濁物の活性化合物を含有（体重ｋ
９当りの）するオリーブ油２．５の‘が樟食１８時間後
にねずみにプロバソグ法により投与された。

動物の血清（ｓｅてｉｕｍ）中のトリグリセラィド濃度
がＺｉｅｇｅＭｏｍ：ＣＬＩＮ．ＣＨＥＭ．２１、 １
６２７ 一 １６２９（１９７５）の方法によりＢｏｅ
ｇｅ仙ｏｍ ＭａｎｎｈｅｉｍＣｏｍｐａｎｙの生化学
テスト・コンビネーションを用いて酵素的に２時間及び
／又は４時間後に測定された。オリーブ油が投与されな
かったねずみ（ｎ＝８）に比較して対照動物（ｎ＝８）
のトリグリセラィド濃度の平均増加は１００であり、オ
リーブ油に加え活性化合物が投与された試験動物（ｎ＝
８／ドーゼ）のトリグリセラィドの平均増加は対照動物
のパーセントとして与えられた。〔ｉｉ〕カルボハイド
レート投与によるテストテスト化合物を含まない、また
は種々の投与量のテスト化合物を含む、適当な溶媒又は
分散媒中の庶糖（滋／ｋ９）または澱粉（１又は被／ｋ
９）がプロバング法により１２０〜１５雌の体重の停食
したねずみに投与された。血液グルコーズ濃度が酵素法
テスト（ＧＯＤ−ＰＡＴ一法／Ｂ雌ｈｒｉｎ袋ｒＮｂｎ
肌ｅｉｍ）によりカルボハイドレート投与の１０，２０
，３０及び４９分後に静脈血液から測定された。ＥＤ地
として表わされた数字は対照動物に較べ食後の血液グル
コーズの増加を５０％低くするテスト化合物の量である
。サッカラーゼ禁止剤試験管内試験 サツカラーゼ禁止剤試験管内談験により、本発明による
物質の酵素に対する禁止活性を、可溶化された腸内ジサ
ッカリダーゼ複合体の活性を禁止剤の存在下及び不存在
下（所謂１００％値）に比較することによって決定する
ことが可能になる。

実質的にグルコースを含まないスクローズ（グルコース
＞１００風を）、禁止剤試験の特性を決める基質として
使用する：酵素の活性の決定は、グルコースデヒドロゲ
ナーゼ及び共因子としてのニコチンァミドーアデニンジ
ヌクレオチドによって遊離されたグルコースを分光学的
に決定することに基づいている。サッカラーゼ禁止剤単
位（ＳＩＵ）は、定義された試験において与えられたサ
ッカローズ分解活性（ｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃａｃ
ｔＭｔｙ）を１単位（サツカラーゼ単位：ＳＵ）だけ減
少させる禁止剤の活性として定義される。

ここにサッカラーゼ単位は、与えられた条件下において
スクローズを１山モル／分で開裂し、即ち本試験で定量
されるグルコース及び定量されないフルクトースそれぞ
れ１ムモルを遊離する酵素活性として酵素活性として定
義される。腸内ジサツカリダーゼ複合体は、豚の小腸の
粘膜をトリプシンの作用で消化させ、６６％エタノール
から−２０ｑｏで沈澱させ、この沈澱をｐＨ７．０の０
伽Ｍ燐酸塩緩衝液中に入れ及び最後に同一の緩衝液に対
して透析することによって得られる。

試験バッチの吸光度が少くとも１０％、但し２５％より
も高くないように、１００％値の吸光度以下に作られた
試料溶液１０一れこ、腸内ジサッカリダーゼ複合体をｐ
Ｈ６．２５の０．１Ｍマレィ酸塩緩衝液に加えた希釈液
１００仏夕を添加し、混合物を３７０で１０分間予備処
理する。このジサツカリダーゼ複合体の希釈液は０．１
ＳＵ／の‘の活性に調節することができる。＊ 次いで
スクローズ（‘‘ＳＥＲＶＡ３５５７９’’）をｐＨ６
２５の０．１Ｍマレィン酸緩衝液中に加えた０．４Ｍ溶
液１００ム夕を添加することによってサツカローズ分解
反応を開始させ、３７０に２ひげ間置いた後、グルコ‐
スデヒドロゲナーゼ試薬〔ｐＨ７．６の０．９Ｍトリル
緩衝液に溶解した凍結乾燥グルコースデヒドロゲナーゼ
ゾムタコターゼ混合物ぐＭＥＲＣＫ１４０５３”）小瓶
１本及び８−ニコチンアミド−アデニンジヌクレオチド
（遊離酸、“ＢＯＥＨＲＮＧＥＲ”、純度１級）３３１
．７のｏからなる試薬〕ｌｗ‘を添加することによって
停止させる。

グルコースを定量するために、混合物を３７０に３０分
間魔き、最後に試薬のブランク試料（酵素を含むがスク
ローズを含まない）に対し私仇血において分光学的に定
量する。禁止剤の禁止活性の計算は、試験系の僅かな変
化でさえ、例えば測定毎に僅かに変動する１００％直で
さえ技早や無視することのできない影響を試験結果に与
えるという事実によって困難となる。これらの問題は各
定量に際して標準の測定を行なうことによって克服さる
。即ち７７，７０庇ＩＵ／ｇの比禁止活性を有する式Ｃ
２３日４３０，８Ｎのサッカラーゼ禁止剤を標準として
使用する。これは、１．０〜２０の夕の量で試験に用い
ると上述の大きさの程度の禁止をもたらす。１００％値
及び標準剤で禁止されたバッチ間の乳仇血における吸光
度の差が知られているときには、公知の方法に従い、１
００％値及び試料溶液で禁止されたバッチ間の吸光度の
差から禁止剤の使用量を考慮することにより、禁止剤の
比禁止活性をサッカラーゼ禁止剤単位／ｇ（Ｓｍ／８）
で計算することが可能である。

次の実施例は本発明の化合物の製造例を示す。実施例
１Ｎーヘキサ−２，４ージエニルー１ーデソキシノジリ
マイシンメタノール１００の【および氷酢酸４．５必中
１−デソキシノジリマィシン舷の溶液に、ヘキサジェナ
ル４．４の‘及びナトリウムシアノホロヒドリド聡を０
℃で添加した。

混合物を０℃で１時間燈拝した後、これを室温で１錨時
間縄拝した。混合物を乾固するまで濃縮し、残櫨を水中
に入れ、水性混合物をカラムクロマトグラフイーで処理
した。

カラムは長さが１２瓜松及び中が３．５弧であり、セル
ロースを静畳相として及びアセトンを移動相として含有
した。最初にカラムをアセトンで、次い水を３０％の程
度まで滴々に添加したアセトンで流出させた。各画分を
薄層クロマトグラフィーで試験し、所望の生成物を含む
画分を併せ、濃縮した。残櫨をアセトンで結晶化した後
、必要な化合物処を得た。

この化合物のＲｆ値：０．５５（展開剤：クロロホルム
／メタノール／水性アンモニア＝＊＊４：３：１）：１
ーデソキシノジリマイシンのＲｒ値：０．２１。融点：
１７２〜１７チ０実施例 ２ 実施例１に従い、対応する出発物質を用いて次の化合物
を製造した：Ｎーヘプター２，４ージェニルー１ーデソ
キシノジリマイシソＲｆ値：０．５７：１ーデソキシノ
ジリマイシンに対するＲｒ値：０．２１融点：１３５〜
１３７０ 叉実施例 ３ Ｎーヘキサー２，４ージエニル−１−デソキシノジリマ
イシンメタノール５００叫及び氷酢酸松．５泌中１−デ
ソキシノジリマィシン２舷の溶液に、ヘキサジェナル２
２の【及びナトリウムシアノポロヒドリド１舷を０℃で
添加した。

混合物を０℃で１時間縄拝した後、これを室温で１劉時
間燈拝した。次いで反応混合物を、アンバーライト （Ａｍ戊ｒｌｉｔｅ）ＩＲ１２０（日田形）を充填した
カラムに供給し、最初にカラムをアルコール／水＝２：
１で及び次いでＮＨ３を４％含有するアルコール／水＝
２：１で流出させた。

アンモニア性の流出物を乾固するまで濃縮し、残澄をア
セトンから結晶化された。結晶生成物を水に溶解し、こ
の溶液をアンバーライトＩＲ４００（ＯＨ由形）を充填
したカラムに通した。カラムをアルコール／水＝１：１
で流出させ、流出物を回転蒸発機で乾固するまで濃縮し
た。この残澄を少量の水から結晶化させた。収量：Ｎ−
へキサー２，４ージェニル−１ーデソキシーノジリマィ
シン１４．処。融点１７２〜１７３℃実施例 ４ Ｎ−へキサ−２，４ージエニル−１ーデソキシノジリマ
イシン１ーデソキシノジリマィシン１３０．暖及び微粉
末Ｋ２Ｃ０２１５４．総をＤＭＦ（ジメチルホルムアミ
ド）１．３そ中で縄拝した。

ＤＭＦ２００叫中１−フロムヘキサジェンー２，４の１
８０．３ｇを一部ずつ室温で添加した。反応温度は４０
ｏｏに上昇した。混合物を室温で２時間燈拝した。沈澱
した塩を吸引炉過で炉９Ｕし、炉過残澄をＤＭＦ各々５
０の上で２回洗浄した。氷水２夕を炉液に添加し、混合
物をジェチルェーテル各々５００の‘で２回洗浄した。
次いで水／ＤＭＦ層を減圧下に５０℃まで乾固するまで
蒸発させた。得られた残澄をアセトン１．４夕と共に損
拝し、０℃で処理し、塩を含有する原料１５０．舵を得
た。この原料を水２００心から再結晶した。収量：Ｎ−
へキサジエニル−１−デソキシノジリマイシン９雌；融
点１６５〜１磯℃。実施例 ５ 実施例３で製造した生成物はシス／トランス舞性体の混
合物である。

ＨＰＬＣ及びＨＩ−ＮＭ眼によると、それはトランス／
トランス化合物を９０〜９５％及びトランスノシス化合
物を５〜１０％含有した。

この２種の化合物は、クレィグ法（Ｃｒａｉｇｍｅｔｈ
ｏｄ，循環法）に従い、ｎ−ブタ／−ル／水＝１：１を
用いることにより、２３２＄段の分離段で分離した。出
発物質３．３数）らトランス／トランス化合物（ＨＰＬ
Ｃによる純度＞９９．５％）６１５の９、及びトランス
／シス化合物（ＨＰＬＣによる純度＞聡％：融点１０７
〜１１０℃）５０取りを得た。両異性体を試験管内での
サッカラーゼ禁止試験で試験した。トランスノトランス
異性体は豚の小陽の粘膜からのサツカラーゼを１−デソ
キシノジリマィシンよりも６倍禁止した。一方トランス
／シス異性体は４倍禁止した。本発明は、本発明の活性
化合物の製薬学的に許容しうる前駆体も包含する。本明
細書において、本発明の活性化合物の“製薬学的に許容
しうる前駆体”とは、活性化合物と異なる構造式を有す
るが、動物又は人間に投与したとき患者の体内で活性化
合物に転化される化合物を意味する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、ｎは０，１，２，３，４又は５である〕の２−
   ヒドロキシメチル−３，４，５−トリヒドロキシ−ピペ
   リジン誘導体である各立体異性体形の又はそれらの混合
   物形の化合物。 ２ ｎが１，２，３，４又は５である特許請求の範囲第
   １項記載の化合物。 ３ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ４ ａ １−デソキシノジリマイシンを、水素供与体の
   存在下に一般式 ＯＣＨ−（ＣＨ＝ＣＨ）＿２−（ＣＨ
   ＿２）ｎ−Ｈ（II） 〔式中、ｎは０，１，２，３，４
   又は５である〕のアルデヒドとの還元的アルキル化に供
   し、或いはｂ １−デソキシノジリマイシンを、一般式
   Ｘ−ＣＨ＿２−（ＣＨ＝ＣＨ）＿２−（ＣＨ＿２）ｎ
   −Ｈ（III） 〔式中、ｎは上述と同義であり、及びＸ
   はハロゲン原子を示す）のアルキルハライドと反応させ
   る、一般式▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、ｎは０，１，２，３，４又は５である〕の２
   −ヒドロキシメチル−３，４，５−トリヒドロキシ−ピ
   ペリジン誘導体である各立体異性体形の又はそれらの混
   合物形の化合物の製造法。 ５ 反応を−２０℃〜室温で行なう特許請求の範囲第４
   ａ項記載の製造法。 ６ 反応を不活性な溶媒中で行なう特許求の範囲第４ａ
   又は５項記載の製造法。 ７ Ｗが塩素、臭素又は沃素原子を示す特許請求の範囲
   第４ｂ項記載の製造法。 ８ 反応を極性のプロトン性又は中性溶媒中で行なう特
   許請求の範囲第４ｂ又は７項記載の製造法。 ９ 反応酸結合剤の存在下に０℃〜溶媒の沸点の温度で
   行なう特許請求の範囲第８項記載の製造法。 １０ ｎが１，２，３，４又は５である特許請求の範囲
   第４〜９項記載の製造法。 １１ 実質的に実施例１又は２に記述する如き特許請求
   の範囲第１項記載の化合物の特許請求の範囲第４項記載
   の製造法。 １２ 実質的に実施例３で記述する如き特許請求の範囲
   第１項記載の化合物の特許請求の範囲第４項記載の製造
   法。 １３ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、ｎは０，１，２，３，４又は５である〕の２
   −ヒドロキシメチル−３，４，５−トリヒドロキシ−ピ
   ペリジン誘導体である各立体異性体形の又はそれらの混
   合物形の化合物を活性成分として含有することを特徴と
   する前記糖尿病、胃炎、便泌、カリエス、胃腸管の病気
   、消化不良、鼓腸、高血圧、アテローム硬化症、脂肪症
   、糖尿病及び過類脂質蛋白血症の治療薬。 １４ 特許請求の範囲第１及び５項記載の化合物を活性
   成分とし、固体又は液化気体稀釈剤と混合して或いは表
   面活性剤の存在以外分子量が２００より低い溶媒を除く
   液体稀釈剤と混合して含有する特許請求の範囲第１３項
   記載のの治療薬。 １５ 該活性成分を０．１〜９９．５重量％で含有する
   特許請求の範囲第１４項記載の治療薬。 １６ 特許請求の範囲第１項記載の化合物を含んでなる
   投薬単位形の特許請求の範囲第１４項記載の治療薬。 １７ 特許請求の範囲第１項記載の化合物を含んでなる
   錠剤、丸剤、糖衣錠、カプセル剤、アンプル剤又は坐薬
   の形の特許請求の範囲第１４項記載の治療薬。 １８ 活性成分が特許請求の範囲第２，３及び４項記載
   の化合物である特許請求の範囲第１４又は１５項記載の
   治療薬。 １９ 特許請求の範囲第２，３及び４項記載の化合物を
   含んでなる特許請求の範囲第１６又は１７項記載の治療
   薬。 ２０ 炭水化物の代謝及び／又は脂質の代謝の変調を治
   癒するための、或いは前期糖尿病、胃炎、便泌、カリエ
   ス、胃腸管の病気、消化不良、鼓腸、高血圧、アテロー
   ム硬化症、脂肪症、糖尿病及び過類脂質蛋白質血症の治
   癒に使用するための特許請求の範囲第１３項記載の治療
   薬。