JPS60255718A

JPS60255718A - パ−フルオロカ−ボン乳剤

Info

Publication number: JPS60255718A
Application number: JP11281884A
Authority: JP
Inventors: Yoshio Tsuda; 良夫津田; Mikio Tanaka; 幹雄田中; Shoichi Shimabara; 正一嶋原; Kazumasa Yokoyama; 和正横山
Original assignee: Green Cross Corp Japan; Green Cross Corp Korea
Current assignee: Mitsubishi Tanabe Pharma Corp; GC Biopharma Corp
Priority date: 1984-05-31
Filing date: 1984-05-31
Publication date: 1985-12-17

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（技術分野〕本発明は補助乳化剤として新規な界面活性剤であるポリ
オキシエチレンポリグリセリンエーテル脂肪酸エステル
化合物を用いることを特徴とするパーフルオロカーボン
乳剤に関する。

〔従来技術・背景〕

パーフルオロカーボン乳剤が哺乳動物の代用血液として
用い得られることは、たとえば、Ｊ、　Ｃ。

ＮｏｒｍａｎＩＪｉの”　Ｏｒｇａｎ　Ｐｅｒｆｕｓｉ
ｏｎ　ａｎｄ　Ｐｒｅｓｅｒｖａｔｉｏｎ　”（Ａｐｐ
ｌｅｔｏｎ−Ｃｅｎｔｕｒｙ−Ｃｒｏｆｔｓ＋　Ｎｅｗ
　Ｙｏｒｋ、　１９６８　）の第９章に明らかにされて
いる。しかし、これらの乳剤はいわゆる酸素輸液として
は十分満足なものと言えず、いずれも学術的関心の域を
脱していない。即ち、実用に際しては、効率的な酸素運
搬機能を保持しつつ急性および慢性毒性はもちろん、投
与後の副作用が全（なく、しかも特に長期安定な超微粒
子乳剤であることが要求される。

特にパーフルオロカーボンは分子間凝集力が極めて小さ
いため表面張力が極端に小さく、従って撥水、撥油性に
冨み、他の化合物との親和力が乏しい。換言すれば、パ
ーフルオロカーボン粒子と水との界面張力差が太き（、
このため長期間安定にパーフルオロカーボンを微細分散
さゼることが困難である。

そこで、良好な乳化性をもつパーフルオロカーボン乳剤
を調製するために、乳化剤について検討がなされてきた
。

そして、乳化剤としてはポリオキシエチレン−ポリオキ
シプロピレン共重合体（特許第７９４４１６号）、大豆
または卵黄リン脂質（特許第９５４９４４号）、非イオ
ン性フッ素系（特許第１００９３３８号）、ポリオキシ
エチレン−アルキルエーテルまたはポリオキシエチレン
−アルキルアリルエーテル等の界面活性剤が有効である
と認められた。

しかしながら、パーフルオロデカリンのように非富に乳
化し難いパーフルオロカーボンを乳化するためには、二
種以上の乳化剤を併用したり、特定の補助乳化剤を用い
なければならないの力ぐ４青である。

本発明者らは、パーフルオロカーボンの乳化性について
鋭意研究を行い、下記一般式（ただし式中、Ｙはポリグリセリン５量体又は６量体残
基を、Ｚは炭素数８〜２６の脂肪酸又はハイドロキシ脂
肪酸に由来するアシル基を、ｂＩ。

ｂ２は各々５〜５０を、Ｙがポリグリセリン５量体残基
のとき、ｍ、ｎは各々１〜６、ｍ　＋ｎ　＝　７を、Ｙ
がポリグリセリン６量体残基のとき、ｍ。

ｎは各々１〜７、ｍ＋ｎ＝１３を示す）で表わされるポ
リオキシエチレンポリグリセリンエーテル脂肪酸エステ
ル系化合物を補助乳化剤として用いれば、あまねくパー
フルオロカーボンから、酵素輸液に適した長期安定で微
細な粒子のパーフルオロカーボン乳剤を調製しうろこと
を見出し、本発明を完成した。

〔発明の開示〕

本発明は、補助乳化剤として一般式（１）で表わされる
ポリオキシエチレンポリグリセリンエーテル脂肪酸エス
テル系化合物（以下、化合物１と称する）を用いること
を特徴とするパーフルオロカーボン乳剤に関する。

本発明で用いられるパーフルオロカーボンは酸素運搬輸
液用として用いうるちのであれば、特に限定されるもの
ではなく、既知のものを使用すればよい。ただし、炭素
数８以下のパーフルオロカーボンでは肺障害を与えやす
く、反対に炭素数１２以上のパーフルオロカーボンでは
臓器細胞内皮系での滞留が著しいことから、炭素数は９
〜１１のものが好ましい。好ましくは、パーフルオロデ
カリン、パーフルオロトリプロピルアミン、パーフルオ
ロ−４−メチルキノリンジン、パーフルオロ−Ｎ−メチ
ルデカハイドロキノリン、パーフルオロ−Ｎ−メチルデ
カバイトロインキノリン、パーフルオロ−Ｎ−シクロへ
キシルピロリジンなどが挙げられる。また、このような
パーフルオロカーボンは単独で、または異性体を含む２
種以上の混合物として用いることができる。

本発明で用いられる主乳化剤は、公知の乳化剤であれば
特に限定されないが、好ましくは卵黄リン脂質、大豆リ
ン脂質などのリン脂質、あるいはポリオキシエチレンポ
リオキシプロピレン共重合体などの高分子非イオン系界
面活性剤（好ましくは、分子量２０００〜２００００　
）が挙げられる。

一般式（］）に関して、Ｙは以下に示すようなポリグリ
セリン５量体または６量体残基を示す。

（式中、ｌは５または６）Ｚで示される炭素数８〜２６の脂肪酸またはヒドロキソ
脂肪酸に由来するアシル基は、飽和、不飽和のいずれで
もよい。かかるアシル基としては、カプリル酸、２−エ
チルヘキサン酸、ペラルゴン酸、ノニル酸、カプリン酸
、ウンデシレン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミ
チン酸、マーガリン酸、ステアリン酸、アラキン酸、ヘ
ヘン酸、リグノセリン酸、パルミトオレイン酸、オレイ
ン酸、エルカ酸、リノール酸、ツルン酸、エレオステア
リン酸、エイコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸、
リシルイン酸、１２−ヒドロキシステアリン酸等に由来
するアシル基があげられ、その好ましい炭素数は１４〜
２０である。

ｂ、、ｂ２はポリオキシエチレンの重合度を示しており
、本発明においては各々が５〜５０であることが好まし
い。また、乳化安定性の点から検討すると、重合度の大
きい方が良好であり、全重合度（ｂｌＸｍ＋ｂ２　Ｘｎ
）は１００〜２００となることが好ましい。また、ｍは
ポリグリセロールの０１−１基に結合する（ＣＨ２ＣＨ
２０）、ｂ、Ｉ　Ｚ基の数を、ｎは（ＣＨ２ＣＨ２０）
ｂ２Ｈ基の数を示す。本発明においては、ｍは少なくと
も１以上であればよいが、乳化安定性を考慮すると、よ
り好ましくは１〜３である。また、Ｙがポリグリセリン
５量体残基のとき、ｍ　＋　ｎは７であり、Ｙがポリグ
リセリン６量体残基のとき、ｍ＋ｎは８である。この結
果、化合物ｌの分子量は５０００〜８０００程度になる
。化合物ｌとしては、具体的には、たとえば、ポリオキ
シエチレン（９０）ポリグリセリン（５）エーテルトリ
イソステアレート、ポリオキシエチレン（１５０）ポリ
グリセリン（６）ニーテルモツリル−ト、ポリオキシエ
チレン（１５０）ポリグリセリン（６）エーテルモノエ
イコサペンタエートなどが挙げられる。

本発明の乳剤を調製するには、主乳化剤を１〜５　ｗ　
／　ｖ％（好ましくは１〜４　ｗ／ｖ％）、補助乳化剤
である化合物１を０．１〜ｌ　ｗ　／　ｖ％（好ましく
は０．４〜０．６Ｗ／Ｖ％）含む所定量の塩ＩＪＩ熔液
（例えば、乳酸加リンゲル液などよく知られた塩類等張
液）にパーフルオロカーボンを生成乳剤のパーフルオロ
カーボン含有率が１０〜５Ｑｗ／ｖ％となるように加え
、ミキサーで攪拌して粗乳化液を形成せしめ、この粗乳
化液を乳化機で平均粒子径が、好ましくは０．０５〜０
．２μｍとなるように均質化することによって達せられ
る。

また、乳化補助剤として例えば脂肪酸、脂肪酸塩、脂肪
酸エステル、多価アルコール等を０．００１〜０．１％
、抗酸化剤として例えばビタミンＥ等を０．００２〜ｏ
、　ｏｏｅ％添加することもできる。

また、粒子径分布を均一化する目的で、乳剤を製造した
後、遠心分離などの操作を加えてもよい。

本発明の乳剤は本来微細粒子であるのみならず、加熱滅
菌の際や長期保存中に粒子が粗大化することがなく、従
って、被投与動物に対して粒子の粗大化に伴なう障害が
なく高度の安全性が保証される。更に、本乳剤は超微細
粒子であるので血液中での保持時間が長く、従って効率
的な酸素運搬機能を有する。

さらにまた、咄乳動物等の血液の代用として使用できる
ほか、臓器保存用の潅流液としても利用できる。

次に、実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明する。

実施例１プルロニックＦ６８（−船名ポリオキシエチレンポリオ
キシプロピレン共重合体、分子量８３５０）を３．４ｗ
／ｖ％、ポリオキシエチレン（９０）ポリグリセリン（
６）エーテルステアレートを０．６Ｗ／■％の割合で含
む乳酸加リンゲル液８．５１を調製し、この水溶液に精
製パーフルオロ−４−メチルキノリンジン３ｋｇを加え
、プロペラ攪拌機で約１０分間、強攪欅して粗乳化液を
得た。この粗乳化液を噴射式乳化機（ゴーリン社製）の
液槽に入れて循環し、合計圧５００ｋｇ／−の加圧下で
１０分間乳化を行った。注射用バイアルに分注して施栓
し、滅菌を行った。得られた乳剤のパーフルオロデカリ
ンの濃度は２９．４Ｗ／Ｖ％であった。遠心沈降法によ
り測定した粒子径は０．１６μｍであった。

実施例２プルロニックＦ６Ｂを２．５Ｗ／Ｖ％、ポリオキシエチ
レン（１００）ポリグリセリン（５）エーテルモノパル
ミテートを０．５Ｗ／Ｖ％の割合で含む乳酸加リンゲル
液を調製し、この水溶液に精製パーフルオロ−Ｎ−メチ
ルデカハイドロキノリンを３０Ｗ／Ｖ％の割合になるよ
うに加えた。乳化の方法は実施例１に準して行い、平均
粒子径０．１５μｍの乳剤を得た。

実施例３精製大豆リン脂質を４　ｗ　／　ｖ％、ポリオキシエチ
レン（１５０）ポリグリセリン（６）エーテルトリオレ
エートをＱ、５ｗ／ｖ％の割合で含む電解質溶液を調製
し、この水溶液にパーフルオロデカリンを３０　ｗ　／
　ｖ％、パーフルオロトリブチルアミンを５　ｗ　／　
ｖ％の割合になるように加えた。乳化の方法は実施例１
に準して行い、平均粒子ｉｏ、ｔ。

μｍの乳剤を得た。

実施例４プルロニックＦ６８を３．５ｗ／ｖ％、ポリオキシエチ
レン（１５０）ポリグリセリン（６）エーテルモノエイ
コザベンタエートを０．５Ｗ／Ｖ％の割合で含む電解質
溶液を調製し、この水溶液にパーフルオロ−Ｎ−メチル
デカハイドロキノリンを２０ｗ　／　ｖ％の割合になる
ように加えた。乳化の方法は実施例１に準じて行い、平
均粒子径０．０８μｍの乳剤を得た。

実施例５精製卵黄リン脂質を３．５Ｗ／Ｖ％、ポリオキシエチレ
ン（１００）ポリグリセリン（５）エーテルモノステア
レートを０．５Ｗ／Ｖ％、オレイン酸ナトジーウム塩を
０．００４Ｗ／Ｖ％、α−トコフェロールを０．００２
Ｗ　／　Ｖ％の割合で含む乳酸加リンゲル液を調製し、
この溶液にパーフルオロ−Ｎ−メチルデカバイトロイン
キノリンを２５Ｗ／Ｖ％の割合になるように加えた。乳
化の方法は実施例１に準じて行い、平均粒子径０．０９
μｍの乳剤を得た。

実験例１本発明製剤の乳化安定性を調べた。主剤としてパーフル
オロ−Ｎ−メチルデカハイドロキノリン３０Ｗ／Ｖ％に
調製したものを用いて、実施例ｊに従い、製剤化された
パーフルオロカーボン製剤を４℃で４週間保存し、その
粒子径を遠心沈降法により測定したく第１表）。

（以下余白）本発明製剤は、主乳化剤単独添加群に比べて、微細な粒
子が得られ、しかも長期安定性に優れるごとが確認され
た。

特許出願人　株式会社　ミドリ十字

Claims

【特許請求の範囲】ｆｉ＋　補助乳化剤として、下記一般式（ただし式中、
Ｙはポリグリセリン５Ｎ体又は６量体残基を、Ｚは炭素
数８〜２６の脂肪酸又はハイドロキシ脂肪酸に由来する
アシル基を、ｂ！。ｂ２は各々５〜５０を、Ｙがポリグリセリン５量体残基
のとき、ｍ、ｎは各々１〜６、ｍ＋ｎ＝７を、Ｙがポリ
グリセリン６量体残基のとき、ｍ。ｎは各々１〜７、ｍ＋ｎ＝３を示す）で表わされるポリオキシエチレンポリグリセリンエーテ
ル脂肪酸エステル系化合物を用いることを特徴とするパ
ーフルオロカーボン乳剤。（２）主乳化剤として、リン脂質あるいは高分子非イオ
ン系界面活性剤を用いる特許請求の範囲第（１）項記載
のパーフルオロカーボン乳剤。