JPS60231690A - N―置換ノイラミン酸誘導体 - Google Patents
N―置換ノイラミン酸誘導体Info
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H11/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by inorganic acids; Metal salts thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
- C07H15/04—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to an oxygen atom of the saccharide radical
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
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- Pyrane Compounds (AREA)
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- Electrophonic Musical Instruments (AREA)
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- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は免疫学的に活性な、N−置換ノイラミン酸誘導
体及びその製造方法に関する。
体及びその製造方法に関する。
N−置換ノイラミン酸は、動物界あるいはいくつかの細
菌の細胞表面にンアロ複合体(糖蛋白、糖脂質、オリゴ
糖、および多糖)として存在することが知られている。
菌の細胞表面にンアロ複合体(糖蛋白、糖脂質、オリゴ
糖、および多糖)として存在することが知られている。
この化合物は近年、神経機能、癌、炎症、免疫、ウィル
ス感染、分化、ホルモンレセプターなど、医学ならびに
薬学的に重要視され、細胞表面に局在する!異な活性分
子として注目されつつおる。
ス感染、分化、ホルモンレセプターなど、医学ならびに
薬学的に重要視され、細胞表面に局在する!異な活性分
子として注目されつつおる。
しかしながらシアロ複合体においてN−置換ノイラミン
酸の演する役割については、いまだ推測の域を出るもの
ではない。
酸の演する役割については、いまだ推測の域を出るもの
ではない。
この化合物は更に、多くの天然物有機化学者によって研
究され、既に単純な各種誘導体に導かれている。しかし
ながら顕著な生理活性誘導体はまだ知られていない。
究され、既に単純な各種誘導体に導かれている。しかし
ながら顕著な生理活性誘導体はまだ知られていない。
それ数本発明は、優れた生理活性を有する新規化合物を
得ることにらる。
得ることにらる。
さらに近年、造血臓器の悪性腫瘍をはじめ、各糧癌疾患
、膠原病などの治療の多角化によって、確かに延命効果
がもたらされている。しかしその反面、使用する薬剤例
えば副腎皮質ホルモン剤や、免疫抑制剤の使用の頻度の
増加することがさけられず、その結果いわゆる免疫力の
低下・減少と共に、多くの副作用がおこりつつおる。
、膠原病などの治療の多角化によって、確かに延命効果
がもたらされている。しかしその反面、使用する薬剤例
えば副腎皮質ホルモン剤や、免疫抑制剤の使用の頻度の
増加することがさけられず、その結果いわゆる免疫力の
低下・減少と共に、多くの副作用がおこりつつおる。
本発明者等は、以前より生木固有成分でおるシアル酸に
注目し、その化学的修飾によって副作用が少なく、かつ
免疫監視機構の調整作用をもつ、免疫調整剤の研究を鋭
意性なってお沙、その結果抑制T細胞を活性化し、B細
胞の免疫グロブリン産生を抑制する、いわゆる免疫調整
作用を持つ本発明の新規化合物に到達した。
注目し、その化学的修飾によって副作用が少なく、かつ
免疫監視機構の調整作用をもつ、免疫調整剤の研究を鋭
意性なってお沙、その結果抑制T細胞を活性化し、B細
胞の免疫グロブリン産生を抑制する、いわゆる免疫調整
作用を持つ本発明の新規化合物に到達した。
すなわち、本発明のN−置換ノイラミン酸誘導体は一般
式(lで示される新規化合物である。
式(lで示される新規化合物である。
(式中 R1は水素又はアセチル基であり、NH3CH
3 −CHCH2CH3、−CH2CH2SCH3、−CH
2C6H5、NH −CH3CONH2、−CH2CH2CONH2、−(
CH2)3NH−CBZ 。
3 −CHCH2CH3、−CH2CH2SCH3、−CH
2C6H5、NH −CH3CONH2、−CH2CH2CONH2、−(
CH2)3NH−CBZ 。
−(CH,)3NHC=N−CBZ 、−CH2COO
Bz l、NH−CBZ −CH2CH3COOBZ l、−CHCHCHCHN
H−CBZ 。
Bz l、NH−CBZ −CH2CH3COOBZ l、−CHCHCHCHN
H−CBZ 。
0日
マz1
びR8は水素であるか、
或いは、R1及びRsはこれらが結合しているに*を付
した不斉炭素の立体配置に関し、該不斉炭素を含む化合
物はD本、L本およびラセミ体のいずれをも取り得る。
した不斉炭素の立体配置に関し、該不斉炭素を含む化合
物はD本、L本およびラセミ体のいずれをも取り得る。
R1が水素である一般式CI)で示される本発明の化合
物は、例えば次の反応式に示すような方法で製造するこ
とができる。
物は、例えば次の反応式に示すような方法で製造するこ
とができる。
〔■〕
[1[1)
し■」
上記ノイラミン酸誘導i〔u+とN−ベンジルオキシカ
ルボニルアミノ酸誘導体[IIT)のカップリング反応
の方法として、あらかじめこれらの化合物を活性化誘導
体とし、次いでカップリングさせる方法が挙げられる。
ルボニルアミノ酸誘導体[IIT)のカップリング反応
の方法として、あらかじめこれらの化合物を活性化誘導
体とし、次いでカップリングさせる方法が挙げられる。
すなわち、N端活性化法及びC端活性化法(塩化物法、
アンド法、混合酸無水物法、活性エステル法、対称酸無
水物法など)である。
アンド法、混合酸無水物法、活性エステル法、対称酸無
水物法など)である。
さらに活性化法の具体的な例として、化合物〔■〕と〔
■〕の混合物罠ジシクロへキシルカルボジイミド(以下
DCCと略記する)を加える方法がおる。該DCCを用
いる反応の溶媒としては、塩化メチレン、アセトニトリ
ル、ジメチルホルムアミド(以下DMFと略記する)、
ピリジン、テトラヒドロフラン等が挙げられ、特に無水
ピリジン及びDMFが好適に用いうる。
■〕の混合物罠ジシクロへキシルカルボジイミド(以下
DCCと略記する)を加える方法がおる。該DCCを用
いる反応の溶媒としては、塩化メチレン、アセトニトリ
ル、ジメチルホルムアミド(以下DMFと略記する)、
ピリジン、テトラヒドロフラン等が挙げられ、特に無水
ピリジン及びDMFが好適に用いうる。
上記カップリング反応において、通常は化合物〔1■〕
の立体配置、け保持されず、化合物[IV)はラセミ化
する。該カップリング反応におけるラセミ化を抑制する
方法としては、アイントツフ(Elntopf )法と
して知られている、上記OCCに加え、カルボキシル基
活性化試薬としてN−ヒドロキシ化合物を添加する方法
が挙げられる。N−ヒドロキシ化合物としては、N−ヒ
ドロキシコハク酸イミド(HO8uと略記する)、/−
ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBtと略記する)
、3−ヒドロキシ−グーオキソ−3,414−ジヒドロ
−/、2.3−ベンゾトリアジン(HOOB tと略記
する)、N−ヒドロキシ−5−ノルボネン−2,3−ジ
カルボキシイミド(HONBと略記する)等を例示する
ことができる。このときの溶媒としては、テトラヒドロ
フラン、ジメチルホルムアミドが用いられる。
の立体配置、け保持されず、化合物[IV)はラセミ化
する。該カップリング反応におけるラセミ化を抑制する
方法としては、アイントツフ(Elntopf )法と
して知られている、上記OCCに加え、カルボキシル基
活性化試薬としてN−ヒドロキシ化合物を添加する方法
が挙げられる。N−ヒドロキシ化合物としては、N−ヒ
ドロキシコハク酸イミド(HO8uと略記する)、/−
ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBtと略記する)
、3−ヒドロキシ−グーオキソ−3,414−ジヒドロ
−/、2.3−ベンゾトリアジン(HOOB tと略記
する)、N−ヒドロキシ−5−ノルボネン−2,3−ジ
カルボキシイミド(HONBと略記する)等を例示する
ことができる。このときの溶媒としては、テトラヒドロ
フラン、ジメチルホルムアミドが用いられる。
上記N−ヒドロキシ化合物と溶媒の組合せとしては)(
ONBとジメチルホルムアミドとの組合せが好適である
。
ONBとジメチルホルムアミドとの組合せが好適である
。
R1がアセチルである化合物〔■〕は、上記カップリン
グ反応生成物〔■〕を無水ピリジン中で無水酢酸と反応
させることにより製造できる。
グ反応生成物〔■〕を無水ピリジン中で無水酢酸と反応
させることにより製造できる。
同、化合物[II)は、その塩酸塩としての製造方法が
、J、 A、 C,S、、 99 、 g273c/9
77) に記載されている。
、J、 A、 C,S、、 99 、 g273c/9
77) に記載されている。
本発明のN−置換ノイラミン酸誘導体の別の態様として
、・一般式〔V〕で示されの化合物がある。
、・一般式〔V〕で示されの化合物がある。
(式中のR1,R2及びR8は前記と同じである。)一
般式〔■〕で示される本発明の化合物は、例えば化合物
〔l〕を接触還元することによって製造できる。
般式〔■〕で示される本発明の化合物は、例えば化合物
〔l〕を接触還元することによって製造できる。
該接触還元は、Pd/Cを用い、溶媒としてメタノール
を用いる加水素分解反応により好適に行なうことができ
る。さらに該反応系に塩化アンモンを添加することによ
り、化合物(V)は塩酸塩として容易に得ることができ
る。
を用いる加水素分解反応により好適に行なうことができ
る。さらに該反応系に塩化アンモンを添加することによ
り、化合物(V)は塩酸塩として容易に得ることができ
る。
本発明に於て、一般式[1)及び〔■〕で示される化合
物は、夫々顕著な免疫調整作用を有する。
物は、夫々顕著な免疫調整作用を有する。
該免疫調整作用は、次のような方法により確認すること
ができた。
ができた。
ConA によるマウス膵臓リンパ球活性化に対する作
用: ■細胞は、C0nAにより非特異的に活性化されるが、
この反応系に本発明のN−置換ノイラミン酸誘導体を加
え、その作用を検討した。即ち、BALB/ Cマウス
より得た膵臓リンパ球(SPC)にC0nA 及び一般
式[■〕又は〔■〕の化合物を夫々加え、ミクロプレー
ト上で37Cで5%C02を与えながら2θ数時間培養
した。これに、トリチウムで標識したチミジンを加え、
さらに37℃で70数時間培養後、SPCを収集し、シ
ンチレーションカウンターでSPCに取り込まれた s
H−チミジンの量を測定した。
用: ■細胞は、C0nAにより非特異的に活性化されるが、
この反応系に本発明のN−置換ノイラミン酸誘導体を加
え、その作用を検討した。即ち、BALB/ Cマウス
より得た膵臓リンパ球(SPC)にC0nA 及び一般
式[■〕又は〔■〕の化合物を夫々加え、ミクロプレー
ト上で37Cで5%C02を与えながら2θ数時間培養
した。これに、トリチウムで標識したチミジンを加え、
さらに37℃で70数時間培養後、SPCを収集し、シ
ンチレーションカウンターでSPCに取り込まれた s
H−チミジンの量を測定した。
一般式(I)及び〔V〕で示される化合物に関し &H
−チミジンの取り込み促進・増強が認められ、ConA
によるT細胞活性化に対する増強作用が認められた。
−チミジンの取り込み促進・増強が認められ、ConA
によるT細胞活性化に対する増強作用が認められた。
マウス膵臓リンパ球の免疫グロブリン産生に対する作用
: 前述の実験により、■細胞活性化作用があられれた本発
明のN−置換ノイラミン酸誘導体について、さらに免疫
グロブリン産生に対する作用をプラーク形成細胞数を測
定することによシ検討した。
: 前述の実験により、■細胞活性化作用があられれた本発
明のN−置換ノイラミン酸誘導体について、さらに免疫
グロブリン産生に対する作用をプラーク形成細胞数を測
定することによシ検討した。
まづSPCに羊赤血球(SRBC)及び夫々の一般式〔
I〕又は〔■〕の化合物を加え、37℃で5日培養した
。得られた感作SPCに、再び5RBCおよび補体を加
えた。カニンガム・チャンバー中で37℃、3〜72時
間培養後PFC(プラーク形成細胞)を数えた。
I〕又は〔■〕の化合物を加え、37℃で5日培養した
。得られた感作SPCに、再び5RBCおよび補体を加
えた。カニンガム・チャンバー中で37℃、3〜72時
間培養後PFC(プラーク形成細胞)を数えた。
PFCの減少が認められ、かつ細胞生存度は対照標準と
同等でおったことから、免疫グロブリン産生に対する抑
制作用の増強を確認した。
同等でおったことから、免疫グロブリン産生に対する抑
制作用の増強を確認した。
本発明の化合物は、前述の二種の試験に於て顕著な活性
を示した。このことは抑制T細胞の活性化により免疫?
ロブリン産生を抑制したものと考えられる。
を示した。このことは抑制T細胞の活性化により免疫?
ロブリン産生を抑制したものと考えられる。
従来、例えば膠原病などの自己免疫疾患においては、抑
制T細胞の機能低下が認められている。
制T細胞の機能低下が認められている。
それ故、抑制T細胞活性化作用を有する本発明のN−置
換ノイラミン酸誘導体は免疫調整剤として、臨床的応用
の有用性が期待される。
換ノイラミン酸誘導体は免疫調整剤として、臨床的応用
の有用性が期待される。
以下、本発明を実施例により説明する。
これらの実施例は、単に本発明を説明するだめのもので
あり、従って勿論本発明を限定するだめのものではない
。
あり、従って勿論本発明を限定するだめのものではない
。
実施例/
メチル(メチル−5−アミノ−3,5−ジデオキシ−β
−D−グリセロー〇−ガラクトーコーノニュロピラノシ
ド)オネート(化合物〔■〕)3.θt(θQ / −
r−A/ )、N−CBZ−グリシy 2. / 3f
(001モル)、D CC3,/ r (0015モル
)を無水ピリジン330−に溶解し、次いで室温で93
時間攪拌した。得られた反応懸濁液を口過し、濃縮乾固
した後に、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し
、クロロホルム:メタノール=5:/の溶媒にて分画し
て無色無定形晶3.9.29 (収率gO係)を得た。
−D−グリセロー〇−ガラクトーコーノニュロピラノシ
ド)オネート(化合物〔■〕)3.θt(θQ / −
r−A/ )、N−CBZ−グリシy 2. / 3f
(001モル)、D CC3,/ r (0015モル
)を無水ピリジン330−に溶解し、次いで室温で93
時間攪拌した。得られた反応懸濁液を口過し、濃縮乾固
した後に、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し
、クロロホルム:メタノール=5:/の溶媒にて分画し
て無色無定形晶3.9.29 (収率gO係)を得た。
分解点 790〜793℃
Mw=soq、gヲ
計算値 C:4’94’7 H:ム/9 N:左SO実
測値 C:弘9.’1g H:’Z乙3 N:よ37I
RvKBrcm−” 3330(−OH,−NH)、/
7 ’I O(−COOMe )。
測値 C:弘9.’1g H:’Z乙3 N:よ37I
RvKBrcm−” 3330(−OH,−NH)、/
7 ’I O(−COOMe )。
aX
Oo
1!;g(/にdd、 J4.L?)(Z、 J=/θ
KHz、 3−Hax)2.27C/H,ddSJ=/
2.2Hz、 J=4+JHz、 、?−Heq)3、
/9C3HXS、 、2−OMe)3.77(3H,S
、−COOMe) ふ0g(,2H,SSぐメ弛−) 23q(5H,S、pl]enyl−H)実施例ツ 化合物〔■’1/15F(、?、qmmole )、N
−CBZ−グリシ7θ&Jf(3,9mmole)、D
CCI2/f(!;、g3mmole )を無水D M
F 35 mlに溶解した他は、実施例/と同様に操
作した。その結果、生成物の収量は/3.2t(収率7
0%)であった。
KHz、 3−Hax)2.27C/H,ddSJ=/
2.2Hz、 J=4+JHz、 、?−Heq)3、
/9C3HXS、 、2−OMe)3.77(3H,S
、−COOMe) ふ0g(,2H,SSぐメ弛−) 23q(5H,S、pl]enyl−H)実施例ツ 化合物〔■’1/15F(、?、qmmole )、N
−CBZ−グリシ7θ&Jf(3,9mmole)、D
CCI2/f(!;、g3mmole )を無水D M
F 35 mlに溶解した他は、実施例/と同様に操
作した。その結果、生成物の収量は/3.2t(収率7
0%)であった。
分解点 iqo〜/93℃
2、.39 (/H,m、 3−Hax)2.311
(/H,m、 3−Heq)3.21I (3H,5X
2−ONθ)3.77 (3HSS、7COOMe)9
g (,2H% S、◎十、−〇) 73!; (5H,SS phenyl−H)実施例3 メチル(メチル−5−アミノ−3,5−ジデオキシ−β
−D−グリセローD−ガラクトーコーノニュロピラノシ
ド)オネート(化合物〔■〕)10f (3,39mm
ole )、N−C3Z−グリシン(化合物[lII
) )C7/ f (3,37mmole )を無水D
HF30mlに溶解後、N−エチルモルホリンθ3/ゴ
、HONB (N−ヒドロキシ−5−ノルポルネジーコ
、3−ジカルボキシイミド)C791(11,!/mm
ole)を加えた。次いで冷却下、OCCθ9 / f
(’1. II / mmole )を加え、3時間
攪拌した後、室温でグざ時間攪拌した。得られた反応懸
濁液をし過し、濃縮乾固した後に、シリカゲルカラムク
ロマトグラフィーに付し、クロロホルム:メタノール=
S:/の溶媒にて分画して、無色無定形晶13!f;f
c収率g2%)を得た。
(/H,m、 3−Heq)3.21I (3H,5X
2−ONθ)3.77 (3HSS、7COOMe)9
g (,2H% S、◎十、−〇) 73!; (5H,SS phenyl−H)実施例3 メチル(メチル−5−アミノ−3,5−ジデオキシ−β
−D−グリセローD−ガラクトーコーノニュロピラノシ
ド)オネート(化合物〔■〕)10f (3,39mm
ole )、N−C3Z−グリシン(化合物[lII
) )C7/ f (3,37mmole )を無水D
HF30mlに溶解後、N−エチルモルホリンθ3/ゴ
、HONB (N−ヒドロキシ−5−ノルポルネジーコ
、3−ジカルボキシイミド)C791(11,!/mm
ole)を加えた。次いで冷却下、OCCθ9 / f
(’1. II / mmole )を加え、3時間
攪拌した後、室温でグざ時間攪拌した。得られた反応懸
濁液をし過し、濃縮乾固した後に、シリカゲルカラムク
ロマトグラフィーに付し、クロロホルム:メタノール=
S:/の溶媒にて分画して、無色無定形晶13!f;f
c収率g2%)を得た。
分解点 190〜193℃
元素分析C2□H5゜N20□、MW = un(17
計算1直 C:!;/、g!; H: ム22 N :
左76実測値 C−:31g0 H:ムλ/ N:!、
、4弘/、!;2 (/H,dd、 J=IQ2Hz、
J=70.gHz、 3−Hax)ユ/デ(/l−1
,cld、 J−ム2..2Hz、 J=’<JHz、
、?−Heq )3.1g (3H,S、コーOMθ
) 3.7/ (3H,S、−COOMe)左0’l (,
2)1. Sべ幣CH2−0)7!3!f; (5H,
S、pheny l−1−1)実施例グ 化合物111)10?(3,j9mmole )、N−
CBZ−グリシンに代えてN−CBZ−L−アラニン0
7乙? (3,39mmole )、D CG o、
g tIstを無水ピリジン100−に溶解した他は実
施例/と同様に、攪拌、口過、濃縮乾固、カラムクロマ
トグラフィー分画を行なった。その結果、無色無定形晶
1/gfc収率7θチ)を得た。
計算1直 C:!;/、g!; H: ム22 N :
左76実測値 C−:31g0 H:ムλ/ N:!、
、4弘/、!;2 (/H,dd、 J=IQ2Hz、
J=70.gHz、 3−Hax)ユ/デ(/l−1
,cld、 J−ム2..2Hz、 J=’<JHz、
、?−Heq )3.1g (3H,S、コーOMθ
) 3.7/ (3H,S、−COOMe)左0’l (,
2)1. Sべ幣CH2−0)7!3!f; (5H,
S、pheny l−1−1)実施例グ 化合物111)10?(3,j9mmole )、N−
CBZ−グリシンに代えてN−CBZ−L−アラニン0
7乙? (3,39mmole )、D CG o、
g tIstを無水ピリジン100−に溶解した他は実
施例/と同様に、攪拌、口過、濃縮乾固、カラムクロマ
トグラフィー分画を行なった。その結果、無色無定形晶
1/gfc収率7θチ)を得た。
融点り14〜77℃
元素分析 C2□H3□N20□□ MW−400S/
計算値 C:32.79 H:贋q N:よ60/、3
乙;1tlOC3H,d、J=74Hz:d、 J=7
q1−1z、 迦H−C)−13(two eplme
rs))lAg (/H,ddXJ=/3JHz、J=
10.gHz。
計算値 C:32.79 H:贋q N:よ60/、3
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q1−1z、 迦H−C)−13(two eplme
rs))lAg (/H,ddXJ=/3JHz、J=
10.gHz。
3−Hax)
2.3g (/HSdcl、 J=/J’、5H2,J
49Hz、 3−HeQ)3.03 (,2H,s、
ecH2−o−)7.29 (5H,S、 pheny
l−H)実施例5 N−CBZ−グリシンに代えて、N−CBZ−L−アラ
ニンθ749(3,、?9mmole )を用いた他は
実施例3と同様に操作した。その結果、生成物の収量は
14’θ2(収率g3%)であった。
49Hz、 3−HeQ)3.03 (,2H,s、
ecH2−o−)7.29 (5H,S、 pheny
l−H)実施例5 N−CBZ−グリシンに代えて、N−CBZ−L−アラ
ニンθ749(3,、?9mmole )を用いた他は
実施例3と同様に操作した。その結果、生成物の収量は
14’θ2(収率g3%)であった。
分解点 79g−20IC
/コ弘(3+、dSJ=qog、ンCH−乞町、)/乙
0 (/H,m、 3−Hax) 2.2/ (/H,’ dd、 J=72.AHz、
J=l14Hz、 3−Heq )3、/9 C3H,
S、 −0−CH3)3.7.2 (3H,S、 −C
OOCH3)7.33 (5H,S、 phenyl−
H)実施例乙 N−CBZ−L−7,F=7に代エテ、N−CBZ−L
−0イシンθ9 t (3,39mmole )、およ
び分画にクロロホルム:メタノール=/θ:/の溶媒を
用いた他は実施例ダと同様に操作した。その結果、生成
物の収率は73gり(収率7Sチ)であった。
0 (/H,m、 3−Hax) 2.2/ (/H,’ dd、 J=72.AHz、
J=l14Hz、 3−Heq )3、/9 C3H,
S、 −0−CH3)3.7.2 (3H,S、 −C
OOCH3)7.33 (5H,S、 phenyl−
H)実施例乙 N−CBZ−L−7,F=7に代エテ、N−CBZ−L
−0イシンθ9 t (3,39mmole )、およ
び分画にクロロホルム:メタノール=/θ:/の溶媒を
用いた他は実施例ダと同様に操作した。その結果、生成
物の収率は73gり(収率7Sチ)であった。
融 点 76〜g7 ℃
/
元素分析 025H38N20□、・1H20MW−左
l乙ノθ計算1直 C:3119g H:’ZOq N
:!;/3実測値 C:511q7 H:ム9!;
N:ふOSツυMl′iZ 2.37 (/H,dd、J−/、?jHz、J=5.
4Hz、 3−Heq)3.27 (3H,S、、2−
ONθ)3.7g (、?、H,S、−COOMe)’
13’l (5H,S、 pheny+−+−)実施例
7 N−CB Z−L−7う=:yに代えて、N−CBZ−
L−7x=ル15=:ylθ/ 、t f (,2,?
9mmo lθ)を用いた他は実施例グと同様に操作
した。
l乙ノθ計算1直 C:3119g H:’ZOq N
:!;/3実測値 C:511q7 H:ム9!;
N:ふOSツυMl′iZ 2.37 (/H,dd、J−/、?jHz、J=5.
4Hz、 3−Heq)3.27 (3H,S、、2−
ONθ)3.7g (、?、H,S、−COOMe)’
13’l (5H,S、 pheny+−+−)実施例
7 N−CB Z−L−7う=:yに代えて、N−CBZ−
L−7x=ル15=:ylθ/ 、t f (,2,?
9mmo lθ)を用いた他は実施例グと同様に操作
した。
その結果、生成物の収量は/329(収率7ざチ)であ
った。
った。
融点25〜gO℃
元素分析 C28H36N20□、MW−57ム60計
算値 C:3g、33 H:ム29 NllAg&実測
値 C:3g32 )1:ム/7 N:’Ag5i!;
!; (/H,dd、J=/24Hz、J=/θKHz
、 3−Hax)2.22 (/H1dd、J=/u、
AHz、J=lAO!;Hz、 3−Heq)3、コ/
(JH,s、ニー0CH5)3.7’l C3H,S
、−COOCH,)実施例g ノニュロピラノシド)オネートの合成 N−CBZ−L−7ラニyに代、t−c、N−DBZ−
L−セリンθg / t (3,39mmole )を
用いた他は実施例qと同様に操作した。その結果、生成
物の収量は/33f(収率76チ)であった。
算値 C:3g、33 H:ム29 NllAg&実測
値 C:3g32 )1:ム/7 N:’Ag5i!;
!; (/H,dd、J=/24Hz、J=/θKHz
、 3−Hax)2.22 (/H1dd、J=/u、
AHz、J=lAO!;Hz、 3−Heq)3、コ/
(JH,s、ニー0CH5)3.7’l C3H,S
、−COOCH,)実施例g ノニュロピラノシド)オネートの合成 N−CBZ−L−7ラニyに代、t−c、N−DBZ−
L−セリンθg / t (3,39mmole )を
用いた他は実施例qと同様に操作した。その結果、生成
物の収量は/33f(収率76チ)であった。
融点77〜76℃
元素分析 C22”112N2012 MW=5/ム5
/計算匝 C:!i/乙 H:ム2’l N:お−実測
(W、 C:3//3 H:ム/7 N:ふダ乙O。
/計算匝 C:!i/乙 H:ム2’l N:お−実測
(W、 C:3//3 H:ム/7 N:ふダ乙O。
i!f;/ (/H,dd、J=/、2.6Hz、 J
=#、lHz、 J−Hax)、2.2/ (/H,d
d、 J−/、2.4Hz、 J−左oHz、 3−H
eq )3゜/7 (、?H,S、2−0CH3)3.
72 (、?H,S、−COQC)(3)左θグ(,2
H,S、[相]訓2−o−)7.37 (5H,5Xp
henyl−H)実施例り N−CBZ−L−7う=yに代えて、N−C3Z−L−
バリンθg 5 f (3,39mmole )及び分
画にクロロホルム:メタノール−10:/の溶媒を用い
た他は、実施例グと同様に操作した。その結果、生成物
の収量は/11.7r(収率g0%)であった。
=#、lHz、 J−Hax)、2.2/ (/H,d
d、 J−/、2.4Hz、 J−左oHz、 3−H
eq )3゜/7 (、?H,S、2−0CH3)3.
72 (、?H,S、−COQC)(3)左θグ(,2
H,S、[相]訓2−o−)7.37 (5H,5Xp
henyl−H)実施例り N−CBZ−L−7う=yに代えて、N−C3Z−L−
バリンθg 5 f (3,39mmole )及び分
画にクロロホルム:メタノール−10:/の溶媒を用い
た他は、実施例グと同様に操作した。その結果、生成物
の収量は/11.7r(収率g0%)であった。
融 点 7g〜ざ3c
元素分析 C24H36N201 、’ HHz0 M
W =53左77計算値 Cl33.gOH:乙q、2
N:&、ノ3実測値 C:!;3.ざ3 H:ムざ/
N:左/g0、g7 ’、0.90C3H,dX J
−A乙1−IZ;J=&AHz。
W =53左77計算値 Cl33.gOH:乙q、2
N:&、ノ3実測値 C:!;3.ざ3 H:ムざ/
N:左/g0、g7 ’、0.90C3H,dX J
−A乙1−IZ;J=&AHz。
15、!f(/H,dd、 J−/、2.7Hz、 J
−/θりHz、3−Hax)−123(/ H% d
dXJ= / =17 日Z% J−’7.4’ H2
% 3−He q)3、/9(3H,S、 2−0CH
3)、?、7グ(3H,S、−COOCH3)左05(
,2H,S、 C6H5CH20−)実施例/θ N−CBZ−L−7ラニンに代エテ、N−CBZ−L−
メチオニンθ9 b Y (3,39mmole )及
び分画にクロロホルム:メタノール−/θ:/の溶媒を
用いた他は、実施例ヶと同様に操作した。
−/θりHz、3−Hax)−123(/ H% d
dXJ= / =17 日Z% J−’7.4’ H2
% 3−He q)3、/9(3H,S、 2−0CH
3)、?、7グ(3H,S、−COOCH3)左05(
,2H,S、 C6H5CH20−)実施例/θ N−CBZ−L−7ラニンに代エテ、N−CBZ−L−
メチオニンθ9 b Y (3,39mmole )及
び分画にクロロホルム:メタノール−/θ:/の溶媒を
用いた他は、実施例ヶと同様に操作した。
その結果、生成物の処置は/’1g?(収率7g%)で
あった。
あった。
融 点 67〜72℃
元素分析 C24H36N20□、S MW =、t&
0乙3計算値 C:、t/ダ2 H:ム47 N:左0
0実測値 C:A;12g H:ム37 N:1A97
″H−NMR(DMSO−d、+D20. TMS)q
□MHz 151、(/H,dd、J−/、2.7Hz、J=//
:QHz、、?−Hax)17/ 〜2.00C2HS
mSCH3SCH2CH,2−)ユθダC3HXS、C
H3−5−) 2.2!iC/H,dd、J=/2.7Hz、J=’A
OHz、3−Heq)2.33〜2.t2C2H,m、
CH35CH2CH2−)3、/9C3H,S、コー0
CH3) 3.73C3H,S、−COOCH3)3、/デル3.
IB;CざH,J 5lalyl−に CH35CH2
CH,C1−1/)−\ 左03C2H,S、C6H5CH20−)’Z37(、
tH,S、C,H5−) 実施例// メチル(メチル−5−(N−ベンジルオキシカルボニル
グリシルアミノ)−3,!;−ジデオキシーβ−D−グ
リセロ−D−ガラクトーコーノニュロビラノシド)オネ
ート300■C1Jダmmole)を無水メタノール溶
解後、Pd/C(lOチ)30/wicθ42 mmo
le )を加え、水素気流下室温で76時間攪拌した。
0乙3計算値 C:、t/ダ2 H:ム47 N:左0
0実測値 C:A;12g H:ム37 N:1A97
″H−NMR(DMSO−d、+D20. TMS)q
□MHz 151、(/H,dd、J−/、2.7Hz、J=//
:QHz、、?−Hax)17/ 〜2.00C2HS
mSCH3SCH2CH,2−)ユθダC3HXS、C
H3−5−) 2.2!iC/H,dd、J=/2.7Hz、J=’A
OHz、3−Heq)2.33〜2.t2C2H,m、
CH35CH2CH2−)3、/9C3H,S、コー0
CH3) 3.73C3H,S、−COOCH3)3、/デル3.
IB;CざH,J 5lalyl−に CH35CH2
CH,C1−1/)−\ 左03C2H,S、C6H5CH20−)’Z37(、
tH,S、C,H5−) 実施例// メチル(メチル−5−(N−ベンジルオキシカルボニル
グリシルアミノ)−3,!;−ジデオキシーβ−D−グ
リセロ−D−ガラクトーコーノニュロビラノシド)オネ
ート300■C1Jダmmole)を無水メタノール溶
解後、Pd/C(lOチ)30/wicθ42 mmo
le )を加え、水素気流下室温で76時間攪拌した。
得られた反応懸濁液を口過し、口数を濃縮乾固し、無色
無定形晶270■(収率q7%)を得た。
無定形晶270■(収率q7%)を得た。
分解点 726〜730℃
ma×
l乙/ (/H,m、 3−Hax)
2、’IO(/H,m、 、?−Heq )3.27
(3H,S、 、2−OCH5’)3、g/ C3H,
S、 −COOCH3)3.11/ 〜1A31.c9
H,m、 5lalyl−H,NH2CH2CO−)実
施例/2 メチル(メチル−5−(N−ベンジルオキシカルボニル
グリシルアミノ)−3,3−デオキシ−β−D −りI
Jセロ−D−ガラクト−λ−ノニュロピラノシド)オネ
ートを無水メタノールに溶解後P C+/C(/θ%)
<zxgq(θQ mmole )、NH,α200m
9C3,47mmole ”)を加え、水素気流下室温
で、40時間攪拌した。得られた反応懸濁液を口過し、
口数を濃縮乾固し、無色無定形品3g0キ(収率9タチ
)を得た。
(3H,S、 、2−OCH5’)3、g/ C3H,
S、 −COOCH3)3.11/ 〜1A31.c9
H,m、 5lalyl−H,NH2CH2CO−)実
施例/2 メチル(メチル−5−(N−ベンジルオキシカルボニル
グリシルアミノ)−3,3−デオキシ−β−D −りI
Jセロ−D−ガラクト−λ−ノニュロピラノシド)オネ
ートを無水メタノールに溶解後P C+/C(/θ%)
<zxgq(θQ mmole )、NH,α200m
9C3,47mmole ”)を加え、水素気流下室温
で、40時間攪拌した。得られた反応懸濁液を口過し、
口数を濃縮乾固し、無色無定形品3g0キ(収率9タチ
)を得た。
分解点 /15〜750℃
Br
IP シcm−1/7’IO(−COOCH3)aX
l乙2 (/HN m、 J−Hax)2.3b (/
HXm13−Heq) 3.27 (、?H,S、 、2−0CH3)3、gJ
C3H,S、 −COOCH5)3、’IO−’A2
0C9H,m、 5lalyl−に聞、CH2C0−)
実施例/3 メチル(メチル−3−(N、−ベンジルオキシカメチル
(メチル−!−(N−ベンジルオキシカルボニルグリシ
ルアミノ)−3,3−ジデオキシ−β−D−グリセロー
〇−ガラクトーコーノニュロピラ/’/ド)オネートθ
/、li’f (θ3 / mmole)を無水ピリジ
ン3dK溶解後無水酢酸3mlを加え室温で2時間攪拌
した。得られた反応液を濃縮乾固した後にシリカゲルク
ロマトグラフィーに付しクロロホルム:メタノール≠3
θ:/のmKKて分画して無色無定形晶θ/7t(収率
gS%)を得た。
HXm13−Heq) 3.27 (、?H,S、 、2−0CH3)3、gJ
C3H,S、 −COOCH5)3、’IO−’A2
0C9H,m、 5lalyl−に聞、CH2C0−)
実施例/3 メチル(メチル−3−(N、−ベンジルオキシカメチル
(メチル−!−(N−ベンジルオキシカルボニルグリシ
ルアミノ)−3,3−ジデオキシ−β−D−グリセロー
〇−ガラクトーコーノニュロピラ/’/ド)オネートθ
/、li’f (θ3 / mmole)を無水ピリジ
ン3dK溶解後無水酢酸3mlを加え室温で2時間攪拌
した。得られた反応液を濃縮乾固した後にシリカゲルク
ロマトグラフィーに付しクロロホルム:メタノール≠3
θ:/のmKKて分画して無色無定形晶θ/7t(収率
gS%)を得た。
融点 70〜7弘℃
にBr
IRv cm 3370 (−NH)、/芹θ(−CO
OCH3)ax γ(/MHz 737〜!、/4(/3H,m、CH3C0=、3−H
ax)!4’7(/H,dd、 J=/、3.θHz、
J=!f、、27Hz、、7−Heq)3.23C3H
,S、コー0CH3) 3、gθ(3H,S、−COOCH,)弘(2H,SX
[相]CH,−0−)3.6/ 〜j:50(9H,
m、−NHラ−CO−1slalyl−H)!;、l、
2・1−A2C2H,broad S、 −NH−)7
.33C!;H,S、 phenyl−H)手続補正帯 昭和 年 月 日 特許庁長官 志 賀 学 殿 3、補正をする者 事件との関係 出願人 名 称 関東医師製薬株式会社 4、代理人 5、補正命令の日付 自 発 明 細 書 1、発明の名称 N−置換ノイラミン酸誘導体及びその
製造方法 特許請求の範囲 (11一般式 %式% 群から選ばれる一員であり(ただし、Bzlは−CH,
C,H,、CBZはC6H,CB20C−ヲ表ワt。)
、及びRは水素であるか、 或いは、R及びRはこれらが結合している炭素原子及び
窒素原子と一緒になって N−置換ノイラミン酸誘導体。
OCH3)ax γ(/MHz 737〜!、/4(/3H,m、CH3C0=、3−H
ax)!4’7(/H,dd、 J=/、3.θHz、
J=!f、、27Hz、、7−Heq)3.23C3H
,S、コー0CH3) 3、gθ(3H,S、−COOCH,)弘(2H,SX
[相]CH,−0−)3.6/ 〜j:50(9H,
m、−NHラ−CO−1slalyl−H)!;、l、
2・1−A2C2H,broad S、 −NH−)7
.33C!;H,S、 phenyl−H)手続補正帯 昭和 年 月 日 特許庁長官 志 賀 学 殿 3、補正をする者 事件との関係 出願人 名 称 関東医師製薬株式会社 4、代理人 5、補正命令の日付 自 発 明 細 書 1、発明の名称 N−置換ノイラミン酸誘導体及びその
製造方法 特許請求の範囲 (11一般式 %式% 群から選ばれる一員であり(ただし、Bzlは−CH,
C,H,、CBZはC6H,CB20C−ヲ表ワt。)
、及びRは水素であるか、 或いは、R及びRはこれらが結合している炭素原子及び
窒素原子と一緒になって N−置換ノイラミン酸誘導体。
(21’%” 0
−OHC)(、−CI O)l 、−C)IcH、−C
H!8)1゜21!5 2 、 1 B B −OH2会0Bzl 、−0M2CONH,、−CH,
C)I、C0N)I2、る−員であり (ただし、 B
zl は−CH2C,)1.、CBZはC,H,CH2
0C−ヲ表bt。)、及びRは水素であるか、 或いは、R及びRはこれらが結合している炭素原子及び
窒素原子と一緒になって N−ヘンシルオキシカルボニルアミノ酸誘導体とノイラ
ミン酸誘導体 とを反応させることからなる、 一般式 (式中、R2及びR3は前記と同しもの。)であるN−
置換ノイラミン酸誘導体の製造方法。
H!8)1゜21!5 2 、 1 B B −OH2会0Bzl 、−0M2CONH,、−CH,
C)I、C0N)I2、る−員であり (ただし、 B
zl は−CH2C,)1.、CBZはC,H,CH2
0C−ヲ表bt。)、及びRは水素であるか、 或いは、R及びRはこれらが結合している炭素原子及び
窒素原子と一緒になって N−ヘンシルオキシカルボニルアミノ酸誘導体とノイラ
ミン酸誘導体 とを反応させることからなる、 一般式 (式中、R2及びR3は前記と同しもの。)であるN−
置換ノイラミン酸誘導体の製造方法。
(3) ジシクロへキシルカルボジイミドの存在下、無
水ピリジン又はジメチルホルムアミド中で反応させる特
許請求の範囲第(2)項記載の製造方法。
水ピリジン又はジメチルホルムアミド中で反応させる特
許請求の範囲第(2)項記載の製造方法。
(4) ジシクロへキシルカルボジイミドの存在下、ジ
メチルホルムアミドにN−ヒドロキシ化合’J?1)を
添加する特許請求の範囲第(2)項記載の製造方法。
メチルホルムアミドにN−ヒドロキシ化合’J?1)を
添加する特許請求の範囲第(2)項記載の製造方法。
(5)式中のR1が水素である一般式
−CH2GOBz 1、−CM、CONH2、−CH,
CH2CONH2−CH2CONH2l 、−CH2C
H2COOBzl 。
CH2CONH2−CH2CONH2l 、−CH2C
H2COOBzl 。
あり (ただし、Bzlは−CI(2C,f(、、CB
ZはC,H,CH,QC−を表わす。)、及びRは水素
であるか、 或いは、R及びRはこれらか結合しているN−置換ノイ
ラミン酸誘導体を無水ピリジン中、無水酢酸と反応させ
ることからなる、上記一般式中のRがアセチル基である
N−置換ノイラミン酸誘導体の製造方法。
ZはC,H,CH,QC−を表わす。)、及びRは水素
であるか、 或いは、R及びRはこれらか結合しているN−置換ノイ
ラミン酸誘導体を無水ピリジン中、無水酢酸と反応させ
ることからなる、上記一般式中のRがアセチル基である
N−置換ノイラミン酸誘導体の製造方法。
(6)一般式
(式中、Rは水素又はアセチル基であり、−Cハ2CO
NI(2、−0H2CM、CONH2、−(0M2)3
NH2、から選ばれる一員であり、 及びR3は水素であるが、 或いは、R及びRはこれらが結合しているるN−置換ノ
イラミン酸誘導体及びその無機、有機酸塩。
NI(2、−0H2CM、CONH2、−(0M2)3
NH2、から選ばれる一員であり、 及びR3は水素であるが、 或いは、R及びRはこれらが結合しているるN−置換ノ
イラミン酸誘導体及びその無機、有機酸塩。
(7)一般式
%式%
)
及びRは水素であるか、
或いは、R2及びR3はこれらが結合しているるN−置
換ノイラミン酸誘導体を接触還元することを特徴とする
、 一般式 (式中、R1は前記と同し意味を有し、−CH,CUN
H,、−CH,CH2C0NH,、−(CH2)aNH
zから選ばれる一員であり、 及びR3は水素であるか、 或いは、R8及びR4はこれらが結合しているであるN
−置換ノイラミン酸及びその無機、有機酸塩の製造方法
。
換ノイラミン酸誘導体を接触還元することを特徴とする
、 一般式 (式中、R1は前記と同し意味を有し、−CH,CUN
H,、−CH,CH2C0NH,、−(CH2)aNH
zから選ばれる一員であり、 及びR3は水素であるか、 或いは、R8及びR4はこれらが結合しているであるN
−置換ノイラミン酸及びその無機、有機酸塩の製造方法
。
(8)パラジウム触媒の存在下、水素で接触還元する特
許請求の範囲第(7)項記載の製造方法。
許請求の範囲第(7)項記載の製造方法。
3、発明の詳細な説明
本発明は免疫学的に活性な、N−置換ノイラミン酸誘導
体及びその製造方法に関する。
体及びその製造方法に関する。
N−置換ノイラミン酸は、動物界あるいはいくつかの細
菌の細胞表面にシアロ複合体(糖蛋白、糖脂質、オリゴ
糖、および多糖)として存在することが知られている。
菌の細胞表面にシアロ複合体(糖蛋白、糖脂質、オリゴ
糖、および多糖)として存在することが知られている。
この化合物は近年、神経機能、癌、炎症、免疫、ウィル
ス感染、分化、ホルモンレセプターなど、医学ならびに
薬学的に重要視され、細胞表面に局在する特異な活性分
子として注目されつつある。
ス感染、分化、ホルモンレセプターなど、医学ならびに
薬学的に重要視され、細胞表面に局在する特異な活性分
子として注目されつつある。
しかしながらシアロ複合体においてN−置換ノイラミン
酸の演する役割については、いまだ推測の域を一出るも
のではない。
酸の演する役割については、いまだ推測の域を一出るも
のではない。
この化合物は更に、多くの天然物有機化学者によって研
究され、既に単純な各種誘導体に導かれている。しかし
ながら顕著な生理活性誘8体はまだ知られていない。
究され、既に単純な各種誘導体に導かれている。しかし
ながら顕著な生理活性誘8体はまだ知られていない。
それ故本発明は、優れた生理活性を有する新規化合物を
得ることにある。
得ることにある。
さらに近年、造血臓器の悪性腫瘍をはしめ、各種癌疾患
、膠原病などの治療の多角化によって、確かに延命効果
がもたらされている。しかしその反面、使用する薬剤例
えば副腎皮質ホルモン剤や、免疫抑制剤の使用の頻度の
増加することがさけられず、その結果いわゆる免疫力の
低下・減少と共に1.多くの副作用がおこりつつある。
、膠原病などの治療の多角化によって、確かに延命効果
がもたらされている。しかしその反面、使用する薬剤例
えば副腎皮質ホルモン剤や、免疫抑制剤の使用の頻度の
増加することがさけられず、その結果いわゆる免疫力の
低下・減少と共に1.多くの副作用がおこりつつある。
本発明者等は、以前より生体固有成分であるシアル酸に
注目し、その化学的修飾によって副作用が少なく、かつ
免疫監視機構の調整作用をもつ、免疫調整剤の研究を鋭
意行なっており、その結果抑制T細胞を活性化し、B細
胞の免疫グロブリン産生を抑制する、いわゆる免疫調整
作用を持つ本発明の新規化合物に到達した。
注目し、その化学的修飾によって副作用が少なく、かつ
免疫監視機構の調整作用をもつ、免疫調整剤の研究を鋭
意行なっており、その結果抑制T細胞を活性化し、B細
胞の免疫グロブリン産生を抑制する、いわゆる免疫調整
作用を持つ本発明の新規化合物に到達した。
すなわち、本発明のN−置換ノイラミン酸誘導体は一般
式(1)で示される新規化合物である。
式(1)で示される新規化合物である。
(式中、Rは水素又はアセチル基であり、CH3
−CH2CONH,、−CH2Cl、CONH2、−(
CH,) 、NH−CB&zl ■ −CM、C,H,、CBZけC6R5””i””lr
表h t。)、及びR3は水素であるか、 或いは、R2及びR3はこれらが結合しているに畳を付
した不斉炭素の立体配置に関し、該不斉炭素を含む化合
物は0体、L体およびラセミ体のいずれをも取り得る。
CH,) 、NH−CB&zl ■ −CM、C,H,、CBZけC6R5””i””lr
表h t。)、及びR3は水素であるか、 或いは、R2及びR3はこれらが結合しているに畳を付
した不斉炭素の立体配置に関し、該不斉炭素を含む化合
物は0体、L体およびラセミ体のいずれをも取り得る。
R1が水素である一般式(1)で示される本発明の化合
物は、例えば次の反応式に示すような方法で製造するこ
とができる。
物は、例えば次の反応式に示すような方法で製造するこ
とができる。
〔1v〕
上記ノイラミン酸誘導体CI+)とN−ベンジルオキシ
カルボニルアミノ酸誘導体(I)のカップリング反応の
方法として、あらかじめこれらの化合物を活性化誘導体
とし、次いでカップリングさせる方法が挙げられる。す
なわち、N端活性化法及びC端活性化法(塩化物法、ア
シド法、混合酸無水物法、活性エステル法、対称酸無水
物法など)である。
カルボニルアミノ酸誘導体(I)のカップリング反応の
方法として、あらかじめこれらの化合物を活性化誘導体
とし、次いでカップリングさせる方法が挙げられる。す
なわち、N端活性化法及びC端活性化法(塩化物法、ア
シド法、混合酸無水物法、活性エステル法、対称酸無水
物法など)である。
さらに活性化法の具体的な例として、化合物(n)とC
I[l]の混合物にジシクじ1ヘキシル力ルホジイミト
(以下DCCと略記する)を加える方法がある。該DC
Cを用いる反応の溶媒としては、塩化メチレン、アセト
ニトリル、ジメチルホルムアミド (以下DMFと略記
する)、ピリジン、テトラヒドロフラン等が挙げられ、
特に無水ピリジン及びDMFが好適に用いうる。
I[l]の混合物にジシクじ1ヘキシル力ルホジイミト
(以下DCCと略記する)を加える方法がある。該DC
Cを用いる反応の溶媒としては、塩化メチレン、アセト
ニトリル、ジメチルホルムアミド (以下DMFと略記
する)、ピリジン、テトラヒドロフラン等が挙げられ、
特に無水ピリジン及びDMFが好適に用いうる。
上記カップリング反応において、通常は化合物CI[[
)の立体配置は保持されず、化合物(IVIはラセミ化
する。該カップリング反応におけるラセミ化を抑制する
方法としては、アイントソフ(Elntopf)法とし
て知られている、上記DCCに加え、カルボキシル基活
性化試薬としてN−ヒドロキシ化合物を添加する方法が
挙げられる。N−ヒドロキシ化合物としては、N−ヒド
ロキシコハク酸イミド(HO3,Uと略記する)、1−
ヒドロキシヘンシトリアゾール(HOBtと略記する)
、3−ヒドロキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−1
,2,3−ベンゾトリアジン(HOOBtと略記する)
、N−ヒドロキシ−5−ノルボネン−2,3−ジカルボ
キシイミド(HONBと略記する)等を例示することが
できる。このときの溶媒としては、テトラヒドロフラン
、ジメチルホルムアミドが用いられる。
)の立体配置は保持されず、化合物(IVIはラセミ化
する。該カップリング反応におけるラセミ化を抑制する
方法としては、アイントソフ(Elntopf)法とし
て知られている、上記DCCに加え、カルボキシル基活
性化試薬としてN−ヒドロキシ化合物を添加する方法が
挙げられる。N−ヒドロキシ化合物としては、N−ヒド
ロキシコハク酸イミド(HO3,Uと略記する)、1−
ヒドロキシヘンシトリアゾール(HOBtと略記する)
、3−ヒドロキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−1
,2,3−ベンゾトリアジン(HOOBtと略記する)
、N−ヒドロキシ−5−ノルボネン−2,3−ジカルボ
キシイミド(HONBと略記する)等を例示することが
できる。このときの溶媒としては、テトラヒドロフラン
、ジメチルホルムアミドが用いられる。
上記N−ヒドロキシ化合物と溶媒の組合せとしてはHO
NBとジメチルホルムアミドとの組合せが好適である。
NBとジメチルホルムアミドとの組合せが好適である。
R1がアセチルである化合物(13は、上記カップリン
グ反応生成物(IV)を無水ピリジン中で無水酢酸と反
応させることにより製造できる。
グ反応生成物(IV)を無水ピリジン中で無水酢酸と反
応させることにより製造できる。
尚、化合物〔■〕は、その塩酸塩としての製造方法が、
J、 A、C,S、 、99.8273(1977)に
記載されている。
J、 A、C,S、 、99.8273(1977)に
記載されている。
本発明のN−置換ノイラミン酸誘導体の別の態様として
、一般式〔■〕で示される化合物がある。
、一般式〔■〕で示される化合物がある。
〔v〕
(式中、R1は前記と同じ意味を有し、−CM、C0N
H,、−CH,CD、CONH2、−(CH2) 、N
H2、h から選ばれる一員であり、 及びR3は水素であるか、 或いは、R3及びR4はこれらが結合しているH −i式〔■〕で示される本発明の化合物は、例えば化合
物(1)を接触還元することによって製造できる。
H,、−CH,CD、CONH2、−(CH2) 、N
H2、h から選ばれる一員であり、 及びR3は水素であるか、 或いは、R3及びR4はこれらが結合しているH −i式〔■〕で示される本発明の化合物は、例えば化合
物(1)を接触還元することによって製造できる。
該接触還元は、Pd/Cを用い、溶媒としてメタノール
を用いる加水素分解反応により好適に行なうことができ
る。さらに該反応系に塩化アンモンを添加することによ
り、化合物〔■〕は塩酸塩として容易に得ることができ
る。
を用いる加水素分解反応により好適に行なうことができ
る。さらに該反応系に塩化アンモンを添加することによ
り、化合物〔■〕は塩酸塩として容易に得ることができ
る。
本発明に於て、一般式〔■〕及び〔V〕で示される化合
物は、夫々顕著な免疫調整作用を有する。
物は、夫々顕著な免疫調整作用を有する。
該免疫調整作用は、次のような方法により確認すること
ができる。
ができる。
ConA によるマウス肺臓リンパ球活性化に対ず本炸
朋: T細胞は、ConAにより非特異的に活性化されるが、
この反応系に本発明のN−置換ノイラミン酸誘導体を加
え、その作用を検討した。即ち、BALB/Cマウスよ
り得た肺臓リンパ球(S P C)にCon^及び一般
式〔■〕又は(V)の化合物を夫々加え、ミクロプレー
ト上で37°Cで5%CO2を与えながら20数時間培
養した。これに、トリチウムで標識したチミジンを加え
、さらに37℃で10数時間培養後、spcを収集し、
シンチレーションカウンターでSPCに取り込まれた3
H−チミジンの量を測定した。
朋: T細胞は、ConAにより非特異的に活性化されるが、
この反応系に本発明のN−置換ノイラミン酸誘導体を加
え、その作用を検討した。即ち、BALB/Cマウスよ
り得た肺臓リンパ球(S P C)にCon^及び一般
式〔■〕又は(V)の化合物を夫々加え、ミクロプレー
ト上で37°Cで5%CO2を与えながら20数時間培
養した。これに、トリチウムで標識したチミジンを加え
、さらに37℃で10数時間培養後、spcを収集し、
シンチレーションカウンターでSPCに取り込まれた3
H−チミジンの量を測定した。
一般式CI)及び(V)で示される化合物に関し、3H
−チミジンの取り込み促進・増強が認められ、ConA
によるT細胞活性化に対する増強作用が認められた。
−チミジンの取り込み促進・増強が認められ、ConA
によるT細胞活性化に対する増強作用が認められた。
マウス肺臓リンパ球の免疫グロブリン産生に対する作用
: 前述の実験により、T細胞活性化作用があられれた本発
明のN−置換ノイラミン酸誘導体について、さらに免疫
グロブリン産生に対する作用をプラーク形成細胞数を測
定することにより検討した。
: 前述の実験により、T細胞活性化作用があられれた本発
明のN−置換ノイラミン酸誘導体について、さらに免疫
グロブリン産生に対する作用をプラーク形成細胞数を測
定することにより検討した。
まづspcに羊赤血球(SRBC)及び夫々の−e弐(
Tl又は(V)の化合物を加え、37℃で5日培養した
。得られた感作SPCに、再び5RBCおよび補体を加
えた。カニンガム・チャンバー中で37°C13〜12
時間培養後PFC(プラーク形成細胞)を数えた。
Tl又は(V)の化合物を加え、37℃で5日培養した
。得られた感作SPCに、再び5RBCおよび補体を加
えた。カニンガム・チャンバー中で37°C13〜12
時間培養後PFC(プラーク形成細胞)を数えた。
PFCの減少が認められ、かつ細胞生存度は対照標準と
同等であったことから、免疫グロブリン産生に対する抑
制作用の増強を確認した。
同等であったことから、免疫グロブリン産生に対する抑
制作用の増強を確認した。
本発明の化合物は、前述の二種の試験に於て顕著な活性
を示した。このことは抑制T細胞の活性化により免疫グ
ロブリン産生を抑制したものと考えられる。
を示した。このことは抑制T細胞の活性化により免疫グ
ロブリン産生を抑制したものと考えられる。
従来、例えば膠原病などの自己免疫疾患においては、抑
制T細胞の機能低下が認められている。
制T細胞の機能低下が認められている。
それ故、抑制T細胞活性化作用を有する本発明のN−置
換ノイラミン酸誘導体は免疫調整剤として、臨床的応用
の有用性が期待される。
換ノイラミン酸誘導体は免疫調整剤として、臨床的応用
の有用性が期待される。
以下、本発明を実施例により説明する。
これらの実施例は、単に本発明を説明するためのもので
あり、従って勿論本発明を限定するためのものではない
。
あり、従って勿論本発明を限定するためのものではない
。
実施例1
メチル(メチル 5−アミノ−3,5−ジデオキシ−β
−D−グリセローD−ガラクトー2−ノニュロピラノシ
ド)オネート(化合物〔■〕)3.0g(0,01モル
) 、N−CBZ−グリシン2.13 g (0,01
モル) 、DCC3,1g (0,015モル)を無水
ピリジン350rr+j!に溶解し、次いで室温で48
時間攪拌した。得られた反応懸濁液を口過し、濃縮乾固
した後に、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し
、クロロボルム:メタノール−5:1の溶媒にて分画し
て無色無定形界3.9.2g、(収率80%)を得た。
−D−グリセローD−ガラクトー2−ノニュロピラノシ
ド)オネート(化合物〔■〕)3.0g(0,01モル
) 、N−CBZ−グリシン2.13 g (0,01
モル) 、DCC3,1g (0,015モル)を無水
ピリジン350rr+j!に溶解し、次いで室温で48
時間攪拌した。得られた反応懸濁液を口過し、濃縮乾固
した後に、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し
、クロロボルム:メタノール−5:1の溶媒にて分画し
て無色無定形界3.9.2g、(収率80%)を得た。
分解点 190〜193℃
元素分析 C2□H8゜N2011 ・、iH2OMW
=509.89 計算値 C:49.47 H:6.44 N:5.49
実測値 C:49.48 16.63 N?5.371
700(−NHC−0−) 、1655(−C−C−N
i+−)11]l O pm ”H−NMR(DMSO−d6+DzO1TMS)0M
Hz 1.58(LH、dd、 J=12.2Hz、 J=1
0.8Hz、3−)fax)2.27(IH、dd、
J=12.2Hz、、J=4.5Hz 、3−Heq)
3.19(31(、S 、 2−OMe)3.77(3
8、S 、 −COOMe)s、os(2o 、 s
、 @則り)7.39(5H、S 、 phenyl−
H)[α]’、;′c−29.6°(C=L MeOH
)実施例2 化合物CI+) 1.15g(3,9mmole) 、
N−CBZ−グリシン0.82 g (3,9m mo
le) 、DCCl、 21 g (5,85m mo
le)を無水D M F 35 m 12に溶解した他
は、実施例1と同様に操作した。その結果、生成物の収
量は1.32g(収率7o%)であった。
=509.89 計算値 C:49.47 H:6.44 N:5.49
実測値 C:49.48 16.63 N?5.371
700(−NHC−0−) 、1655(−C−C−N
i+−)11]l O pm ”H−NMR(DMSO−d6+DzO1TMS)0M
Hz 1.58(LH、dd、 J=12.2Hz、 J=1
0.8Hz、3−)fax)2.27(IH、dd、
J=12.2Hz、、J=4.5Hz 、3−Heq)
3.19(31(、S 、 2−OMe)3.77(3
8、S 、 −COOMe)s、os(2o 、 s
、 @則り)7.39(5H、S 、 phenyl−
H)[α]’、;′c−29.6°(C=L MeOH
)実施例2 化合物CI+) 1.15g(3,9mmole) 、
N−CBZ−グリシン0.82 g (3,9m mo
le) 、DCCl、 21 g (5,85m mo
le)を無水D M F 35 m 12に溶解した他
は、実施例1と同様に操作した。その結果、生成物の収
量は1.32g(収率7o%)であった。
分解点 190〜193℃
pm
’t(−NMR6o助(DMSQ−d6+cDc1a+
Dzo、n’s)1.59(lli 、m 、 3−H
ax)2.34(IH、m 、3−Heq) 3.24(31(、S 、2−OMe)3.77(3H
、S 、−COOMe)5.08<2)1 、 S、
■四h−0)7.35(5H、、S 、、phenyl
−H)実施例3 メチル(メチル 5−アミノ−3,5−ジデオキシ−β
−D−グリセロ=D−ガラクトー2−ノニュロピラノシ
ド)オネート(化合物(II)1.0g (3,39m
mole)、N−CBZ−グリシン(化合物(III
) )0.71 g (3,39m mole)を無水
DMF30mβに溶解後、N−エチルモルホリン0,3
1m1J、HONB (N−ヒドロキシ−5−ノルボル
ネン−2,3−ジカルボキシイミド)0.79g(4,
41m mole)を加えた。次いで冷却下、DCCo
、 91 g (4,4L、m mole)を加え、3
時間攪拌した後、室温で48時間攪拌した。得られた反
応懸濁液を口過し、濃縮乾固した後、シリカゲルカラム
クロマトグラフィーにイ寸し、クロロンにルム:メタノ
ールー5:1の溶媒にて分画して、無色無定形界1.3
5g(収率82%)を得た。
Dzo、n’s)1.59(lli 、m 、 3−H
ax)2.34(IH、m 、3−Heq) 3.24(31(、S 、2−OMe)3.77(3H
、S 、−COOMe)5.08<2)1 、 S、
■四h−0)7.35(5H、、S 、、phenyl
−H)実施例3 メチル(メチル 5−アミノ−3,5−ジデオキシ−β
−D−グリセロ=D−ガラクトー2−ノニュロピラノシ
ド)オネート(化合物(II)1.0g (3,39m
mole)、N−CBZ−グリシン(化合物(III
) )0.71 g (3,39m mole)を無水
DMF30mβに溶解後、N−エチルモルホリン0,3
1m1J、HONB (N−ヒドロキシ−5−ノルボル
ネン−2,3−ジカルボキシイミド)0.79g(4,
41m mole)を加えた。次いで冷却下、DCCo
、 91 g (4,4L、m mole)を加え、3
時間攪拌した後、室温で48時間攪拌した。得られた反
応懸濁液を口過し、濃縮乾固した後、シリカゲルカラム
クロマトグラフィーにイ寸し、クロロンにルム:メタノ
ールー5:1の溶媒にて分画して、無色無定形界1.3
5g(収率82%)を得た。
分解点 190〜193℃
元素分析 C21H3ON2011 MW =486.
47計算値 C:51.85 H:6.22 N:5.
76実測値 C:51.80 H:6.21 N・5.
64Br IRvmaj!In−’ 3350(−011、−HN
)1740(−COOMe)1700(−N+(−C−
()−) 1655(−C−C−Nu−)舅 ’H−NMRyo)4H,(DMSO−d6、TMS)
1.52(LH−、dd、 J=12.2Hz、、J=
10.8Hz。
47計算値 C:51.85 H:6.22 N:5.
76実測値 C:51.80 H:6.21 N・5.
64Br IRvmaj!In−’ 3350(−011、−HN
)1740(−COOMe)1700(−N+(−C−
()−) 1655(−C−C−Nu−)舅 ’H−NMRyo)4H,(DMSO−d6、TMS)
1.52(LH−、dd、 J=12.2Hz、、J=
10.8Hz。
3−Ha’x)
2.19(LH、dd、 J=12.2H2,J=4.
5H2。
5H2。
3−HeQ)
3.18(3)1 、 S 、 2−OMe)3.71
(3)1 − S 、−COOMe)5.04(2H、
S 、 @−CH2−0)7.35(5H、S Xph
enyl−1()実施例4 化合物(U) 1.0 g (3,39m mote)
、N −CBZ−グリシンに代えてN−CBZ−L−
アラニン0.76 g (3,39m mole) 、
DCCo、84 gを無水ピリジン100mj!に溶解
、した他は実施例1と同様に、攪拌、口過、濃縮乾固、
カラムクロマトグラフィー分画を行なった。その結果、
無色無定形晶1.18g (収率70%)を得た。
(3)1 − S 、−COOMe)5.04(2H、
S 、 @−CH2−0)7.35(5H、S Xph
enyl−1()実施例4 化合物(U) 1.0 g (3,39m mote)
、N −CBZ−グリシンに代えてN−CBZ−L−
アラニン0.76 g (3,39m mole) 、
DCCo、84 gを無水ピリジン100mj!に溶解
、した他は実施例1と同様に、攪拌、口過、濃縮乾固、
カラムクロマトグラフィー分画を行なった。その結果、
無色無定形晶1.18g (収率70%)を得た。
融 点 74〜77℃(分解点193〜195℃)元素
分析 C2□■3□Nz01l MW =500.51
計算値 C:52.79 N:6.44 N:5.60
実測値 C:52.77 H:6.42 N:5.58
pm ’H−NMRyα七(DMSO−d6+CDC15+D
zO−TMS)1.40(31(、d 、 J=7.0
71(7,>C3−C)+3)1.68(1,H,dd
、 J=13.5Hz、 J=10.8Hz、3−1a
x) 2.38(IHldd、 J=13.5Hz、 J=4
.9Hz 。
分析 C2□■3□Nz01l MW =500.51
計算値 C:52.79 N:6.44 N:5.60
実測値 C:52.77 H:6.42 N:5.58
pm ’H−NMRyα七(DMSO−d6+CDC15+D
zO−TMS)1.40(31(、d 、 J=7.0
71(7,>C3−C)+3)1.68(1,H,dd
、 J=13.5Hz、 J=10.8Hz、3−1a
x) 2.38(IHldd、 J=13.5Hz、 J=4
.9Hz 。
3−11eq)
3.26(311、s 、2−QC)13)3.73(
311,S 、−COOCI(z)5.05(2)1.
S 、■碧−0−)7.29(5H,、S 、 ph
enyl−H)実施例5 If−CBZ−グリシンに代えて、N−CBZ−L−ア
ラニン0.76 g (3,39m mole)を用い
た他は実施例3と同様に操作した。その結果、生成物の
収量は1.40g(収率83%)であった。
311,S 、−COOCI(z)5.05(2)1.
S 、■碧−0−)7.29(5H,、S 、 ph
enyl−H)実施例5 If−CBZ−グリシンに代えて、N−CBZ−L−ア
ラニン0.76 g (3,39m mole)を用い
た他は実施例3と同様に操作した。その結果、生成物の
収量は1.40g(収率83%)であった。
分解点 198〜201°C
実施例6
メチル(メチル 5−(N−ベンジルオキシカルボニル
−し−ロイシルアミノ)−3,5−ジデオキシ−β−D
−グリセローD−ガラクトー2−N−CBZ−L−アラ
ニンに代えて、N−CBZ−L−ロイシン0.9 g
(3,39m mole)、および分画にクロロホルム
:メタノール−1O:■の溶媒を用いた他は実施例4と
同様に操作した。
−し−ロイシルアミノ)−3,5−ジデオキシ−β−D
−グリセローD−ガラクトー2−N−CBZ−L−アラ
ニンに代えて、N−CBZ−L−ロイシン0.9 g
(3,39m mole)、および分画にクロロホルム
:メタノール−1O:■の溶媒を用いた他は実施例4と
同様に操作した。
その結果、生成物の収率は、1.38g(収率75%)
であった。
であった。
融 点 76〜81℃(分解点156〜158°C)元
素分析 CzJzeNzO+ + ・τ11□OMW
=546.20計算値 C:54.98 Hニア、09
N:5.13実測値 C:54.97 旧6.95
N:5.051700(−Nil−C−0−) 165
5(−C−C−NH)餞 2.37(LH、dd、 J=13.5Hz、 J=5
.4H2、3− Req) 3.27(31(、S 、2−OMe)3.78(3H
、S 、−COOMe)5.09(2)1 、、S、◎
唱2−0)7.34(5H、S 、 phenyl−H
−)実施例7 +1−CBZ−L−アラニンに代えて、N−CBZ−L
−フェニルアラニン1.015 g (3,39m m
ole)を用いた他は実施例4と同様に操作した。
素分析 CzJzeNzO+ + ・τ11□OMW
=546.20計算値 C:54.98 Hニア、09
N:5.13実測値 C:54.97 旧6.95
N:5.051700(−Nil−C−0−) 165
5(−C−C−NH)餞 2.37(LH、dd、 J=13.5Hz、 J=5
.4H2、3− Req) 3.27(31(、S 、2−OMe)3.78(3H
、S 、−COOMe)5.09(2)1 、、S、◎
唱2−0)7.34(5H、S 、 phenyl−H
−)実施例7 +1−CBZ−L−アラニンに代えて、N−CBZ−L
−フェニルアラニン1.015 g (3,39m m
ole)を用いた他は実施例4と同様に操作した。
その結果、生成物の収量は1.52g(収率78%)で
あった。
あった。
融 点 75〜b
元素分析 CzsthJ20+ IMW =576.6
0計算値 C:58..33 H:6.29 N:4.
86実測値 C:5B、32 旧6.17 N:4.8
3IRvKBrcm−’ 3375(−OH1−NFI
−) 、1735(−COOMe)、m為X 99m ’H−NMR9QMH2(DMSO−d6+Dzo 、
TMS)1.55(1B −dd、J=12.6Hz
、J=10.8Hz。
0計算値 C:58..33 H:6.29 N:4.
86実測値 C:5B、32 旧6.17 N:4.8
3IRvKBrcm−’ 3375(−OH1−NFI
−) 、1735(−COOMe)、m為X 99m ’H−NMR9QMH2(DMSO−d6+Dzo 、
TMS)1.55(1B −dd、J=12.6Hz
、J=10.8Hz。
3−Hax)
2.22(11(−dd、、J=12.61(z、J=
4.05z 、3−Fleq) 3.21(3H、S 、2−0CH3)3.74(3H
、S 、−COOCHa)実施例8・ キシーβ−D−グリセローD−ガラクト−2−ノ三上J
口ら乞スク1釦葺(冬二」yと1戊N−CBiL−アラ
ニンに代えて、N−DBZ−L−セリン0.81 g
(3,39n+ mole)を用いた他は実施例4と同
様に操作した。その結果、生成物の収量は1.33g(
収率76%)であった。
4.05z 、3−Fleq) 3.21(3H、S 、2−0CH3)3.74(3H
、S 、−COOCHa)実施例8・ キシーβ−D−グリセローD−ガラクト−2−ノ三上J
口ら乞スク1釦葺(冬二」yと1戊N−CBiL−アラ
ニンに代えて、N−DBZ−L−セリン0.81 g
(3,39n+ mole)を用いた他は実施例4と同
様に操作した。その結果、生成物の収量は1.33g(
収率76%)であった。
融 点 71〜76℃(分解点147〜151℃)元素
分析 C2□H32N2012 MW =516.52
1計算値 C:51.16 H:6.24 N75.4
2実測値 C:51.13 H:6.17 N75.4
6IR−邸′・・−・ 3375(−0)1、−NH)
、1740(−COOM・)ax 1700(−Nl(C−0−) 1655(−C−C−
NH−)n t+ 0 99m ’H−NMRy61a(2(DMSO−d6+DzO、
TMS)1.5H1)1 、 dd、、J=12.61
1z、 J=11.251(zH。
分析 C2□H32N2012 MW =516.52
1計算値 C:51.16 H:6.24 N75.4
2実測値 C:51.13 H:6.17 N75.4
6IR−邸′・・−・ 3375(−0)1、−NH)
、1740(−COOM・)ax 1700(−Nl(C−0−) 1655(−C−C−
NH−)n t+ 0 99m ’H−NMRy61a(2(DMSO−d6+DzO、
TMS)1.5H1)1 、 dd、、J=12.61
1z、 J=11.251(zH。
3−Hax)
2.21(1)I XddXJ=12.6)1zSJ=
5.0Hz 、 3−Heq)3.17(31、s 、
2−QC)13)3.72(3H、、S 、 −COO
CH3)5.04(2H、S、■−C)12−0−)7
.37(5H、S 、 phenyl−H)実施例9 N−CBZ−L−アラニンに代えて、N−CBZ−L−
バリン0.85 g (3,39m mole)及び分
画にクロロホルム:メタノール−10=1の溶媒を用い
た他は、実施例4と同様に操作した。
5.0Hz 、 3−Heq)3.17(31、s 、
2−QC)13)3.72(3H、、S 、 −COO
CH3)5.04(2H、S、■−C)12−0−)7
.37(5H、S 、 phenyl−H)実施例9 N−CBZ−L−アラニンに代えて、N−CBZ−L−
バリン0.85 g (3,39m mole)及び分
画にクロロホルム:メタノール−10=1の溶媒を用い
た他は、実施例4と同様に操作した。
その結果、生成物の収量は1.43g(収率8o%)で
あった。
あった。
融 点 78〜83℃(分解点153〜154℃)実測
値 C:53.83 )1:6.81 N:5.181
1 17oo(1,0Nll−C−0−) 、1650(−
C,、C−NH−)1 1.55(IH、、dd、、J=12.7H2,J=1
0.9H2,3−Hax) 2.23(IH、dd、 J=12.7Hz、 J=4
.4Hz 、3−Heq) 3.19(3H、s 、2−oc1 3.74(311、S 、−COOCH3)5.05(
2H、S 、、 C6H5印。0−)〔α) D −2
6,2° (C=1 、MeOH)実施例1O N−CBZ−L−アラニンに代えて、N−CBZ−L−
メチオニン0.96 g (3,39m mol’e)
及び分画にクロロホルム:メタノール−10:1の溶媒
を用いた他は、実施例4と同様に操作した。
値 C:53.83 )1:6.81 N:5.181
1 17oo(1,0Nll−C−0−) 、1650(−
C,、C−NH−)1 1.55(IH、、dd、、J=12.7H2,J=1
0.9H2,3−Hax) 2.23(IH、dd、 J=12.7Hz、 J=4
.4Hz 、3−Heq) 3.19(3H、s 、2−oc1 3.74(311、S 、−COOCH3)5.05(
2H、S 、、 C6H5印。0−)〔α) D −2
6,2° (C=1 、MeOH)実施例1O N−CBZ−L−アラニンに代えて、N−CBZ−L−
メチオニン0.96 g (3,39m mol’e)
及び分画にクロロホルム:メタノール−10:1の溶媒
を用いた他は、実施例4と同様に操作した。
その結果、生成物の処置は1.48g(収率78%)で
あった。
あった。
融 点 67〜72°C(分解点170〜177°C)
元素分析 CzaH3bNzO+ +S 問−560,
63計算値 C:51.42 H:6.47 N:5.
00実測値 C:51.28 o:6.37 N:4.
971 1700 (−NH−C−0−)、1650 (C−C
−Nl−1−)22m ’11−NMRqOMHz (DMSO−dt、+D2
0 、 TMS)1.56(Ill 、 ddXJ=1
2.7肚、J=11.0Hz、3−Hax) 1.71〜2.00(2H、m 、 CH35C[12
CI+2−)2.04.(3+1 、S −印、−5−
)2.25(Ill 、dd、 J=12.7z 、、
J=4.0llz 。
元素分析 CzaH3bNzO+ +S 問−560,
63計算値 C:51.42 H:6.47 N:5.
00実測値 C:51.28 o:6.37 N:4.
971 1700 (−NH−C−0−)、1650 (C−C
−Nl−1−)22m ’11−NMRqOMHz (DMSO−dt、+D2
0 、 TMS)1.56(Ill 、 ddXJ=1
2.7肚、J=11.0Hz、3−Hax) 1.71〜2.00(2H、m 、 CH35C[12
CI+2−)2.04.(3+1 、S −印、−5−
)2.25(Ill 、dd、 J=12.7z 、、
J=4.0llz 。
3−11eq)
2.35〜2.62(2)1− m 、 C835皿2
CH2−)3.19(311、S 、2−0CH3)3
.75(3B 、S 、−COOCH3)3.19〜3
.85(8H、、m 、5lalyl−H。
CH2−)3.19(311、S 、2−0CH3)3
.75(3B 、S 、−COOCH3)3.19〜3
.85(8H、、m 、5lalyl−H。
CI(3SCII□CH2」<)
5.05(2HXS 、 C6H6印20−)実施例1
1 メチル(メチル 5−(グリシルアミノ)−3゜5−ジ
テオキシ−β−D−グリセローD−ガラクトー2−ノニ
ュロピラノシド)オi 二h cD @ 4メチル(メ
チル 5−(N−ヘンシルオキシカルボニルグリシルア
ミノ)−3,5−ジデオキシ−β−D−グリセロ〜D−
ガラクトー2−ノニュロピラノシド)オネート300■
(1,34m mole)を無水メタノール溶解後、p
d/C(10%)301 mg (0,62m mol
e)を加え、水素気流下室温で16時間攪拌した。得ら
れた反応懸濁液を口過し、口演を濃縮乾固し、無色無定
形晶210■(収率97%)を得た。
1 メチル(メチル 5−(グリシルアミノ)−3゜5−ジ
テオキシ−β−D−グリセローD−ガラクトー2−ノニ
ュロピラノシド)オi 二h cD @ 4メチル(メ
チル 5−(N−ヘンシルオキシカルボニルグリシルア
ミノ)−3,5−ジデオキシ−β−D−グリセロ〜D−
ガラクトー2−ノニュロピラノシド)オネート300■
(1,34m mole)を無水メタノール溶解後、p
d/C(10%)301 mg (0,62m mol
e)を加え、水素気流下室温で16時間攪拌した。得ら
れた反応懸濁液を口過し、口演を濃縮乾固し、無色無定
形晶210■(収率97%)を得た。
分解点 126〜130°C
IRv maxcm−’ 1740(−COOCH3+
)1.61(18,m 、3−Hax) 2.40(LH,m 、3−Heq) 3.27(3H,S 、 2−OCI(、)3.81(
3H,、S 、 −COOC)I3)3.41〜4.3
6(9H、m 、 slalyl−H1N82興。C0
−) 実施例12 メチル(メチル 5−(N−ベンジルオキシカルボニル
グリシルアミノ)−3,5−デオキシ−β−D−グリセ
ローD−ガラクトー2−ノニュロピラノシド)オネート
を無水メタノールに熔解後Pb/C(10%) 428
mg (0,4m mole)、N84C1200w
(3,67m mole)を加え、水素気流下室温で2
0時間攪拌した。得られた反応懸濁液を口過し、口演を
濃縮乾固し、無色無定形品380■(収率95%)を得
た。
)1.61(18,m 、3−Hax) 2.40(LH,m 、3−Heq) 3.27(3H,S 、 2−OCI(、)3.81(
3H,、S 、 −COOC)I3)3.41〜4.3
6(9H、m 、 slalyl−H1N82興。C0
−) 実施例12 メチル(メチル 5−(N−ベンジルオキシカルボニル
グリシルアミノ)−3,5−デオキシ−β−D−グリセ
ローD−ガラクトー2−ノニュロピラノシド)オネート
を無水メタノールに熔解後Pb/C(10%) 428
mg (0,4m mole)、N84C1200w
(3,67m mole)を加え、水素気流下室温で2
0時間攪拌した。得られた反応懸濁液を口過し、口演を
濃縮乾固し、無色無定形品380■(収率95%)を得
た。
分解点 145〜150℃
Br
It? νmax cm−’ 1740(−COOCR
3)’H−NMRpprr′(CD30D 、 TMS
)1、(7MHz 1.62(ltl 、m 、3−11ax)2.36(
10、m 、 3−Heq)3.27(3H、S 、
2−OCI+3)3.83(3)1 、 S 、 −C
OOCII)3.40〜4.20(911、m 、 5
lalyl−H。
3)’H−NMRpprr′(CD30D 、 TMS
)1、(7MHz 1.62(ltl 、m 、3−11ax)2.36(
10、m 、 3−Heq)3.27(3H、S 、
2−OCI+3)3.83(3)1 、 S 、 −C
OOCII)3.40〜4.20(911、m 、 5
lalyl−H。
N82印2CO−)
実施例13
メチル(メチル 5−(N−ヘンシルオキシカルボニル
グリシルアミノ)−3,5,−ジテオキシ−β−8D−
グリセロ−〇−ガラクトー2−ノニュロピラノシト)オ
ネ−)0.15 g (0,31m mole)を無水
ピリジン3 m 12に熔解後無水酢酸3mβを加え室
温で2時間攪拌した。得られた反応液を濃縮乾固した後
にシリカゲルクロマ)・グラフィーに付しクロロホルム
:メタノール−30:1の’f4 bXにて分画して無
色無定形晶0.17’g(収率85%)を得た。
グリシルアミノ)−3,5,−ジテオキシ−β−8D−
グリセロ−〇−ガラクトー2−ノニュロピラノシト)オ
ネ−)0.15 g (0,31m mole)を無水
ピリジン3 m 12に熔解後無水酢酸3mβを加え室
温で2時間攪拌した。得られた反応液を濃縮乾固した後
にシリカゲルクロマ)・グラフィーに付しクロロホルム
:メタノール−30:1の’f4 bXにて分画して無
色無定形晶0.17’g(収率85%)を得た。
融 点 70〜74℃(分解点130〜160℃)1.
57〜2.14(1311,m 、 CLCO−13−
Hax)2.47(IHSdd、 J=13.0Hz、
J=5.27Hz、3−14eq) 3.23(311、S 、 2−OCI(3)3.80
(38、S 、 −COOCII:l)5.14(21
+ 、S、■唱2−o−)3.61−5.55(9H、
、m、−Nll印2−CO−sialyl−fl) 5.62 ・6.62(2H、broad S 、−N
H−)7.35(5H、S 、、phenyl−11)
手続補正書 1、事件の表示 昭和59年特許願第88193号2、
発明の名称 N−置換ノイラミン酸誘導体及びその製造
方法 3、補止をする者 事件との関係 出願人 名称 関東医師製薬株式会社 4、代理人 5、補正命令の日付 自 発 (11特許請求の範囲を別紙のように訂正する。
57〜2.14(1311,m 、 CLCO−13−
Hax)2.47(IHSdd、 J=13.0Hz、
J=5.27Hz、3−14eq) 3.23(311、S 、 2−OCI(3)3.80
(38、S 、 −COOCII:l)5.14(21
+ 、S、■唱2−o−)3.61−5.55(9H、
、m、−Nll印2−CO−sialyl−fl) 5.62 ・6.62(2H、broad S 、−N
H−)7.35(5H、S 、、phenyl−11)
手続補正書 1、事件の表示 昭和59年特許願第88193号2、
発明の名称 N−置換ノイラミン酸誘導体及びその製造
方法 3、補止をする者 事件との関係 出願人 名称 関東医師製薬株式会社 4、代理人 5、補正命令の日付 自 発 (11特許請求の範囲を別紙のように訂正する。
(2)昭和60年4月2日提出した全文訂正明細書を、
下記のように訂正する。
下記のように訂正する。
(i)p16.6行目の“塩化物法、アジド法、”を「
酸塩化物法、アジド法」に訂正する。
酸塩化物法、アジド法」に訂正する。
(ii)p16.17行目〜p17.1行目の“上記カ
ップリング反応において、・・・・・・・・・知られて
いる、”を「通常カンプリング反応におけるラセミ化を
抑制する方法としては、アイントソブ(Iiintop
f)法が知られており、」と訂正する。
ップリング反応において、・・・・・・・・・知られて
いる、”を「通常カンプリング反応におけるラセミ化を
抑制する方法としては、アイントソブ(Iiintop
f)法が知られており、」と訂正する。
(iii) p l 7.5行目の” +10Sじをr
llO5uJに訂正する。
llO5uJに訂正する。
「(汗CI+2−0−Jに訂正する。
(vi) p 31.5行目の” phenyl−H−
”をr phenyl−HJに訂正する。
”をr phenyl−HJに訂正する。
(vi)p31.6行目と実施例7との間に次の文章を
挿入する。
挿入する。
[別法として、N −CB Z = L−アラニンに代
えてN−CB Z −L−ロイシン5.39g、化合物
(I[)6.Og、N−エチルモルホリン1.86mn
、HONB4、74 gを用いた他は、実施例5と同様
に操作した。その結果生成物の収量は 7.7g(収率70%)であった。] (vii) p 31 、下から12行目〜13行目の
”5−(ベンジルオキシカルボニル”をr5−(N−ベ
ンジルオキシカルボニル」に訂正する。
えてN−CB Z −L−ロイシン5.39g、化合物
(I[)6.Og、N−エチルモルホリン1.86mn
、HONB4、74 gを用いた他は、実施例5と同様
に操作した。その結果生成物の収量は 7.7g(収率70%)であった。] (vii) p 31 、下から12行目〜13行目の
”5−(ベンジルオキシカルボニル”をr5−(N−ベ
ンジルオキシカルボニル」に訂正する。
(ix)p32.12行目と実施例8との間に次の文章
を挿入する。
を挿入する。
[別法として、N−CBZ−L−アラニンに代えてr%
1−CBZ−L−フェニルアラニン6.08g、化合物
(II]6.0g。
1−CBZ−L−フェニルアラニン6.08g、化合物
(II]6.0g。
N−エチルモルホリン1.86 m l!、 HONB
4、74 gを用いた他は、実施例5と同様に操作した
。その結果、生成物の収量は、8.4g(収率72%)
であった。」 (x)p33.3行目の“DBZ”をrcBZjに訂正
する。
4、74 gを用いた他は、実施例5と同様に操作した
。その結果、生成物の収量は、8.4g(収率72%)
であった。」 (x)p33.3行目の“DBZ”をrcBZjに訂正
する。
(xi)p33.7行目の” 516.521 ″をr
516.51Jに訂正する。
516.51Jに訂正する。
(xii)p34.3行目と実施例9との間に、次の文
章を挿入する。
章を挿入する。
[別法として、N−CBZ−L−アラニンに代えてN−
CBZ−L−セリン4.86g、化合物(II) 6.
0 g+ N−エチルモルホリン2.42ml、HON
B4.73 gを用いた他は、実施例5と同様に操作し
た。その結果、生成物の収量は7.4g(収率70%)
であった。」 (x 1ii) p 34、下から14行目の“ペンシ
ルトキシ”を「ヘンシルオキシ」に訂正する。
CBZ−L−セリン4.86g、化合物(II) 6.
0 g+ N−エチルモルホリン2.42ml、HON
B4.73 gを用いた他は、実施例5と同様に操作し
た。その結果、生成物の収量は7.4g(収率70%)
であった。」 (x 1ii) p 34、下から14行目の“ペンシ
ルトキシ”を「ヘンシルオキシ」に訂正する。
(xiv)p35.4行゛目の” 6.66 Hz”を
r6.6HzJに訂正する。
r6.6HzJに訂正する。
(x’v) p 35最下行の次に下記の文章を追加す
る。
る。
[別法としてN−CBZ−L−アラニンに代えてN−C
BZ−L−バリン5.62g、化合物C11] 6.0
g、 N−エチルモルホリン2.35mff、HON
B4.73 gを用いた他は、実施例5と同様に操作し
た。その結果、生成物の収量は7.84g(収率73%
)であった。」 (xvi)p37.15行目と実施例11との間に次の
文章を追加する。
BZ−L−バリン5.62g、化合物C11] 6.0
g、 N−エチルモルホリン2.35mff、HON
B4.73 gを用いた他は、実施例5と同様に操作し
た。その結果、生成物の収量は7.84g(収率73%
)であった。」 (xvi)p37.15行目と実施例11との間に次の
文章を追加する。
[別法としてN−CB Z−L−アラニンに代えてN−
CBZ−L−メチオニン 5.76g、化合物(II) 6.0g、 N−エチル
モルホリン2.35mL HONB4.73gを用いた
他は、実施例5と同様に操作した。その結果、生成物の
収量は、8.1g(収率71%)であった。」 (xvii)p39.8行目の“デオキシ”を「ジデオ
キシ」と訂正する。
CBZ−L−メチオニン 5.76g、化合物(II) 6.0g、 N−エチル
モルホリン2.35mL HONB4.73gを用いた
他は、実施例5と同様に操作した。その結果、生成物の
収量は、8.1g(収率71%)であった。」 (xvii)p39.8行目の“デオキシ”を「ジデオ
キシ」と訂正する。
(xvii) p 39.10行目の“オネートを無水
メタノールに”を[オネー)500g (10,28m mole )を無水メタノールに」と
訂正する。
メタノールに”を[オネー)500g (10,28m mole )を無水メタノールに」と
訂正する。
(xix)p41.下から2行目の“5.62・6、6
2 ”をr5.62〜6.62Jに訂正する。
2 ”をr5.62〜6.62Jに訂正する。
(xx)p41最下行の次に下記の文章を追加する。
[実施例14
メチル(メチル5−(N−ベンジルオキシカルボニル−
D−アラニルアミノ)−3,5−ジデオキシ−β−D−
グリセローD−ガラクトー2−ノニュロピラノシド)オ
ネ〜トの合成 N−CBZ−L−アラニンに代えて、N−CBZ−D−
アラニン0.76g、化合物C■)1.0g、N−エチ
ルモルホリン0.36m1l、HONBo、79gを用
いた他は、実−施例5と同様に操作した。その結果、生
成物の収量は1.2g(収率70%)であった。
D−アラニルアミノ)−3,5−ジデオキシ−β−D−
グリセローD−ガラクトー2−ノニュロピラノシド)オ
ネ〜トの合成 N−CBZ−L−アラニンに代えて、N−CBZ−D−
アラニン0.76g、化合物C■)1.0g、N−エチ
ルモルホリン0.36m1l、HONBo、79gを用
いた他は、実−施例5と同様に操作した。その結果、生
成物の収量は1.2g(収率70%)であった。
分解点 209−213℃
元素分析 C+ tHszNtoIt M W = 5
00.51計算値 C:52.79 H:6.44 N
:’5.60実測値 C:52.97 FI:6.40
N75.134740(−coocns)。
00.51計算値 C:52.79 H:6.44 N
:’5.60実測値 C:52.97 FI:6.40
N75.134740(−coocns)。
1750(−NHC−0−)。
1
1.26(3)1.cL、J =7.0711z、>
C)I−CH3)。
C)I−CH3)。
1.52(1)1.dd、J=13.0Hz、J=10
.8Hz。
.8Hz。
3−Hax)
2.21 (IH,dd、 J=13.0Hz、 J=
4.51(z。
4.51(z。
3−Heq)。
3.18(3H,S、2−0CH3)。
3.74 (38,S、 −COOC1+3) 。
5.04(2H,s、φ−CI+□−0−)7.37(
5H,S、phenyl−H)22.5℃ (α) −12,91° (C= 1 、 Me01+
)実施例15 メチル(メチル 5−(N−ベンジルオキシカルボニル
−DL−アラニルアミノ)−3,5−ジデオキシ−β−
〇−グリセローーD−ガラクト−2−ノニュロピラノシ
ド)オネートの合成 N−CBZ−L−アラニンに代えて、N−CB Z □
D L−アラニン0.76g、化合物(II) 1.
0g、 N−エチルモルホリン0、36 ml、HON
Bo、79gを用いた他は、実施例5と同様に操作した
。その結果、生成物の収量は、1.25g(収率74%
)であった。
5H,S、phenyl−H)22.5℃ (α) −12,91° (C= 1 、 Me01+
)実施例15 メチル(メチル 5−(N−ベンジルオキシカルボニル
−DL−アラニルアミノ)−3,5−ジデオキシ−β−
〇−グリセローーD−ガラクト−2−ノニュロピラノシ
ド)オネートの合成 N−CBZ−L−アラニンに代えて、N−CB Z □
D L−アラニン0.76g、化合物(II) 1.
0g、 N−エチルモルホリン0、36 ml、HON
Bo、79gを用いた他は、実施例5と同様に操作した
。その結果、生成物の収量は、1.25g(収率74%
)であった。
分解点 192−195℃
元素分析 C+zH3JzO++ MW=500.51
計算値 C:52.7’9 H:6.44 N:5.6
0実測値 C:52.88 H:6.30 N:5.6
51.218;1.223(6H,d、J−7,10H
z > CI−CdI2)。
計算値 C:52.7’9 H:6.44 N:5.6
0実測値 C:52.88 H:6.30 N:5.6
51.218;1.223(6H,d、J−7,10H
z > CI−CdI2)。
1.503 (18,m、 3−Hax)。
2.161 (IH,m、 3−Heq)。
3.168;3.176(38,s、 2−0CH3)
4.045;4.142(II(、m、 > CI−C
)+3)1740(−COOC)13) 1700(−Nl(C−0−) 1] 1660 (−C−C−Nl−1−) ]1 実施例16 メチル(メチル 5−(N−ヘンシルオキシカルボニル
−D−バリルアミノ)−3゜5−ジデオキシ−β−D−
グリセローD〜ガラクトー2−ノニュロピラノシド)オ
ネートの合成 N−CBZ−L−アラニンに代えて、N−CBZ−D−
バリン0.43g、化合物〔■〕0.5 g、N−1チ
ル−f:ルホ’) :10.18m12.HONBo、
40gを用いた他は、実施例5と同様に操作した。その
結果、生成物の収量は、627■(収率70%)であっ
た。
4.045;4.142(II(、m、 > CI−C
)+3)1740(−COOC)13) 1700(−Nl(C−0−) 1] 1660 (−C−C−Nl−1−) ]1 実施例16 メチル(メチル 5−(N−ヘンシルオキシカルボニル
−D−バリルアミノ)−3゜5−ジデオキシ−β−D−
グリセローD〜ガラクトー2−ノニュロピラノシド)オ
ネートの合成 N−CBZ−L−アラニンに代えて、N−CBZ−D−
バリン0.43g、化合物〔■〕0.5 g、N−1チ
ル−f:ルホ’) :10.18m12.HONBo、
40gを用いた他は、実施例5と同様に操作した。その
結果、生成物の収量は、627■(収率70%)であっ
た。
分解点 229−231℃
元素分析 Czail+6NzOz MW=528.5
6計算値 C:54.54 H:6.87 N:5.3
0実測値 C:54.61−11:6.72 15.4
41700(−NHC−0−) 1 実施例17 メチル(メチル5−・L−アラニルアミノ−3,5−ジ
デオキシ−β−D−グリセローD−ガラクトー2−ノニ
ュロピラノシド)オネートの合成 実施例4、又は実施例5の生成物1.5gを用いる他は
、実施例11と同様に操作した。その結果生成物の収量
は、0.77 g(収率70%)であった。
6計算値 C:54.54 H:6.87 N:5.3
0実測値 C:54.61−11:6.72 15.4
41700(−NHC−0−) 1 実施例17 メチル(メチル5−・L−アラニルアミノ−3,5−ジ
デオキシ−β−D−グリセローD−ガラクトー2−ノニ
ュロピラノシド)オネートの合成 実施例4、又は実施例5の生成物1.5gを用いる他は
、実施例11と同様に操作した。その結果生成物の収量
は、0.77 g(収率70%)であった。
分解点 164−170℃
1740(−COOC1+3)
1.19(3H,d、J=6.8Hz、−(lli)。
3’、17(31(、S、2−0CH3)+3.73(
3H,S、−COOC113)。
3H,S、−COOC113)。
実施例18
メチル(メチル 5−L−口イシルアミノ−3,5−ジ
デオキシ−β−D−グリセローD−ガラクトー2−)二
二ロビラノシド)オネートの合成 実施例6の生成物1.5gを用いる他は実施例11と同
様に操作した。その結果生成物の収量は、0.93g(
収率82%)であった。
デオキシ−β−D−グリセローD−ガラクトー2−)二
二ロビラノシド)オネートの合成 実施例6の生成物1.5gを用いる他は実施例11と同
様に操作した。その結果生成物の収量は、0.93g(
収率82%)であった。
分解点 196−1.99℃
1740(−COOC)13)。
3.71(38,S、−COOC1+3)。
実施例19
メチル(メチル 5−L−フェニルアミノ−3,5−ジ
デオキシ−β−D−グリセリーD−ガラクトー2−)二
二ロビラノシト)オネートの合成 実施例7の生成物1.5gを用いる他は実施例11と同
様に操作した。その結果生成物の収量は0.91g(収
率79%)であっプこ。
デオキシ−β−D−グリセリーD−ガラクトー2−)二
二ロビラノシト)オネートの合成 実施例7の生成物1.5gを用いる他は実施例11と同
様に操作した。その結果生成物の収量は0.91g(収
率79%)であっプこ。
分解点 181−187℃
ax
1740(−COOCII 3)。
3.18(311,S、2−OC113)3.71(3
11,S、−COOCH,)。
11,S、−COOCH,)。
実施例20
メチル(メチル 5−L−セリルアミツー−3,5−ジ
デオキシ−β−D−グリセローD−ガラクトー2−ノニ
ュロピラノシド)オネートの合成 実施例8の生成物1.5gを用いる他は実施例11と同
様に操作した。その結果、生成物の収量は、0.91g
(収率82%)であった・ 分解点 118−124°C ax 1740(−COOCH,) 。
デオキシ−β−D−グリセローD−ガラクトー2−ノニ
ュロピラノシド)オネートの合成 実施例8の生成物1.5gを用いる他は実施例11と同
様に操作した。その結果、生成物の収量は、0.91g
(収率82%)であった・ 分解点 118−124°C ax 1740(−COOCH,) 。
3.17(3)1.S、2−0CH3)3.73(31
1,S、−COOC:R3)。
1,S、−COOC:R3)。
実施例21
メチル(メチル 5−R5−バリルアミノ=3.5−ジ
デオキシ−β−D−グリセロ〜D−ガラクトー2−ノニ
10ピラノシド)オネートの合成 実施例9の生成物1.5gを用いる他は実施例11と同
様に操作したその結果、生成物の収量は、0.93g(
収率83%)であった。
デオキシ−β−D−グリセロ〜D−ガラクトー2−ノニ
10ピラノシド)オネートの合成 実施例9の生成物1.5gを用いる他は実施例11と同
様に操作したその結果、生成物の収量は、0.93g(
収率83%)であった。
分解点 112−118℃
3.180(3H,S、 2−0CH3)。
3.710(3H,S、−COOCR,)、 J特許請
求の範囲 (1)一般式 く式中、R1は水素又はアセチル基であり、R2は、−
11、−CHl 、−C11C113、−C11□Cl
lCl+3.1 ) C)13 CH3 −CHC1hC1l:+ 、−C112CH25C11
3、−CH2C6115、−CH2011、□ (月1 〜CHzCONH□、−CH2CII2CONH2、−
(CH2) :+Nl1−CBZ。
求の範囲 (1)一般式 く式中、R1は水素又はアセチル基であり、R2は、−
11、−CHl 、−C11C113、−C11□Cl
lCl+3.1 ) C)13 CH3 −CHC1hC1l:+ 、−C112CH25C11
3、−CH2C6115、−CH2011、□ (月1 〜CHzCONH□、−CH2CII2CONH2、−
(CH2) :+Nl1−CBZ。
−(C1h)、、NHC=N−CBZ、−C)1.GO
OB21、N11−CBZ −C)+2C112GOOBZ] 、 −CH2CH2
C1lC1lZNH−CBZ。
OB21、N11−CBZ −C)+2C112GOOBZ] 、 −CH2CH2
C1lC1lZNH−CBZ。
zl
■
l
−CH2C611S、CBZはC6)ISCH□OC−
を表わす。)及びR3は水素であるか、 或いは、R2及びR3はこれらが結合している炭素原子
及び窒素原子と一緒になって H るN−置換ノイラミン酸誘導体。
を表わす。)及びR3は水素であるか、 或いは、R2及びR3はこれらが結合している炭素原子
及び窒素原子と一緒になって H るN−置換ノイラミン酸誘導体。
(2)一般式
(式中R2は、−■、−CH:+ 、=CHCH3,1
CI。
−CH2CIICH3、−CIICI2CH,I 、−
CIl□CH23CH3、l CH3CH3 −CH2C6H5、CHzOll 、−CIICH3、
−CH2SH1■ 1l −(CH2)3NH−CBZ、 −(CHj2)3Nl
IC=N−CBZ。
CIl□CH23CH3、l CH3CH3 −CH2C6H5、CHzOll 、−CIICH3、
−CH2SH1■ 1l −(CH2)3NH−CBZ、 −(CHj2)3Nl
IC=N−CBZ。
N)I−CBZ
1
であり、(ただし、BZI は−CHCl+3、CBZ
ばるか、 或いは、R2及びR3はこれらが結合している炭素原子
及び窒素原子と一緒になって 0■ N−ベンジルオキシカルボニルアミノ6g、誘導体とノ
イラミン酸誘導体 とを反応させることからなる、 一般式 (式中、R2及びR3は前記と同じもの。)であるN−
置換ノイラミン酸誘導体の製造方法。
ばるか、 或いは、R2及びR3はこれらが結合している炭素原子
及び窒素原子と一緒になって 0■ N−ベンジルオキシカルボニルアミノ6g、誘導体とノ
イラミン酸誘導体 とを反応させることからなる、 一般式 (式中、R2及びR3は前記と同じもの。)であるN−
置換ノイラミン酸誘導体の製造方法。
(3) ジシクロへキシルカルボジイミドの存在下、無
水ピリジン又はジメチルホルムアミド中で反応させる特
許請求の範囲第(2)項記載の製造方法。
水ピリジン又はジメチルホルムアミド中で反応させる特
許請求の範囲第(2)項記載の製造方法。
(4) ジシクロへキシルカルボジイミドの存在下、ジ
メチルボルムアミドにN−ヒドロキシ化合物を添加する
特許請求の範囲第(2)項記載の製造方法。
メチルボルムアミドにN−ヒドロキシ化合物を添加する
特許請求の範囲第(2)項記載の製造方法。
(5)式中のR1が水素である一般式
13
(式中、R2は、−Hl−CHj 、−CIICH,、
113 −CH2CIICI+3、−ClIGHz(Jl:+、
−C11□C1l□SCI+3、1 CH,CHj −CII2C6H5、−CHzOH、−CHCl+3、
−CH2SII。
113 −CH2CIICI+3、−ClIGHz(Jl:+、
−C11□C1l□SCI+3、1 CH,CHj −CII2C6H5、−CHzOH、−CHCl+3、
−CH2SII。
H
−(CIlz) 3NH−CBZ、−(CL) 3NI
C=N−CBZ、”CH2C00BZl、H−CBZ CHzCIIzCOOBzl 、−CHz(JlzCH
C)IJII−CBZ。
C=N−CBZ、”CH2C00BZl、H−CBZ CHzCIIzCOOBzl 、−CHz(JlzCH
C)IJII−CBZ。
ぜ
H
z1
1
群から選ばれる一員であり(ただし、BZIはびR3は
水素であるか、 或いは、R2及びR3はこれらが結合し、ている炭素原
子及び窒素原子と一緒になって 0H るN−置換ノイラミン酸誘導体を無水ピリジン中、無水
酢酸と反応させることからなる、上記一般式中のR1が
アセチル基であるN−置換ノイラミン酸誘導体の製造方
法。
水素であるか、 或いは、R2及びR3はこれらが結合し、ている炭素原
子及び窒素原子と一緒になって 0H るN−置換ノイラミン酸誘導体を無水ピリジン中、無水
酢酸と反応させることからなる、上記一般式中のR1が
アセチル基であるN−置換ノイラミン酸誘導体の製造方
法。
(6)一般式
(式中、R1は水素又はアセチル基であり、R4は、−
11、−CH3、−CHCI(3、−CH3COCH3
、1 CH3C1lJ −CH2CONH2、−CH2CH2CONII2、−
(CH2) 3NH2、N)lz 1 であり、 及びR3は水素であるか、 或いは、R3及びR4はこれらが結合している炭素原子
及び窒素原子と一緒になって H るN−置換ノイラミン酸誘導体及びその無機、有機酸塩
。
11、−CH3、−CHCI(3、−CH3COCH3
、1 CH3C1lJ −CH2CONH2、−CH2CH2CONII2、−
(CH2) 3NH2、N)lz 1 であり、 及びR3は水素であるか、 或いは、R3及びR4はこれらが結合している炭素原子
及び窒素原子と一緒になって H るN−置換ノイラミン酸誘導体及びその無機、有機酸塩
。
(71一般式
(式中、R1は水素又はアセチル基であり、R2は、−
H,−CIl3、−CHCth、−CH2CIICH3
、1 C)1. C)13 −C)1c)12c)13、−C11□C)125c1
13、−C)12C6H5、−CIl□OB 。
H,−CIl3、−CHCth、−CH2CIICH3
、1 C)1. C)13 −C)1c)12c)13、−C11□C)125c1
13、−C)12C6H5、−CIl□OB 。
1l
−CIIZCON112、−C1hC,)IzCON)
It、−(CH2) 3NH−CBZ。
It、−(CH2) 3NH−CBZ。
−(CH2)JtlC=N−CBZ、−CHzCOOB
zl、Ni1−CBZ −CI12CIlzCOOBzl、−CIl、CHzC
HCIl、Nl1−CBZzl る群から選ばれる一員であり(ただし、Bzl は1 −(:)12C,lIS、CBZはC6H5Cl+20
C−を表わす、、)、及びR3は水素であるか、 或いは、R2及びR3はこれらが結合している炭素υ1
1 イラミン酸誘導体を接触還元することを特徴とする特 一般式 (式中、R1は前記と同じ意味を有し、R4は、−H−
、−CH3、−CHCH3、−CH2CIICH3、1 CH3C)1.1 −CHC11□CH3、−C11□CH25CIh、−
cH2C611s、−C1l□011、□ (Ill −CH2CONH2、−CHzCIIz(:0N)l□
、−(CH2) 3NHK、−(CHz) JHC=N
tl 、−C)+2COOH1〜CHzCHzCOOH
1NH。
zl、Ni1−CBZ −CI12CIlzCOOBzl、−CIl、CHzC
HCIl、Nl1−CBZzl る群から選ばれる一員であり(ただし、Bzl は1 −(:)12C,lIS、CBZはC6H5Cl+20
C−を表わす、、)、及びR3は水素であるか、 或いは、R2及びR3はこれらが結合している炭素υ1
1 イラミン酸誘導体を接触還元することを特徴とする特 一般式 (式中、R1は前記と同じ意味を有し、R4は、−H−
、−CH3、−CHCH3、−CH2CIICH3、1 CH3C)1.1 −CHC11□CH3、−C11□CH25CIh、−
cH2C611s、−C1l□011、□ (Ill −CH2CONH2、−CHzCIIz(:0N)l□
、−(CH2) 3NHK、−(CHz) JHC=N
tl 、−C)+2COOH1〜CHzCHzCOOH
1NH。
1
■
であり、
及びR3は水素であるか、
或いは、R3及びR4はこれらが結合している炭素原子
及び窒素原子と一緒になって H であるN−置換ノイラミン酸誘導体及びその無機、有機
酸塩の製造方法。
及び窒素原子と一緒になって H であるN−置換ノイラミン酸誘導体及びその無機、有機
酸塩の製造方法。
(8)パラジウム触媒の存在下、水素で接触還元する特
許請求の範囲(7)項記載の製造方法。
許請求の範囲(7)項記載の製造方法。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 (1)一般式 (式中 R1は水素又はアセチル基でらり、−CHCH
CH−CHCHSCH−CH2C,H,,23% 22
3% NH3 NH −CH2CONH2、−CH2CH2CONH2、−(
CH2)、NH−CBZ。 −(CH2)3NHC=N−CBZ 、−CH5COO
Bz l、NH−CBZ −CH2CH2COOBzl、 −CHCHCHCHN
1−1−CBZ 。 Bzl OH 1 −CH2C6H5、CBZはC6H5CH20C−を表
わす。)、及びRsは水素であるか、 或いは、R2及びR3はこれらが結合している H N−置換ノイラミン酸誘導体。 (2)一般式 CH3 CH3CH3 〜CH2C6H5、−CH20H,−CHCH3、−C
H2S)(。 OH OH−C8Z る−員であり(ただし、Bzlは−CH2C6H5、水
素であるか、 或いは、R2及びR3はこれらが結合しているOH N−ベンジルオキシカルボニルアミノ酸誘導体とノイラ
ミン酸誘導体 HH とを反応させることからなる、 一般式 (式中、R2及びR1は前記と同じもの。)であるN−
置換ノイラミン酸誘導体の製造方法。 (3′) ジシクロへキシルカルボジイミドの存在下、
無水ピリジン又はジメチルホルムアミド中テ反応させる
特許請求の範囲第一項記載の製造方法1←) ジシクロ
へキシルカルボジイミドの存在下、ジメチルホルムアミ
ドKN−ヒドロキシ化合物を添加する特許請求の範囲第
Q)項記載の製造方法。 (至)式中のR1が水素である一般式 C式中R1は、−H、−CH3、−CHCH3、OH5 OH3CH3 −CH2C6H5、−CHOH、−CHCl−13、−
CH28H。 ♂H OH−CBZ 1 C6H5CH20C−を表わす。)、及びR8は水素で
あるか、 或いは、R1及びRsはこれらが結合しているOH N−置換ノイラミン酸誘導体を無水ピリジン中、無水酢
酸と反応させることからなる、上記一般式中のR1がア
セチル基であるtJ−置換ノイラミン酸誘導本の製造方
法。 μ)一般式 (式中 R1は水素又はアセチル基でおり、OH30H
3 OH3 OH −CH2CON)(2、−C1−12CI−+2CON
H2、−(CH2)3N)l−CBZ 。 −(CH2)、NHC=N−CBZ、−CHgCOO8
zl、OH−CBZ −CH2CH2COOBz I、−CH2C1−1,C
)Ic82N)l−CBZ 。 廖 Bzl OH 及びRa紘水素であるか、 或いは、Rま及びRhはCれらが結合しているOH るN−置換ノイラミン酸誘導体及びその無機、有機酸塩
。 (7) 一般式 (式中 R1は水素又はアセチル基でめり、−CH2H
2CHr5、−CI−12CH2SCH3、−CH2C
,R5、OH3 OH −CH2CONH3、−CH2CH2CONH2、−(
CH2)3NH−CBZ 。 −(CH2)、NHC=N−CBZ、−C1−12CO
OBzl、OH−C8Z −CH2CH2COOBz I、 −CH2CH2CO
NH2NH−CBZOH Bzl 1 −C1−12C,H5、CBZ ld C,)15CH
20C−を表わす。)、及びR3は水素であるか、 或いは R2及びR3はこれらが結合し七いるOH るN−置換ノイラミン酸誘導体を接触還元することを特
徴とする、 一般式 (式中、R’ 、R’及びR1は前記のものと同じ。)
でおるN−置換ノイラミン酸及びその無機、有機酸塩の
製造方法。 ぽ)パラジウム触媒の存在下、水素で接触還元する特許
請求の範囲第(7)項記載の製造方法。
Priority Applications (12)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP59088193A JPS60231690A (ja) | 1984-05-01 | 1984-05-01 | N―置換ノイラミン酸誘導体 |
FI851661A FI79542C (fi) | 1984-05-01 | 1985-04-26 | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara n-substituerade neuraminsyraderivat. |
AU41800/85A AU550918B2 (en) | 1984-05-01 | 1985-04-29 | N-substituted neuraminic acid |
DE8585105295T DE3578687D1 (de) | 1984-05-01 | 1985-04-30 | N-substituierte neuraminsaeure-derivate und verfahren zu ihrer herstellung. |
HU851658A HU194261B (en) | 1984-05-01 | 1985-04-30 | Process for production of derivatives of n-substituated neuramin-acid |
EP85105295A EP0160925B1 (en) | 1984-05-01 | 1985-04-30 | N-substituted neuraminic acid derivatives and process for preparation thereof |
AT85105295T ATE54666T1 (de) | 1984-05-01 | 1985-04-30 | N-substituierte neuraminsaeure-derivate und verfahren zu ihrer herstellung. |
ES542745A ES8606374A1 (es) | 1984-05-01 | 1985-04-30 | Un procedimiento para preparar derivados de acido neuramini-co |
ZA853197A ZA853197B (en) | 1984-05-01 | 1985-04-30 | N-substituted neuraminic acid derivatives and process for preparation thereof |
KR1019850002964A KR880001233B1 (ko) | 1984-05-01 | 1985-05-01 | N-치환 뉴라민산 유도체의 제조방법 |
US06/729,360 US4663443A (en) | 1984-05-01 | 1985-05-01 | N-substituted neuraminic acid derivatives |
DK195685A DK166354C (da) | 1984-05-01 | 1985-05-01 | N-substituerede neuraminsyrederivater og fremgangsmaader til fremstilling af samme samt praeparat omfattende disse til regulering af immunsystemets forsvar |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP59088193A JPS60231690A (ja) | 1984-05-01 | 1984-05-01 | N―置換ノイラミン酸誘導体 |
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Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS60231690A true JPS60231690A (ja) | 1985-11-18 |
JPH0570635B2 JPH0570635B2 (ja) | 1993-10-05 |
Family
ID=13936061
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP59088193A Granted JPS60231690A (ja) | 1984-05-01 | 1984-05-01 | N―置換ノイラミン酸誘導体 |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4663443A (ja) |
EP (1) | EP0160925B1 (ja) |
JP (1) | JPS60231690A (ja) |
KR (1) | KR880001233B1 (ja) |
AT (1) | ATE54666T1 (ja) |
AU (1) | AU550918B2 (ja) |
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---|---|---|---|---|
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SE8506095D0 (sv) * | 1985-12-20 | 1985-12-20 | Astra Laekemedel Ab | New enzyme inhibitor |
US5042488A (en) * | 1987-09-29 | 1991-08-27 | The Washington University | Methods employing deuterium for obtaining direct, observable deuterium magnetic resonance images in vivo and in situ |
US5177062A (en) * | 1988-08-09 | 1993-01-05 | Mect Corporation | Method for treating immune complex diseases with n-acetylneuraminic acid |
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DE102007046388A1 (de) * | 2007-09-21 | 2009-09-10 | Universität Hamburg | Entwicklung eines Bindungsassays und Darstellung neuartiger Inhibitoren des Myelin Assoziierten Glycoproteins |
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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