JPS6023100B2 - １‐アリールオキシ‐４‐アミノ‐２‐ブタノールの製法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はジ置換−２−ブタノール、特に１−アリールオ
キシ−４ーアミノー２ーブタノール及びそれらの中間体
の製法に関する。

本発明は特に式： ＡＪＯ−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−ＣＨ２一ＣＨ２−ＮＲＩＲ
２ （１）〔式中〜は１−ナ
フチル基、２−ナフチル基、ィンデン−５ーィル基又は
５ークロルー２−ピリジル基であるか、あるいは未置換
もしくはハロゲン原子、低級ァルコキシ基、低級アルキ
ル基、トリハロメチル基、低級アシル基、フェニル基お
よびァセチルアミノ基よりなる群から選ばれる置換基で
モノ−もしくはジー置換されたフェニル基であり；ＲＩ
は低級アルキル基、フェニルアルキル基、２ーヒドロキ
シメチルー２ープ。

ピル基、アダマンチル基又は低級シクロアルキル基であ
り：Ｒ２はＨ又は低級アルキル基であり；ＲＩとＲ２と
は隣接窒素原子と一緒になって、１・２・３・４−テト
ラヒドロイソキノリン環、フェニル基でまたは２ーピリ
ジル基で置換されたピベラジン環、フタルィミド環、モ
ルホリン環、ジー（低級アルキル）モルホリン残、ピベ
リジン環、フェニルピベリジン環、４−フェニルー１・
２・３・６ーフェニルピベリジン環および１−デカヒド
ロキノリン環よりなる群から選ばれる複素環を形成して
もよい。

〕の化合物及びその薬学的に許容される酸付加塩に関す
る。

・上記式１の本発明の化合物は重要かつ意義ある薬理活
性を一般特性とし、これは動物の特定の生理学的異常の
治ゆにそれらを使用できることを示す。

これら化合物は局所麻酔剤、Ｑ−アドレナリンフロック
剤、６−アドレナリンフロック剤、抗不整脈剤である。
先行文献には８−アドレナリンフロック活性、抗塵れん
活性、鎮静活性、トランキラィザー活性があるとされて
いる様々な１−アリールオキシー３−アミノー２ープロ
パノールが開示されている。

前記１・３ージ置換−２ープロパノール及びそれらの薬
理活性を開示しているアメリカ特許は特許３３３７６２
８：３４１５８７３：３４３２５４５：３５２０９１９
号等である。特にアメリカ特許３３３７６２８号には、
強力な８一アドレナリンブロック剤である１ーィソプロ
ピルアミ／一３−（１ーナフチルオキシ）一２ープロパ
ノールが開示されている。本発明の新規１−アリールオ
キシ−４−アミノー２−ブタノールの薬理活性を測定し
たら、実験的に誘起した大の心臓不整脈に対して抗不整
脈作用を有することがわかった。先行技術の同類物であ
る１・３−ジ置換−２−プロパノールも又抗不整脈活性
を持つ。しかし、本発明の新規２−ブタノールは先行技
術の２−プロパノールとは対照的に８一アドレナリンフ
ロック活性が極めて小さく従って心機能不全、呼吸困難
の危険（強力な８一アドレナリンフロック活性を持つ従
来の１・３ージ置換−２−プロパノールを心臓不整脈の
コントロールに使用する時に伴なう）なく中程度ないし
重度の不整脈のコントロールに採用できる。式１でＡｒ
が１−ナフチル基であり、一ＮＲＩＲ２が低級アルキル
アミノ基、低級シクロアルキルアミノ基（低級シクロア
ルキルは５〜７個の炭素原子を持つ）、フェニルアルキ
ルアミ／基、２−ヒドロキシメチル−２−プロピルアミ
ノ基又はフェニルアミノ基である化合物が抗不整脈活性
の観点から好ましい化合物である。式１でＡｒが０−低
級アルコキシ（特にメトキシ、ェトキシ）フェノキシ基
であり、一ＮＲＩＲ２が低級アルキルアミノ基、低級シ
クロアルキルアミノ基（低級シクロアルキルは５〜７個
の炭素原子を持つ）、フェニルアルキルアミノ基、２ー
ヒドロキシメチル−２ープロピルアミノ基又はフェニル
アミノ基である化合物も又その抗不整脈活性からして特
に重要である。

従って、前記タイプの活性のゆえ薬理学的に有用な新規
１−アリールオキシー４−アミノ−２−ブタノール及び
その中間体の製法を提供することが本発明の主目的であ
る。

本発明の池目的は本明細書の記載より当業者に明らかで
ある。本明細書におき、“低級アルキル基”は最高８個
の炭素原子を持つ直鎖又は分枝鎖の基であり、メチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、第３ブチル、アミル
、イソアミル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル等の基に
より例示される。

“低級アルコキシ基”は式：−０−低級アルキルを持つ
ｏ“ハロゲン”は原子量が１８以上８０以下のものが好
ましいが必ずしもこれに限らない。

“フェニルアルキル基”はペンジル、フヱネチル、メチ
ルベンジル、フェンプロピル等の基である。

“低級シクロアルキル基”は最高８個の炭素原子を持つ
環式基であり、シクロプロピル、シクロブチル、シクロ
ベンチル、シクロヘキシル、シクロヘブチル、シクロオ
クチル等である。

“フェニル基”は非置換フェニル基、モノ贋換フヱニル
基、ジ置換フェニル基である。

適当なモノ、ジ置換フェニル基は反応性でない、即ち所
望化合物製造の反応条件下で反応を妨害しない基、例え
ば低級アルキル、低級アルコキシ、トリフルオルメチル
、アセチル、アセチルアミノ、ハロ、トリフルオルメチ
ル、フェニル等、の１つもしくはそれ以上で置換された
ものである。置換フェニル基は上述の如き置換基の１個
又は２個を持つことが好ましく、更にフェニル核の様々
な位置に付くことができ、又２個以上の置換基が存在す
る時にはそれらは同一でも異なってもよく、又様々な組
合せの相対位置をとれる。置換基である低級アルキルと
低級アルコキシとは各１〜４個の炭素原子を持つことが
好ましく、又直鎖にも分枝鎖にも配置できる。環置換基
の炭素原子を合計で９個とし、環を含めた炭素原子の合
計数を１９固とするのが好ましい最大値である。本発明
の化合物は薬学的に許容される酸付加塩の形で用いるの
が最も便利である。

かかる塩はその遊離塩基より水溶性がまさる。適当な酸
付加塩は塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸等の鉱酸、及
び酢酸、クエン酸、乳酸、マレィン酸、袴酸、フマール
酸、酒石酸等の有機酸から誘導されるものである。好ま
しい酸付加塩は塩酸塩である。これら酸付加塩は塩基性
化合物と選択した酸（いずれか一方もしくは双方はエー
テル溶液、アルコール溶液又はァセトン溶液の形にでき
る）との反応により通常製法される。本発明には又、式
１の最終アミン生成物製造の中間体として役立つ式Ｗの
新規１−アリールオキシ−４ークロルー２−ブタノール
が包含され、それらは表１に図示した方法により製造で
きる。

表中、記号はすべて前記定義通りである。表１ １ーアリールオキシ−４ークロルー２ーブタ／ール（Ｗ
）は、一般に酸性ヒドロキシ基を持つ式０のフェノール
、置換フェノールその他のアリール化合物の塩基性水溶
液又は塩基性水・アルコ−ル溶液を式ｍの１・４ージク
ロルー２−ブタノールで処理して製造される。

添加は約３〜８時間かけて７０午○もしくはそれ以下、
好ましくは約３０〜６５℃で実施する。この添加につい
で反応混合物を約６〜４斑時間、普通には１２〜１朝時
間かけて約５０〜７５℃、好ましくは６０〜７０午０で
加熱する。１−アリールオキシ−４ークロル−２ープタ
ノールは、適当な有機溶媒（例えばエーテル、ィソプロ
ピルェ−テル又はクロロホルム）を使っての抽出、乾燥
後の溶媒蒸発、蒸留、結晶化により反応混合物から単離
する。

別法として、１−アリールオキシー４ークロル−２−ブ
タノールは塩基水溶液を、置換又は非置換フェノール又
は酸性ヒドロキシ基を持つアリール化合物と１・４ージ
クロルー２−プタノールとの混合物に、反応混合物のｐ
Ｈを約９．０〜１０．ふ好ましくは９．５〜１０．０に
維持するような速度で加えることによっても製造できる
。生成物は前述通り単離される。以下の製造例は例示の
ためであり、決つして限定するものではない。

製造例 １ ４ークロルー１ーフエノキシー２ーブタノール２８２夕
（３モル）のフェ／ール、１その水、３００の‘の５０
％ＮａＯＨからなる混合物に縄梓下、６０ｑｏで４４３
．３６夕（３．１モル）の１・４ージクロルブタノール
をゆっくりと加えた。

麓梓を６０００で１印時間続けた。１〆づつのエーテル
で２回抽出し、合せたエーテル抽出液を水で洗って中和
し、硫酸ナトリウムで一夜乾燥した。

減圧下で濃縮乾燥した。残澄を蒸留し、４３５夕の生成
物（１３５〜１斑。０１０．０５肋で集めた）を生成し
た。

生成物を固化し、石油ェ−テル（６０ｏｏ〜１１０００
）を使って再結晶して白色結晶固体（ｍｐ５２〜５４ｏ
ｏ）を得た。分析 計算値（Ｃ，虹，３ＣＩ０２）＝Ｃ、５９．８６：日、
６．５３測定値＝Ｃ、５９．７２；日、６．３７製造例
「２ ４ークロルー１一（２ークロルフヱノキシ）一２−ブタ
ノール１２９夕（１モル）の２ークロルフエノール、６
０夕のＫＯＨ、１００の‘の水、４００机のイソプロパ
ノールからなる混合物に縄梓下、５０００で１．３モル
（１８５．９夕〉の１・４−ジクロルー２ーブタノール
を加えた。

蒸気格で６５ｑ０で一夜加熱し、３００泌のィソプロピ
ルェーテルで抽出した。エーテル抽出液をＩＮＮａＯＨ
ついで水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮し、
油状残澄を減圧蒸留して１５２夕の油状物質（ｂｐ１３
０〜１３１００１０．０１側）を得た。分析計算値（Ｃ
，沢，５ＣＩ０２）＝Ｃ、５１．０８：日、５．１５測
定値＝Ｃ、５１．１３；日、５．１４製造例 ３ ４−クロル−１−（３・５−ジメチルフエノキシ）−２
−ブタノール２４５夕（２モル）の３・５ージメチルフ
エノ−ルと２その州ＮａＯＨとの混合物に２．５モルの
１・４−ジクロルブタノールを加え、６５ｏ０で一夜鷹
拝した。

冷却により分離した固形沈殿物を炉取し、水で洗って中
性にした。ィソプロピルェーテルで再結晶させる３７５
夕の白色結晶固体（ｍｐ７４〜７６℃）を得た。分析 計算値（Ｃ，２日，７ＣＩ０２）＝Ｃ、６２．０２：日
、７．４９測定値＝Ｃ、６３．９６：日、７．６６製造
例 ４ ４−クロル−１−（４−クロル−３−メチルフエノキシ
）−２−ブタノール２８６夕（２モル）の３ーメチル−
４−クロルフェノール、７００机‘の第３ブタノール、
７００の上の水、３．０モルの１・４−ジクロル−２ー
ブタノールからなる混合物に４０００で損拝しながらＮ
ａＯＨ（２．９モル、２３０夕を７００の‘の水に溶解
）を加え、ｐＨを９．５〜１０．０に維持した。

添加に１餌時間かけ、反応混合物は４０００で４朝時間
礎拝した。２５００のクロロホルム／ＮａＯＨで抽出し
た。

抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮し、孫湾を減
圧蒸留し、１３５〜１４ｙｏｌｏ．００７肋で１１０．
９夕の生成物を得た。ィソプロバノール、石油エーテル
（３０〜６０ｑＣ）で再結晶後のｍｐは８７〜８ぴ０だ
った。分析計算値（Ｃ，．日，４ＣＩ２０２）＝Ｃ、５
３．０３：日、５．６６測定値＝Ｃ、５３．１１：日、
５．６１製造例 ５ ４−クロルー１一（４ークロルー２ーメチルフエノキシ
）一２−ブタノール１０５夕（０．７４モル）の２ーメ
チルー４ークロルフエノール、１７１．５夕（１．２モ
ル）の１・４ージクロルー２−ブタ／−ル、５０．３夕
のＮａＯＨ、３００の【の水及び３００の‘の第３ブタ
ノールを使い、製造例４の方法で８４夕（４５．５％）
の生成物（１３５午０１０．０１肌で蒸留）を製造した
。

分析 計算値（Ｃ，．日，４０２ＣＩ２）＝Ｃ、５３．０３；
日、５．６６測定値＝Ｃ、５３．４１；日、５．７０製
造例 ６ ４ークロルー１一（１ーナフチルオキシ）−２ーブタノ
ーノレ１モル（１４７夕）の１−ナフトール、３５０の
【の水、２モル（１１２夕）のＫＯＨからなる混合物に
５４℃で１モル（１４３夕）の１・４−ジクロル−２−
ブタノールを加えた。

この添加中、反応混合物の温度は６０００以下に保った
。６５００で１２時間加熱し、５００泌の水及び３５０
Ｍのクロロホルムと混合した。

クロロホルム層を分離し、水で洗い、硫酸ナトリウムで
乾燥し、濃縮し、残留油状物を減圧蒸留して、１６２〜
１６５ｑ０ｌｏ．０１脚で１２８夕の結晶固体を得た。
エーテル、石油エーテル（３０〜６０ｏ）で再結晶後の
ｍｐは７５〜７７０だった。分析 計算値（Ｃ，４日，５０２ＣＩ）＝Ｃ、６７．０７；日
、６．０３測定値＝Ｃ、６７．１９：日、６．１９製造
例 ７ ４ークロルー（４一ビフエニルイルオキシ）−２−ブタ
ノール１モル（１５８夕）の４ーフェニルフェノ−ル及
び１００夕のＮａＯＨを５００のとの水に溶解し、４０
ｑｏで婿拝しながら１モル（１４３．０２夕）の１・４
−ジクロル−２−ブタノールを加えた。

蒸気浴で６時間、腿℃で加熱し、冷却し、３００泌のク
ロロホルムで抽出した。クロロホルム抽出液を水洗して
中性とし、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾燥した。固
体残澄をィソプロパノールから再結晶させ、１８０夕の
白色結晶固体（ｍｐ１２３〜１２４ｑｏ）を得た。分析
計算値（Ｃ，６日，７ＣＩ０２）＝Ｃ、６９．４４；日
、６．１９測定値＝Ｃ、６９．７９；日、６．２２製造
例 ８ ４−クロルー１−（３ートリフルオルメチルフエノキシ
）一２ーブタノール０．５モル（７５夕）のｍートリフ
ルオルメチルフェノール、１モル（５６夕）のＫＯＨ、
１００瓜【の水、４００の上のィソプロパノールからな
る混合物に５５℃以下の温度で縄拝しながら０．６モル
（８４夕）の１・４ージクロルー２−ブタノールを加え
た。

６５℃で２餌時間加熱し、２その水と混合し、４００の
‘のィソフ。

ロピルェーテルで抽出した。このエーテル抽出液を０．
州ＮａＯＨついで水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、
減圧蒸留した。１２０〜１２４００１０．０１肋で集め
た留出物を室温で固化した（ｍｐ５０〜５２℃）。

分析 計算値（Ｃ，．日，２ＣＩＦ３０２）＝Ｃ、４９．１８
：日、４．５０測定値＝Ｃ、４９．３５：日、４．４７
製造例 ９４ークロルー１−（４ークロルフエノキシ）
一２−ブタノール製造例７の方法で４５夕（０．５モル
）の１−クロルフエノール、７２夕（０．５モル）の１
・４ージクロル−２−ブタノール、４０夕（１．０モル
）のＮａＯＨ及び４００机‘の水から８５夕（３６．１
％）の生成物を得た（ィソプロパノールから再結晶後ｍ
ｐ６２〜６４００）。

分析 計算値（Ｃ，虹，５ＣＩ０２）＝Ｃ、５１．０９：日、
５．１４測定値＝Ｃ、５１．７６；日、５．１２製造例
１０ ４−クロル−１−（２−メトキシフエノキシ）一２−ブ
タノール２モル（２４８．２６夕）の２ーメトキシフエ
ノール、４モル（１６０夕）のＮａＯＨ、２５０羽の水
１そのィソフ。

ロパノールからなる混合物に縄梓下、２．２モル（３１
４．６４夕）の１・４ージクロル−２ーブタノールを加
えた。一夜静かに還流した。１〆のィソブロパノールェ
ーテルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧蒸留し
た。

１３６〜１３８ｑｏ／０．０１５肌で集めた留出物（３
９６．８夕）を白色結晶固体に固化した（ｍｐ４８〜５
０ｏ○）。

分析 計算値（Ｃ，．日，４０３ＣＩ）＝Ｃ、５７．５２；日
、６．１４測定値＝Ｃ、５７．４９：日、６．５４製造
例１〜１０に開示されている方法を使い、適当なフェノ
ール（Ｄ）と１・４−ジクロルー２ーブタノール（ｍ）
を出発物質としで様々な他１−アリールオキシー４一４
ークロルー２ーブタノール（Ｎ）を製造した。

製造例 １１ ２ーメチルー５−ク。

ルフエノールと１・４ージクロルー２ーブタノールとか
ら４ークロルー１一（２ーメチルー５ークロルフエノキ
シ）一２ーブタノール（ｂｐ１３５〜８℃／０．０５肌
）を製造した。製造例 １２ ２ーナフトールと１・４ージクロルー２ーブタノールと
から４ーク。

ルー１−（２−ナフチルオキシ）一２−ブタノール（ｍ
ｐｌｏｌ〜１０が０）を製造した。製造例 １３ ４ーアセチルアミノフエノールと１・４ージクロル−２
−ブタノールとから４ークロルー１一（４ーアセチルア
ミノフエノキシ）一２ーブタノール（ｍｐ１２５〜１２
８ｑ０）を製造した。

製造例 １４４−メトキシフエノールと１・４ージクロ
ルー２−ブタノールとから４ークロル−１−（４−メト
キシフエノキシ）一２−ブタ／ール（ｍｐ６１〜６ｙｏ
）を製造した。

製造例 １５ ３−クロル−２−ヒドロキシピリジンと１・４ージクロ
ルー２−ブタノールとから４ークロルー１一（３ークロ
ルー２ーピリジルオキシ）一２−ブタノール（ｍｐ５６
〜斑℃）を製造した。

製造例 １６５ークロルー２−ヒドロキシピリジンと１
・４ージクロル−２ーブタノールとから４ークロル−１
−（５ークロル−２ーピリジルオキシ）一２ーブタノー
ルを製造した。

製造例 １７ ６ーヒドロキシインデンと１・４ージクロルー２−ブタ
ノールとから４ークロルー１−（インデンー５−イルオ
キシ）一２−プタノール（ｍｐ５６〜斑℃）を製造した
。

製造例 １８ ３−クロルフエノールと１・４−ジクロル−２ーブタノ
ールとから４−クロルー１一（３ークロルフエノキシ）
一２−ブタノール（ｍｐ６０〜６２℃）を製造した。

製造例 １９ ２ーエトキシフエノールと１・４ージクロルー２ーブタ
ノールとから４−クロル−１−（２ーヱトキシフエノキ
シ）一２ープタノール（ｂｐ１３０〜１３か○／０．０
１側）を製造した。

製造例 ２０ ４ーアセチルフエノールと１・４ージクロル−２−ブタ
ノールとから４−クロルー１一（４ーアセチルフエノキ
シ）一２ーブタノール（ｍｐ１２５〜１２８００）を製
造した。

製造例 ２１ ○ーフエニルフエノールと１１４ージクロルー２−ブタ
ノールとから４ークロル−１一（０−フエニルフエノキ
シ）一２−ブタノール（ｂｐ１５６〜１６０００／０．
２５肋）を製造した。

本発明の新規１ーアリールオキシ−４ーアミ／−２ーブ
タノール（１）の製造は次式により示される。

表２ （式中記号は全て前記定義通りである） 上記反応式において、１ーアリールオキシー４ークロル
ー２ーブタノール（Ｎ）をアミン（Ｖ）と反応させて新
規１−アＩＪールオキシー４ーアミノ−２−ブタノール
（１）を得る。

この反応は■クロル化合物（Ｗ）とアミン（Ｖ）との混
合物をスチール容器中で溶媒と共に加熱し、‘Ｂ’クロ
ル化合物（Ｎ）とアミン（Ｖ）との混合物をスチール容
器中で溶媒なしで加熱し、に’クロル化合物（Ｗ）とア
ミン（Ｖ）と溶媒との混合物を大気圧で還流し、又は肋
クロル化合物（Ｗ）とアミン（Ｖ）との混合物を大気圧
、適温で溶媒なしで加熱することにより実施できる。選
択すべき方法はアミン反応体の性質に幾分左右される。
例えばアミンが低分子量揮発性アミンである時には方法
Ａ又はＢが好ましく、容器内容物を約１２〜２蝿時間、
約１００〜１５０ｑｏで加熱する。アミンが高分子量非
揮発性アミン又は低揮発性アミンである時には方法Ｃ又
はＤが好ましく、反応混合物を使用溶媒の沸点で還流し
則ち約１００〜１５０午０で加熱する。反応時間は変動
し、クロル化合物とアミンとを溶媒不存在下で反応させ
、又高い反応温度を用いる時には幾分短い。各場合、反
応生成物は通常の酸−塩基抽出法により単離し、又所望
により遊離塩基を薬学的に許容される酸付加塩に変え、
適当な溶媒又は溶媒系からの結晶化により精製する。上
記塩を形成しない１ーアリールオキシー４−アミノー２
−ブタノールは真空蒸留で精製できる。実施例１〜６は
、上記４方法の１つによる本発明の新規１−ァリールオ
キシー４ーアミノー２ーブタノールの製造の例示である
。表３には式１のその他の化合物の物理データ及び準拠
製法が示されている。表４には表３に列挙した化合物の
分析データが記されている。

実施例 １ ４ーイソプロピルアミノ一１−（１ーナフチルオキシ）
−２ープタノール塩酸塩２７．１夕（０．１モル）の１
−（１−ナフチルオキシ）一２−ヒドロキシブチルクロ
リドと１００泌のィソプロピルアミンとの混合物をスチ
ール容器中で２岬寿間、１２０午０で加熱した。

３００の‘の磯ＨＣＩと混合し、室温でェ−テル抽出し
た。

この酸性水溶液を塩基性にし、ィソプロピルヱーテルで
抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ついで濃縮乾燥した
。残鷹をィソプロパノールに溶解し、ヱ−テル性ＨＣＩ
と混合した。白色結晶沈殿物をィソプロパノール及びィ
ソプロピルェーテルから再結晶させ題記塩酸塩（ｍｐ１
２６〜１２８ｏｏ）を得た。分析計算値（Ｃ，７日桝Ｃ
ＩＮ０２）＝Ｃ、６５．９０：日、７．８１：Ｎ、４．
５２測定値＝Ｃ、６５．６７；日、７．９１：Ｎ、４．
３４実施例 ２４−（１・２・３・４−テトラヒドロイ
ソキノリンー２−イル）一１−（１−ナフチルオキシ）
−２−ブタノール塩酸塩１２．５夕（０．０５モル）の
１一（１−ナフチルオキシ）一２ーヒドロキシブチルク
ロリド、９．９７夕（０．０７５モル）の１・２・３・
４ーテトラヒドロイソキノリン、３００肌のイソプロパ
ノールからなる混合物を１期時間還流した。

室温で放置したら結晶沈殿物が形成された。炉遇し、炉
液を減圧下で濃縮乾燥した。結晶化した半固体残澄をア
セトンから再結晶した。１２．２夕の結晶性固体が得ら
れた（１６９〜１７１００）。

分析 計算値（Ｃ２３日礎ＣＩＮ０２）＝Ｃ、７１．９６：日
、６．８３：Ｎ、３．６５測定値＝Ｃ、７１．６９：日
、６．７６：Ｎ、３．６０実施例 ３１−（１ーナフチ
ルオキシ）−４ーフエネチルアミン−２−ブタノール塩
酸塩１２．５夕（０．０５モル）の１一（１ーナフチル
オキシ）−２−ヒドロキシプチルクロリドと１４．５夕
（０．１モル）のフェネチルアミンとの混合物を熱坂上
で２０分、１２０ｑｏで加熱した。

２５０の上のアセトンと混合し、加熱沸騰させ、ついで
室温で炉過した。

淀液を５０私のエーテル性ＨＣＩで処理した。生じた白
色沈殿物を炉取した。アセトンから再結晶させて１１．
８夕の題記塩酸塩を得た。（ｍｐ１６３〜１６５００）
。分析 計算値（Ｃ留日２６Ｎ０２ＣＩ）＝Ｃ、７１．０５：日
、７．０５；Ｎ、３．７７測定値＝Ｃ、７０．９９：日
、６．斑：Ｎ、３．６１実施例 ４１一（２−クロルフ
エノキシ）一４一（１・２・３・４−テトラヒドロイソ
キノリル）−２ーブタノール塩酸塩・水和物１１．８夕
（０．０５モル）の１一（２ークロルフエノキシ）一２
−ヒドロキシブチルクロリド、１３．３夕（０．１モル
）の１・２・３・４−テトラヒドロイソキノリン、１０
０Ｍのｎ−プタノールからなる混合物をスチール容器中
で２岬時間、１２０ｑｏで加熱した。

室温で炉遇し、炉液を２００泌のがＨＣＩと混合し、１
００奴のイソプロピルェーテルで２回抽出した。酸水溶
液を塩基性にし、ィソプロピルェーテルで抽出し、エー
テル性ＨＣＩで処理した。ィソプロパノールで再結晶さ
せ、６夕の題記塩酸塩・水和物を得た（ｍｐｌ１８〜１
２０℃）。分析 ． 計算値（Ｃ，９日２５ＣＩ２Ｎ０３）＝Ｃ、５９．０７
：日、６．５２：Ｎ、３．６３測定値＝Ｃ、５９．０８
：日、６．５１；Ｎ、３．５５実施例 ５４一（イソプ
ロピルアミノ）一１−（０ーメトキシフェノキシ）−２
ープタノール塩酸塩１１．６夕（０．０５モル）の１−
（２−メトキシフエノキシ）一２ーヒドロキシブチルク
ロリド、５０の‘のイソプロピルアミン、１００机上の
ｎ−ブタノールからなる混合物をスチール容器に入れ、
１２０午○で２岬時間加熱した。

炉過し、炉液を濃縮乾燥させ、２００の‘の州ＨＣＩと
混合し、エーテルで抽出し、水層を塩基性にした。塩基
不溶油状物をィソプロピルェ−テルに転写し、硫酸ナト
リウムで乾燥し、濃縮乾燥した。残澄をィソプロパノー
ルに溶解し、２０の‘のエーテル性ＨＣＩと混合した。
ガム状沈殿物をィソプロピルェーテル、ィソブロパノー
ルを使って再結晶した。収量８．３夕；ｍｐ８３〜８５
ｏｏ。分析計算値（Ｃ，４日扱ＣＩＮ０３）＝Ｃ、５８
．０２：日、８．３５；Ｎ、４．８３測定値＝Ｃ、５７
．４４：日、８．３１：Ｎ、４．７２実施例 ６１一（
０−クロルフヱノキシ）一４−（４−フエニルー１−ピ
ベラジニル）一２ーブタノール３５．１夕（０．１５モ
ル）の１一（０−クロルフエノキシ）一２ーヒドロキシ
ブチルクロリド、３２．６夕（０．２モル）のＮ−フエ
ニルピベラジン４００Ｍのイソプロパノールからなる混
合物を４曲時間還流した。

一夜冷蔵庫に放置し、炉過した。炉液をエーテル性ＨＣ
Ｉで処理し、エーテル添加により塩を沈殿させた。形成
された白色結晶固体を０．１モルＨＣＩに溶解し、つい
でＮａＯＨで中性にして結晶沈殿物を生成した。ィソプ
ロパノールから再結晶させ３６夕の題記遊離塩基（ｍｐ
ｌｏｏ〜１０１．５℃）を得た。分析 計算値（Ｃ２の２５Ｎ２０２ＣＩ）＝Ｃ、６６．５６；
日、６．９８：Ｎ、７．７６測定値＝Ｃ、６６．４９：
日、７．０３：Ｎ、７．８６方法Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄにより
１ーアリールオキシ−４−クロル−２−ブタノールと適
当なアミンとから製造した代表的１ーアリールオキシー
４ーァミノ−２−ブタノールの物理定数を表３、４に示
す。

表 ３ 実施例７〜７２ 実施例 ａ・モルホリノ ｂ・３，５‐ジメチルモルホリニ
ル ｃ・ビベリジ／ ｄ・４ーフエニルビベラソノ
ｅ．４ーフエニルビベラジノ ｆ．１ ，２，３
，４ーテトラヒトロイソキノリル ｇ・４−フエニル
ー１，２，３，６−テトラヒト１ロー１ーピリジノ
ｈ・４凡（２ーピリジル）ピベラジノ ‐ ｉ ．シク
ロベンチルアミノ ｉ・１ーアタマンチルアミノ
ｋ・イソデンー５ーイル ー・５ークロルー２ーピリ
ジル ｍ．１ーデカヒドロキノリンｎ・１−（２，６
ーソメチル）モルホリノ表 ４ 実施例７〜７２の生成
物の分析データ実施例実施例 ７３ １一（２−メトキシフエノキシ）一４ーフタルイミド−
２−プタノール２４．６夕（０．１モル）の１−（２ー
メトキシフエノキシ）一４ークロル−２ープタノール、
１８．５夕（０．１モル）のカリウムフタルイミド、１
５０の‘のジメチルホルムアミド、１５０机のトルエン
からなる混合物を８時間還流した。

炉週、冷却後に５００の‘の水で希釈し、トルェン層を
分離し、洗液が中性になるまで水で洗った。結晶固体と
して分離した生成物をァセトンから再結晶させた。ｍｐ
ｌ０８〜１１０℃。分析 計算値（Ｃ，９日，９Ｎ０５）＝Ｃ、６６．８５：日、
５．６１；Ｎ、４．１０測定値＝Ｃ、６６．９４：日、
５．７４：Ｎ、４．１５実施例 ７４１一（２ーエトキ
シフエノキシ）一４ーフタルイミドー２ーブタノール３
０夕（０．１２モル）の１一（２ーエトキシフエノキシ
）−４−クロルー２ーブタノールと１８．５夕（０．１
０モル）のカリウムフタルィミドとの混合物を澄梓下、
１０分かけてゆっくりと１３０ｏｏにまで加熱し、１６
０ｏＣで１時間加熱した。

２５０の‘の熱トルェンで抽出した。

トルェン抽出液を室温にまで冷却し、結晶固体を分離し
た。この固体をトルェンから再結晶させた。ｍｐ９３〜
９５ｑｏ。分析 計算値（Ｃ斑日乳Ｎ０５）＝Ｃ、６７．５９；日、５．
９６；Ｎ、３．９４測定値＝Ｃ、６７．７８：日、６．
０３：Ｎ、４．０６本発明により更に、活性成分として
の本発明の化合物の少なくとも１つを薬学的担体又は賦
形剤と共に含む、動物投与用薬学的組成物が提供される
。

従って本発明の化合物は経口、直腸、非経口即ち注射（
ｉｎｔｒａｃａｒｄｉａｌ）投与に適した形で提供され
る。即ち、例えば経口投与組成物は好ましくは固体であ
り、薬学分野で便利に使用されている担体を含有するカ
プセル、錠剤、被複錠剤の形を取ることができる。適当
な錠剤賭形剤は乳糖、ポテトスターチ、メイゼスターチ
、タルク、ゼラチン、ステアリン酸、珪酸、ステアリン
酸マグネシウム、ポリビニルピ０リドソ等である。非経
口投与の場合、担体又は賦形剤は非経口的に許容される
滅菌液体、例えば滅菌水、又は非経口的に許容される油
、例えば落花生油としてアンプルに含めることができる
。

直腸投与組成物においては迫体を座剤基材例えばカカオ
脂（ｃｏｃｏａｂｕＭｒ）即ち１種のグリセリドで構成
できる。

有利なことは、本発明の組成物は一定量の活性成分を供
給するのに通した投与単位体として処用できる。

錠剤、被覆錠剤、カプセル、アンプル及び座剤が本発明
の好ましい投与単位体の例である。経口投与単位体には
１０〜４０岬の活性成分を含めるのが便利であり、注射
投与（ｉｎｔｒａｃａｒｄｉａｌ）即ち静脈投与用投与
単位体には１〜２のｐ／ｃｃの活性成分を含めるのが便
利であり；一方筋肉内投与単位体には５〜１０ｗｃ′ｃ
ｃの活性成分を含めるのが便利である。好ましい組成物
の例は以下の通りである。

力フ。

セル方法 １ 成分１、２、３をブレンドする。

２ このブレンドを粉砕し、再ブレンドする。

３ ついで＃１ハードゼラチンカプルに充填する。

錠剤 方法 １ 成分１、２、３、４をブレンドする。

２ このブレンドに各添加後毎に注意深く燭拝しながら
充填量の水を少しづっ加える。

この水の添加と摺拝とは、湿潤額粒に変えることのでき
る鋼度を塊が持つ迄続ける。３ 振動型類粒機を通過さ
せ、８−メッシュスクリーンを使って湿潤塊を額粒に変
える。

４ ついでオーブン中、１４００Ｆで乾燥させる。

５ 乾燥類粒をついで振動型頚粒機を通過させる。

１０ーメツシユスクリーンを使用する。

６ 乾燥額粒を０．５％ステアリン酸マグネシウムで潤
滑にする。

７ 潤滑類粒を適当な打錠機で圧する。

静任液 方法 １ 活性成分を緩衝液に溶解する。

２ 無菌炉過する。

３ 無菌アンプルに無菌充填する。

４ 無菌条件でアンプルを密封する。

筋注液 方法 １ 活性成分を緩衝液に溶解する。

２ 無菌炉過する。

３ 滅菌アンプルに無菌充填する。

４ 無菌条件でアンプルを密封する。

座薬 方法 １ 成分２と３を溶融し、均一になるまで鷹拝する。

２ 成分１を溶融塊に溶解し、均一になるまで蝿拝する
。

３ 座薬モールド‘こ注ぎ入れ、冷却する。

４ 座薬をモールドから取り出し包装する。

上記より明らかな通り、心臓不整派阻止活性と極めて低
い８−アドレナリンブロック活性とを有し、投与単位体
にあり、薬学的坦体及び心臓不整脈阻止量の式１の化合
物又はその薬学的に許容される酸付加塩を含有する薬学
的組成物は本発明の目的の１つである。本発明の精神、
範囲から離れることなく様々な変更、均等物、均等手段
への置換を本発明で行なうことができることは当業者に
明らかである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式： ＡｒＯ−ＣＨ＿２−ＣＨＯＨ−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−Ｃ
   ｌ〔式中Ａｒは１−ナフチル基、２−ナフチル基、イン
   デン−５−イル基又は５−クロル−２−ピリジル基であ
   るか、未置換もしくはハロゲン原子、低級アルコキシ基
   、低級アルキル基、トリハロメチル基、低級アシル基、
   フエニル基およびアセチルアミノ基よりなる群から選ば
   れる置換基でモノ−もしくはジ−置換されたフエニル基
   である〕の１−アリールオキシ−４−クロル−２−ブタ
   ノールと式：ＮＨＲ＾１Ｒ＾２ （式中Ｒ＾１は低級アルキル基、フエニルアルキル基、
   ２−ヒドロキシメチル−２−プロピル基、アダマンチル
   基又は低級シクロアルキル基であり； Ｒ＾２はＨ又は
   低級アルキル基であり； Ｒ＾１とＲ＾２とは隣接窒素
   原子と一緒になつて、１・２・３・４−テトラヒドロイ
   ソキノリン環、フエニル基でまたは２−ピリジル基で置
   換されたピペラジン環、フタルイミド環、モルホリン環
   、ジ−（低級アルキル）モルホリン環、ピペラジン環、
   フエニルピペリジン環、４−フエニル−１・２・３・６
   −テトラヒドロピリジン環および１−デカヒドロキノリ
   ン環よりなる群から選ばれる複素環を形成してもよい）
   のアミンとを反応させることを特徴とする式：ＡｒＯ−
   ＣＨ＿２−ＣＨＯＨ−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−ＮＲ＾１Ｒ
   ＾２（式中Ａｒ、Ｒ＾１、Ｒ＾２は前記定義通りである
   ）の１−アリールオキシ−４−アミノ−２−ブタノール
   の製法。