JPS60215368A - 改良された血液処理器及びその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 く技術分野〉 本発明は、坑凝血性の改良された血液処理器に関する。

更に詳しくは、プロスタグランジン類化合物含有脂肪乳
剤を血液流通路に施してなる坑凝血性の改良された血液
浄化器に関する。

〈従来技術〉 近年、血液透析、直接血ａ潅流法、血県交換療法、人工
心肺などにみられる如く、体外循環記血液浄化法が急速
な進歩をとげた。しかし、これら体外循環を施行するに
際しては、抗凝血剤が不可欠であり、いかに血液流通路
での凝血を惹起させず、かつ生体に悪影響を及ぼすこと
なく体外循環を施行するかが重要な課題となっている。

周知のように現在体外循環に用いられる抗凝血剤の主流
はヘパリンである。ヘパリンはアンチトロンビン■と結
合することにより、抗トロンビン作用を示すものであり
、多くの合併症のない症例に対しては安全で取扱い易い
ものであるが、出血傾向や出血巣を有する症例に対して
は、その使用が危険視されている。また、長期透析店者
の増加に伴ない脂質代謝異常、胃代謝異常、アンチトロ
ンビン■減少に伴なう過凝固状態など、長期にわたって
使用されるに伴ないその副作用が問題視されている。

このようなヘパリンの有する欠点を克服りるために微ｍ
ヘパリン化療法や硫酸プロタミンを使用した局所ヘパリ
ン化療法などの工夫がみられるが必ずしも十分とは云え
ないのが現状である。

一方、より理想的な体外循環療法を目指して種々の新し
い抗凝固剤が開発されており、中でもプロスタグランジ
ン類化合物が注目されている。プロスタグランジン類化
合物は生体内にお１ノる生理的機能を調節する局所ホル
モンであり、微量でもその活性は極めて強力である。中
でも、プロスタグランジン１２、プロスタグランジンＤ
ｚｅよびプロスタグランジンＥ１は強力な血小板凝集抑
制作用を有する。すなわち、血液凝固の初期過程として
の血小板凝集を阻止する作用を有する。更に、これらは
■生体内半減期がきわめて短い■速効作用を示し静脈内
投与が可能、■生体内物質であり生体内で生理的に代謝
されるという共通した特徴を有し、体外循環における局
所抗凝血剤として臨床的に既に検討されている。しかし
、反面、末梢血管拡張作用も強く、このため、直接静脈
注射や、体外循環路への持続注入する場合に、血圧低下
や頭痛などの副作用が問題とされている。

これらの欠点を克服するため、持続注入する代りに血液
浄化器にこれらプロスタグランジン類化合物を施して、
血液浄化器の抗凝血性を改良する試みがなされている。

例えば特開昭５７−１４１４３４では、ポリカーボネー
ト膜表面に、プロスタグランジン類を分散させたアクリ
レート重合体を被覆することにより抗凝血性を改良する
ことが開示されている。また、特開昭５４−１１７１９
５では、プロスタサイクリンあるいはプロスタグランジ
ンＥ１などを血液浄化器の血液流通路に施し、抗アレル
ギー作用を防止することが開示されている。これらはい
ずれもプロスタグランジン類化合物の長所のみを局所的
な発揮させ得る点で優れた方法であるが、安定性や体外
循環中におりる。効果の持続性の点で必ずしも満２　ｒ
きるものではなかった。

く本発明の目的〉 本発明は、体外循環療法における従来の欠点を克服１べ
く、ブロス順化ランジン類化合・物の優れた抗血小板凝
集抑制作用に着目し、その作用のみを効果的に持続発揮
させることにより、血液処理器の抗凝血性を改良すると
同時に血中血小板の減少を防止することを目的としてい
る。

〈発明の構成〉 本発朋者らは、上記の目的を達成すべく鋭意検問した結
果、プロスタグランジン類化合物含有脂肪乳剤を血浄処
理器の血液流通路に施１ことが非常に有効であることを
見い出し本発明に到達したものである。

すなわら本発明は、血液処理器において、血液が接触づ
る部位の少なくとも一部に、プロスタグランジン類化合
物を含有した脂肪乳剤を施したことを特徴とする改良さ
れた血液処理器及び白液処理器の血液が接触する部位の
少なくとも一部に、プロスタグランジン類化合物を含有
した平均粒径が０．０１〜１．０μの脂肪乳剤を付着せ
しめることを特徴とする血液処理器の製造方法を提供す
るものである。

以下本発明についてさらに詳細に説明する。

本発明において、脂肪乳剤とは、植物油５〜５０％（Ｗ
／Ｖ　）　、植物油１００部に対してリン脂質１〜５０
部、好ましくは５〜３０部、おＪ：び適量の水から主と
してなる。更に必要に応じて添イ］剤を添加したもので
ある。

ブロスタンジン類化合物の含有量は適宜増減できるが、
一般には当該乳剤中に極微量、たとえば１００〜０．２
μｇ／＃ｌｉ！含有させることで十分である。

ここで植物油とは、大豆油、パーム核油、グレープ油、
落下生油、ひまわり油、とうもろこし油。

パーム油、ごま油、サフロール油、オリーブ油などの食
用油であり、特に大豆油が好ましい。更に高純度の精製
大豆油であることが好ましい。

リン脂質は、卵黄レシチン、大豆レシチンなどの精製リ
ン脂質である。

添イ１剤は、炭素数６〜２２の脂肪酸または塩、たとえ
ばステアリン酸、オレイン酸などで代表される乳化補助
剤、コレスロール類またはホスファチジン酸などの安定
化剤、アルブミン、デキストラン、ビニル重合体、非イ
オン性弄面活性剤、ゼラチン、とドロキシエチル澱粉な
どの高分子物質、およびグリヒリン、ブドウ、等などの
等張化剤であり、これらは医薬用として使用可能なもの
であれば使用できる。

プロスタグランジン類化合物は、プロスタグランジンＩ
２およびその誘導体、プロスタグランジンｌ）　２おに
びその誘導体、並びにプロスタグランジンＥ＋およびそ
の誘導体のいづれかであり、血小板凝集抑制作用を有す
るものであればよい。プロスタグランジンＩ２誘導体と
しては、例えば１５−Ｃｙｃｌｏｐｅｎｔｙｌ−（ｚ）
　−ｐｅｎｔａｎｏｒ　−５（Ｅ　）　−６゜９−ｍｅ
ｔａｎｏ　ＰＧ　Ｉ　２　、１５−　Ｃｙｃｌｏｐｅｎ
ｔｙｌ−ω−ｐｅｎｔａｎｏｒ　−５（Ｚ　）　−７−
ｆｌｕｇｒｏ−ＰＧ　Ｉ　２などが挙げられる。またプ
ロスタグランジンＥ１誘導体としては、１６．１８−エ
タノ−ω−ホモ−トランス−△２−プロスタグランジン
Ｅ１などである。

中でも、プロスタグランジンＥ１がその取扱上、入手性
の点で好ましい。

本発明の脂肪乳剤はたとえば次の方法によって製造され
る。すなわち、所定量の植物油、リン脂質、プロスタグ
ランジン類化合物およびその他の前記の添加剤などを混
合、加熱して溶液となし、通常のホモジナイザー（たと
えば加左噴射型ホモジナイザーなど）を用いて均質化処
理することにより油中水型分散液を作り、次いで、これ
に必要量の水を加え、再び前記ホモジナイザーで均質化
を行って水中油型乳剤に変換することにより本発明の脂
肪乳剤を製造することができる。このようにして製造さ
れた脂肪乳剤の粒径はぎわめて微細で、その平均粒径は
０．０１〜１．０μであり、その保存安定性は良好であ
る。

本発明における血液処理器とは、血液処理用の躾および
／または吸着剤が設けられたものである。

即ち例えば、血液透析器、血漿分離器２人工肝臓補助装
置の吸着器などの、透析原理、ｍ過原理。

吸着原理あるいはこれらの組合わせにより、血液中から
毒性物質を除去する装置、または人工心肺のように血液
中のガス交換を行うような装置である。

また、該血液処理器にお番ノる血液が接触１°る部位と
は、血液流通路あるいは他の血液と直接接触づる部分で
あり。たとえば血液導入出管、透析膜。

血漿分離膜、吸着剤（ポリマーで被覆された吸着剤を含
む）、酸素交換膜、血液分配板、血液回路など、当該血
液処理器と患者との間の血液の通過Ｊる回路をすべて含
む。

本発明の特徴は、プロスタグランジン類化合物含有脂肪
乳剤を該血液処理器の血液流通路等に施す点ある。すな
わち、血液透析膜などの膜表面、あるいは吸着剤表面あ
るいは血液流通部表面等に脂肪乳剤を付与せしめ、血液
潅流時のこれら血液接触部分での血小板凝集抑制し、か
つ血液中の血小板の減少を防止することである。

血液流通路にプロスタグランジン含有脂肪乳剤を施す方
法としては、該血液流通路に該脂肪乳剤を充填し、表面
に脂肪乳剤を付着せしめる方法が好ましく行なわれる。

また、透析器や血漿分離器などにあっては、脂肪乳剤を
充填した後、膜を介して加圧または除圧をかけることに
より、脂肪乳剤中の水を濾過せしめ、膜表面上に脂肪乳
剤を付着せしめることもできる。吸着剤にあっては、脂
肪乳剤中に吸着剤を浸漬し、これら吸着容器に充填して
もよいし、吸着剤を予め充填された吸着器にあっては吸
着器に脂肪乳剤を充填する方法があげられる。

該血液処理器は臨床に供する前に滅菌操作が行なわれる
が、脂肪乳剤を血液処理器あるいはそれに付随した体外
循環回路などに施してから通常の滅菌操作を行ってもよ
いし、滅菌操作後に脂肪乳剤を無菌時に施しても勿論よ
い。いづれの場合にも、脂肪乳剤を施された血液処理器
等は、体外循環を行う前に生理食塩水で洗浄することが
望ましい。

〈発明の効果〉 以上説明したように本発明によれば、プロスタグランジ
ン類化合物を脂肪乳剤にすることにより該プロスタグラ
ンジン類化合物の化学的安定性が改良す゛ると同時に、
該脂肪乳剤を血液処理器の血液流通路等に施すことによ
り、体外循環時、該脂肪乳剤からプロスタグランジン類
化合物が徐々にかつ持続的に放出されるため、長時間に
わたり血小板の凝集が抑制され抗凝血性が改良されると
同時に血小板の減少が防止されるという効果を有する。

また、血液が直接接触（る表面でモの効果が有効に発揮
されるために少量の投与量で体外循環が可能であり、副
作用発現などの好ましくない現象を回避でできるどう有
利な点を＠する。

以下、実施例を挙げて本発明を具体的に説明する。

［実施例１］ 精製大豆油２０ｇにレシチン２．６ｇ、プロスタグラン
ジンＥ、１０００μす、オレイン酸ナトリウム０．１ｇ
およびホスファチジンｌ　ｏ、ｔｇを溶解し、次いで水
２００ｄおよびグリセリン４．６ｇを加えホホモジナイ
ザーで均質化し、プロスタグランジンＥ＋を５ｇｇ／＃
ｔｅ含有する平均粒径０．１μの脂肪乳剤を得た。

上記方法で得られた脂肪乳剤を、再生セルロース中空糸
からなる膜面積８０ａ＋ｔとを有する透析器の血液流通
路側に充填し、２時間放置した。生理含水で洗浄後、ヘ
パリン採血したヒト血液を約０．８ｍ／ｌ１ｉｎの速度
で循環せしめた。１時間後の血液中の血小板数を測定し
、循環前の血小板数に対する残存率をめたところ９０％
であった。

但し、残存率（％）＝（１時間後の血液中の血小板数／
循環前の血液中の血小板数）ｘｌｏｏ［実施例２］ 実施例１で得たプロスタグランジンＥ１を５μ９／ｉｄ
含有する脂肪乳剤を、微多孔性中空糸からなる膜面積０
．７−の血漿分離器の血液流通路側に充填し、吸引濾過
した。生理食塩水で洗浄後、実施例１と同様に血液循環
を行った。１１間後の血小板の残存率は９２％Ｃあった
。

［比較例１］ 実施例１において該脂肪乳剤を施１ことなく、同様な血
液循環を行い、１時間後の血小板の残存率をめたところ
５３％であった。

［実施例３］ 実施例１で得られたプロスタグランジンＥ１を５μｇ／
ｄ含有する脂肪乳剤を、再生セルロースからなる膜面積
３２０ｃｄを右する透析器に充填し、２時間放置した。

これを生理食塩水で洗浄後、家兎を用いて体外循環実験
を行った。循環前に家兎に１００Ｕ／Ｋｆｌのヘパリン
を静注してから、血液流ｍ　５　ｔｎＱ／　ｉ＋ｉｎ　
テ２時間循環した。０．５時間後、１時間後、２時間後
に血液を採取し、血小板数を測定した。循環前の血小板
数に対する残存率は、０．５詩間後８９％、１時間後９
３％、２時間後９１％であっｌｃ。また、体外循環中、
回路圧の上昇及び家兎血圧の低下は認められなかった。

循環後、生理食塩水で返血して血析器の残血を観察した
ところ、残血は認められなかった ［比較例２］ プロスタグランジンＥ１を５．０ｇｇ／ｒｄの１１度に
なるように生理食塩水に溶解した。これを再生セルロー
スからなる膜面積３２０ｉを有する透析器に充填し２時
間放置し、実施例３と全く同様な方法により家兎による
体外循環実験を行った。その結果１．３時間後に回路圧
力が上昇したため循環を止めた。血小板数の残存率は０
．５時間後８５％、１時間後６（％であった。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）血液処理器にＪ５いて、血液が接触りる部位の少
   なくとも一部に、プ［１スタブランジン順化合物を含有
   した脂肪乳剤を施したことを特徴とする改良された血液
   処理器。 （２）該プロスタグランジン類化合物が、プロスタグラ
   ンジン１２とその誘導体、プロスタグランジン１〕２ど
   その誘導体、及びプロスタグランジンＥ＋　とその誘導
   体からなる群より選らばれる少なくとも１種である特許
   請求の範ｌ１１１第１項記載の改良された血液処理器。 （３３）　該血液処理器が、血液処理用の膜及び／又は
   吸着剤を具備したものである特許請求の範囲第１項記載
   の改良された血液処理器。 （４）　血液！ｌＩ！Ｘ理器の血液が接触する部位の少
   なくとも一部に、プロスタグランジン類化合物を含有し
   た平均粒径が０．０１〜１．０μの脂肪乳剤を付着せし
   めることを特徴とする血液処理器の製造方法。