JPS60185794A - イミダゾール化合物およびその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は薬効を有する化合物の製、閏中間体として有用
な置換イミダゾール化合物の製法に関する。

さらに詳しくは、本発明は反応式： 〔式中、ｋ　は水素または代級アルキル、好ましくはメ
チル；■（２はメトキン、エトキノ、ｎ−プロポキシ、
ｎ−ブトキシ、１−ブトキシ、【−ブトキシまたは一５
ａ１２ＧＯ２ＮＵ２．好ましくはメトキシまたは一３Ｃ
Ｉ−１２Ｃ１１２Ｎ、ｌ−１２ｉ　Ｒは水素、低級アル
キル、トリフルオロメチル、ベンジル、アミンまたはＳ
Ｒ七Ｒ４は低級アルキル、好ましくはメチル、フェニル
、ベンジルまたはクロロベンジル；Ｒ５は低級アルキル
または、好ましくはフェニル；Ｘはハロゲン、好ましく
は塩素または臭素を意味し、好ましいＲ３は水素、メチ
ルまたはメチルチオである〕 て示されるごとく、４−（トリ置換ホスホニウム〕メチ
ルイミダゾール化合物のトリ置換ホスホニウム基の置換
を経て４−（アルコ１シまたはアミ／エチルチオ）メチ
ルイミダゾールを製造する方法に関する。

不明＜＋＋＋書で月」いる「低級アルキル」なる語は炭
素数１〜４の基を意味する。

［Ｉ　］の化合物と、反応系内において式ＲＨてボされ
る化合物と強塩基の反応により生ずるわずかに過剰の（
亥基［（２０との反応により行なわれる。

この反応は何機溶媒中で行ない、メタノール、エタノー
ル、プロパツール、ブタノール、アセトン、アセトニト
リル、ジブチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシ
ドのような溶媒ｈｓ　ｐＩましい。好ましくは、この反
応は約室温〜反応に用いる溶媒の頗流ｌ！ｏｊ　１．１
１：　ｓずなわち、約２５′Ｃ〜約２００　”Ｃ：、有
利には約６５″Ｃ〜約ｔ　ｏ　ｏ　’ｃて、約２０分〜
約２４時間、有１４１１　＋こは約２０分〜約３時間行
なう。

本発明の方法で用いる塩基は式Ｒ２１１の化合物か２Ｃ
）　２ らアニオンＲ（Ｒは１ｆｉｌ記と同し）を崗１脱できる
ものである。かかる塩基は、、　ｌ（ａ　が１２より大
きいもので、例えば、ナトリウムメトキシドもしくはエ
トキシドのようなアルカリ金属アルコキシドま１こは水
素化ナトリウムのような水素化アルカリ金属が好ましい
。

好ましくは、反遮温１令液を水で稀釈してトリアルキル
もしくはトリフェニルホスフィン副′、Ｌ　物；、ｔｒ
去する。必要によりρ液を抽出し、ついて蒸発させて式
（ＬＩＥの化合物を得る。しはしば式〔１１〕の化合物
を対応する塩、好ましくは塩酸塩に弯えることが望まし
い。かかる塩は式〔口〕の・イミダゾ−ルの溶液を酸ま
たは酸溶液、例えは、塩酸のエーテル性もしくはエタノ
ール性１容液で、外理し、得られた塩を適当な溶媒から
結晶させる。

式［Ｉ］の４−（トリ置換ホスホニウム）メチルイミダ
ゾールは、ズビラール［Ｚｂｉｒａｌ、５ｙｎｔｈｅｓ
ｉｓ、１１巻、７７５頁（１９７４年）］およびズビラ
ールおよびヒューグ／ｌ／　［Ｚｂｉｒａｌ　および］
（ｕｇｌ、Ｊ’ｌ＋ｏｓｐｈｏｒｕｓ　、　２巻、２９
号（１９７２年）］記載の方法に従って、式： （） 〔式中、Ｒ、ＲおよびＸはｌ？ｉＪ記と同し一’Ｃニア
６３で示されるハロゲン１ヒドリ置換β−アシルヒニル
ポスポニウム、ＤＩましくは臭化物または漁化物を式： 〔式中、Ｒは前記と同じである〕 ７Ｃ示される置換アミジンと反応させて得られる。

１り３が水素の場合、対応する式［１］の４−　（）　
ＩＪ置換・ノ二スホニウム〕メチルイミダソ゛−／しは
また、トリクｒｆｆロアセトアミジンまたはポルムアミ
ジンスルフィン酸をハロゲン化トリフェニルβ−アシル
ビニルポスホニウムと反応させても得られる。

該ハロゲン化トリ置換β−アシルビニルポスポー　ラム
を製造するこ七は公知ではなく、クロロビニルメチルケ
トンのよウナハロビニルアルキルヶトンをトリアルキル
またはトリフェニルポスフィンで処理する。ｋ　が水素
の場合、該ハロゲン化）ＩＪ置置換−ホルミルビニルホ
スホニウムはβ−りｏｏア！ｊルアルコールのようなβ
−ハロアリルアルコールを酸化し、その生成物をトリア
ルキルまたはトリフェニルホスフィンで処理して得らえ
Ｌる。

本発明の方法は、薬効を有する化合物の製造中間体とし
て有用なイミダゾールの経済的な、効率的な、かつ、収
率の高い製造法である。さらに本発明の式［１］の化合
物を式［１，］の化合物に変える方法の利点は、反応の
過程で生じたトリ置換ホスフィン、ｌ’　（Ｒ）　３、
を反応混合液がら容易に除くことができ、再循環、換言
すれは再使用できることである。

本発明の方法で得られた式（ＩＩ）のイミダゾール化合
物は薬効を有する化合物、ことにヒスタミン１−ｔ２−
拮抗剤、例えば、Ｎ−シアノ−Ｎ′−メチル−Ｎ’　［
２−（ｓ　−Ｒ−イミダゾリルメチルチオ）エチル〕グ
アニジンおよびＮ−メチル−へ−（２−（５−ａ”　−
イミダゾリルメチルチオ）エチル〕チオウレア化り物の
製造中間体として有用である。ヒスタミンｌ１２−拮抗
剤は、ブラックら［ＢＩａｃｋｅｉ　ａｌｏ、Ｎａｔｕ
ｒｅ、２３６巻、３８５頁（１９７２年）〕か記載する
、メピラミンのような抗ヒスタミン剤−Ｃは遮１Ｍ’ｔ
されないが、プリムアミドで遮１セ「されるヒスタミン
受容体として定義できるヒスクミン１１　−受容体で作
用する。ヒスタミン１１２一受容体の筒面は洸ヒスタミ
ン剤で抑制されないヒスタミンの生物学的作用を抑制す
るのに有用である。ヒスタミン１ｒ２−　ｔｉ！＋抗剤
は、例えは、胃酸分泌の抑制器こ有用である。

式〔１１〕の化合物を該薬効を有するグアニジンお１ひ
ヂ図ウレア化り物に変えるには種々の方法で行なえる。

１（２が一５Ｃ１１２に１１２Ｎｌ１２で１（３が水素
、低ｉ９７’ルキル、トリフルオロメチル、ベンジルま
Ｋはアミノの場合、式〔１１〕の４−　（２−アミノエ
チル）ヂメメチルイミ°ダゾール化合物をインチオシア
ン酸メチルで処理して対応するＮ−メチル−Ｎ−［２−
（５−Ｒ１−イミダゾリルメチルチオ）エチル〕チオウ
レアを得る。同じ４−（２−アミノエチル）チオメチル
イミダゾール化合物をヘーシアノーＮ、Ｓ−ジメチルイ
ノ升オークレアと反応させて対応するＮ′−シアノ−へ
−メチル−Ｎ−［２−（５−Ｒ１−イミダゾリルメチル
チオ）エチル〕グアニジンを得る。該グアニジン化合物
はまた１、Ｊ４−（２−アミノエチル）チオメチルイミ
ダゾールをヘーシアノイミドジチオ炭酸ジメチルと反応
させ、ついて得られたＮ−シアノ−Ｎ−［２−（５−Ｒ
”　−イミダゾリルメチルチオ）エチル〕−５−メチル
インチ第１クレアをメチルアミンと反応させても得られ
る。

Ｒ２が一５Ｃｊ、−Ｉ　Ｃ：ｉ−１’　ＮＬ−１°ＣＲ
３が−ＳＲ’（Ｒ４は　２２ 前記と同じ〕の場合、式〔旧の化合物を還元剤、例えば
、ラネーニッケルで処理して対応するＲが水素の４−（
２−アミノエチル）チオメチルイミダゾールを得、つい
でこれを前記と同様にグアニジンおよびチオウレア化合
物Ｇこ変える。

ｌ（２がメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｎ−ブ
トキン、ｉ−ブトキシまたはＥ−ブトキシ３ で■（か−３ｌζ４（ＰＬ４は前記と同じ）の場合、式
〔旧の化音物の一５ｌｔｌ、％を前記と同様に離脱させ
、ついで得られた生成物をシステアミンで処理して１（
３が水素の＝１−’（２−アミノエチル）チオメチルイ
ミダゾール化合物を得、これを前記と同様にグアニジン
およびチオウレア化合物に変える。

Ｒ２かメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、１１−ブ
トキシ、ｉ−ブトキシまたは【−ブトキシで１（３が水
素の場合、式〔旧の化合物をシステアミンで９処理して
対応する４−（２−アミンエチノリチメメチルイミダゾ
ールを得、ついてこれを同様〔こグアニジンおよびチオ
ウレア化合物に変える。

式〔１１〕の化合物からｉｌられるこれらのチオウレア
お、よひシアノグアニジン化合物は芙国特〆［第１゜：
３３８．１６９号に記載されている。

つぎに実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが
、これらｌこ限定されるものではない。

実施例１ 金属ナトリウム２５．３９　（１，１モル）をエタノー
ル２１？ｉこ溶解する。２−メチルシウドチオウレア硫
酸塩２７８．３ｇ（１，０モル）を加え、この混合液を
０．５時間攪拌する。ついで臭化トリフェニルβ−アセ
チルビニルホスホニウム４１１ｇ（１，０セル）を加え
、この混合液を１８時間ＩＪＩ］熱還流させ、冷却し、
ｒ遇する。フィルターケーキをエタノール２００＋ｆｆ
で洗浄する。炉液およびエタノール洗液を合し、減圧Ｆ
で蒸発させて褐色の残渣を得る。残渣にクロロホルム５
００　ｍｌ″を加え、この混合液を数分間ＩＷ拌し、つ
いで諷過する。フィルターケーキをクロロホルム１５０
Ｍｒつって３回イ凭浄し、乾燥し、臭化〔（２−メチル
チオ−５−メチルイミダゾリル）−４−メチル〕トリフ
ェニルホスホニウム３６４９Ｃ７５％）を得る。融点２
２３〜２２５”Ｃ０ システアミン１２゜２３ｇ（０，１３モル）ヲメタノー
ル１００　＊ｔＬＣ溶解し、２５％ＣＷ／Ｖ）ｆトリウ
ムメトキシド溶液４６．５　ｐｒｅを加える。室温で１
０分間攪拌した後、固体の該ホスホニウム塩を加え、混
合液を２０分間還流させる。この溶液を２倍外の氷水で
稀釈し、攪拌する。沈澱したトリフェニルポスフィンを
濾去する。濾液をクロロホルム１００＋１／’つって３
回抽出し、このクロロホルム抽出液を乾燥し、蒸発乾固
して粘稠油状の４−（２−アミノエチル）チオメチ）ｖ
−５−メチル−２−メチルチオイミダゾール１９ｇ（８
６％）を得る。

４−（２−アミノエチル）チオメチル−５−メチル−２
−メチルチオイミダゾールをエタノール性塩酸−Ｃ処理
して対応するジ塩酸塊を潜る。一点１６５”Ｃ（エタノ
ール−酢酸エチル）。

実施例２ 臭化〔（５−メチル−２−メチルチオイミダゾリル）−
４−メチル〕トリフェニルホスホニウム４８、：（９（
０，１モル）のメタノール２５０屑ｌ中溶液を、室温−
Ｃナトリウムメトキシドの２５％メタノール溶液：３５
ｎｅのメタノール２５０　ｔｘｌ中攪拌溶１１ｖ、にｌ
宋かにυ１ｊえる。このｌ昆合ｌ夜を２０分「用還流さ
ｌｄ−、ツイテ半”　ｔコミ４縮スル。水９００Ｉｉｌ
−ｒ稀釈した後、トリフェニルホスフィンを纏懸する。

この水性溶液をベンゼン１５０　ｒｎｔつって２回、つ
いてクロロホルム２５０　ｒｓｌづって３回抽出する。

クロロホルム抽出液を硫酸゛７グ不シ１クム」−て乾ツ
栗し、蒸発乾固し、４−メトキシメチル−５−メチル−
２−メチルチオイミダゾール１３ｇ（７６％）を得る。

ピクリーン酸塩の融点１１０〜ｌ１１′Ｇ。

実施例３ 金属ナトリウム２．：（９（０，１モル）をエタノール
に溶解し、攪拌しながらアセトアミジン塩酸塩９．５ｇ
（０，１モル）を加える。１０分後、臭化トリフェニル
β−アセチル上ニルホスホニウム４１．１ｇ（０１モル
）をこの混合液に加え、１７時間ｐＲ流−させる。この
混合液をα過１−１濾液を蒸発乾固させて黄褐色固体を
得、クロロホルム３００　ｍｌで浸漬させる。酢酸エチ
ル１００肩１２加え、沈澱を濾取し、アセトン１００　
ｍｌ：て洗滌し、臭化〔（２，５−ジメチルイミダゾリ
ル）−４−メチル〕トリフェニルホスホニウム３６Ｆ（
８０％）を得ル。

融点２３９〜２４０”Ｃ；ｏ− 前記実施例１および２の方法において臭化〔（２−メチ
ルチオ−５−メチルイミダゾリル）−４−メチル〕トリ
フェニルポスポニウムの代す＋こ当ｎ十の臭化［（２，
５−ジメチルイミダゾリル）−４−メチル」トリフェニ
ルホスホニウムを用い、各々、４−（２−アミノエチル
〕チオメチル−２，５−ジメチルイミダゾールおよび２
．５−ジメチル−４−メトキンメチルイミダゾールを得
る。

実施例４ （ａ）トリクロロアセトアミジン１．６２９　（０，１
モル）を乾燥ジブチルスルホキシド２０ｍ１に溶解し、
ジブチルスルホキシド４０　竹１中、臭化トリフェ・ニ
ルβ−アセチルビニルホスホニウム４．１１ｉ１’（０
，１モル）を攪拌しながら一度に加える。この発熱反応
ｌｆ＠合液の円調は除々に淡くなり、ついて１００’ｃ
′ｃ１ｏ分間加熱する。溶媒を蒸発させて臭化〔（５−
メチルイミダゾリル〕−４−メチル〕トリフェニルホス
ホニウム＋　得６゜ （ｌ〕１ｉｉｉＪ記と同様に、ホルムアミジン酢酸塩と
臭化トリフェニルβ−アセチルビニルホスホニウムをジ
ブチルスルホキシド中で反応させても臭化〔（５−メチ
ルイミダゾリル）−４−メチルウトリフェニルホスホニ
ウムが得られる。

（ｃ＋ホルムアミジンスルフィン酸１１０９　（０，１
モル〕を乾燥ジブチルスルホキシド２５０τｔに懸濁さ
せ、水素化ナトリウム２゜４ｇ（０，１モル）を加える
。水素ガスの発生が・やんだ後、塩化トリフＬニルβ−
アセチルビニルポスポニウム３６．’５９（０，１モル
〕を加え、この混合液を室温で１時間攪拌シ、ついて１
００”Ｃで１ｏ分間加熱する。／令却尚、ジメチルスル
ホキシドを蒸発させ、残渣をクロロホルム−メタノール
（１：１）３００肩ｌ１ｍ溶解し、濾過する。濾液を蒸
発乾固させ、残渣をクロロホルム−アセトンから再結晶
させて塩化〔（５−メチルイミダゾリル）−４−メチル
ウトリフェニルホスホニウム２０ｇ（５０％）ヲｌｌル
。

融点２２３〜２２５　”Ｇ　。

塩化〔（５−メチルイミダゾリル）−４−メチルウトリ
フェニルホスホニウム３９．３９　（ｏ１モル）ノメタ
ノール２０（１＋（中溶液にナトリウムメトキシドのメ
タノール中２５％溶液２：？Ｍｌを加え、１時間還流さ
せる。冷却後、この溶液を３倍容の水で稀釈し、トリフ
ェニルホスフィンを濾去する。ｄ・ｕ液をクロロポルム
１２５　ｍｌつつで４回抽出し、抽出液を硫酸マクイ、
シウムで乾燥し、蒸発乾固させて４−メトキシメチル−
５−メチルイミダゾール１０．１９　（８０％）を得る
。副１点６９〜７０”Ｃ，これをｎｉｊ記実施例１と同
様に対応する塩酸塩に変える。融点１５０”Ｃ。

実施例５ に化）’Ｊフェニルーβ−アセチルビニルホスホニウム
４．１１９　（０，０１モル）ｆ−ホルムアミジンスル
フィン酸１．１９　（０，０１モル）の水素化ナトリウ
ム０．２５９ｆ含むジメチルスルホキシド２０／＃ｌ［
１］攪拌１け′濁液に一度に加える。この混合液を室Ｉ
′Ｆ１１ｆ　’ＴＥ　’１時間、ついて８０″Ｃでさら
ζこ１時間ＩＷ拌する。システアミン・ジ塩酸塩に２当
朧のナトリウムメトキシドを加λ−で得られるシステア
ミンのナトリウム塩０．９９９　（ＯＩＪ　１モル）の
メタノール１０　＋ｘｌ中溶液を加え、得らね、た混ａ
液を７０〜８０゛　′ＣＣ４時間加熱する。この混合液
を２＠量の水て稀釈し、トリフェニルホスフィンを濾去
する。濾ｆｆｆ　ヲ）　ｙｖエン１００　ｍｌ’、つい
でクロロホルム１００ｙｓ１つつで２回抽出する。クロ
ロホルム抽出液を合し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸
発乾１ｂ１させて４−（２−アミノエチル〕チオメチル
ー５−メチルイミダゾール（４５％〕を得る。ジ塩酸塩
のトシ１！点１８５〜１９１”Ｃ０ 実施例６ 前記実施例４の方法と同様に、当値の臭化トリフェニル
β−エチルカルボ、；ルビニルポスホニウムマたは臭化
トリフェニルβ−イソプロピルカルボニルビニルホスホ
ニウムをホルムアミジンスルフィン酸と反応させ、各々
、臭化〔（５−エチルイミダゾリル）−４−メチルウト
リフェニルホスホニウムおよび臭化〔（５−インプτ１
ピルイミダゾリル〕−４−メチルウトリフェニルホスホ
ニウムを得る。

前記と同様に、ナトリウムメトキシドまたは水素化ナト
リウムの存在下、臭化〔（５−エチルイミダゾリル）−
４−メチル〕トリフェニルホスホニウムおよび臭化〔（
５−インプロピルイミダゾリル）−４−メチル〕トリフ
ェニルホスホニウムをシステアミンと反応させて％各々
、４−（２〜アミノエチル）チオメチル−５−エチルイ
ミダゾール得よひ＝１−　（２−アミノエチル〕チオメ
チルー５−イソプロピルイミダゾールを得る。

同様に、臭化〔（５−エチルイミダゾリル）−４−メチ
ル〕トリフェニルホスホニウムおよび臭化〔（５−イン
プロピルイミダゾリル）−４−メチル〕トリフエニｌレ
ホスホニウムのトリフェニルホスホニウム基は他の核基
と反応して置換される。

実施例７ 前記実施例４（シｊの方法に従って、臭化［（５〜メチ
ルイミダゾリル）−４−メチル〕トリフェニルホスホニ
ウムをエタノール中でナトリウムエトキシドと、ｎ−プ
ロパツール中でナトリウムｎ−プロポキシドと、あるい
は、【−ブタノール中てすトリウムＬ−ブトキシドと反
応させて、つぎのイミダゾール化合物： ４−エトキシメチル−５〜メチルイミダゾール。

５−メチル−４−ｎ−プロポキンメチルイミダゾール、
４−Ｌ−７’トキシメチルー５−メチルイミダゾール を得る。

実施例８ １）υ記実施例１の方法において、２−メチルノ・クド
チオウレア硫酸塩の代りにつぎの２−置換シウドチオウ
レア： ２−エチルシウドチオウレア、２−ブチルシウドチオウ
レア、２−ペンジルンウドチメウレア、２−フェニルン
ウドチオウレア、２．（４−クロロベンジル）シウドチ
オウレア の塩を用いてつぎの臭化トリフェニルホスホニウム化合
物： 臭化〔（２−エチルチオ−５−エチルイミダゾリル）−
４−メチル〕トリフェニルホスホニウム、臭化〔〔２−
ブチルチオ−５−メチルイミダゾリル）−４’−メ＋ル
〕トリフェニルホスホニウム、臭化〔（２−ベンジルチ
オ−５−メチルイミダゾリル）−４−メ升ル〕トリフェ
ニルホスホニウム（融点１９３〜ｌ　９　、ｓ”ｃ　）
、臭化〔（５−メチル−２−フェニルチオイミダゾリル
）−４−メチル〕トリフェニルポスホニウム、Ａ化［（
２−（４−クロロベンジル）チラー５−メチルイミダゾ
リル）−４−メチル］トリフェニルホスホニウム（融点
Ｌ９７〜１９８′Ｃ）、 を得る。

前記実施例１と同様Ｊこ、これらの臭化トリフェニルホ
スホニ・クムをシステアミンと反応させてつき゛のイミ
ダゾ−ル化合物： ４−（２−ア（ｌエチル）チオメチル−２−エチルチオ
−５−メチルイミダゾール、４−（２−アミノエチル）
チオメチル−２−ブＰルチオー５−メチルイミダゾール
、４−（２−アミノエチル）チオメチル−２−ベンジル
チオ−５−メチルイミダゾール、４−（２−アミ、ｌエ
チル）チオメチル−５−メチル−２−フェニルチオイミ
ダゾール、４−（２−アミノエチル）チオメチル−２−
（４′　−り［Ｊ１１ベンジルンチオー５−メチルイミ
タゾ−を得る。

実施例９ 前記実施例コ３の方法において、アセトアミジン塩酸塩
の代りにつぎの置換アミジン： グアニジン、プロピオンアミジン、バレルアミジン、２
．２．２−　）リフルオロアセトアミジン、２−フェニ
ルアセトアミジン の塩を用いてつぎの臭化トリフェニルホスホー′−ウム
： 臭化〔（２−アミノ−５−メチルイミダゾリル）−４−
メチル〕トリフェニルホスポニウム、臭化〔〔２−エチ
ル−５−メチルイミダゾリル〕−４−メチルコトリフェ
ニルホスホニウム、ｗ化ｒ、＜２−ブチル−５−メチル
イミダゾリル）−４−メチル〕トリフェニルホスホニウ
ム、　”Ａ化［（５−メチル−２−トリフルオロメチル
イミダゾリル）−４−メチル〕トリフェニルホスホニウ
ム、臭化〔（２−ベンジル−５−メチルイミダゾリル）
−４−メチル３　トＩＪフェニルホスホニウムを得る。

前記実施例１の方法と同様に、これらの臭化トリフェニ
ルホスホニウムをシステアミンと反応させてつき゛のイ
ミダゾール化合物： ２−アミノ−４−（２−アミノエチル〕チオメチル〕−
５−メチルイミダゾール、４−（２−アミノエチル）′
ｆ−オメチルー２−エチルー５−メチルイミダソール、
４−（２−アミノエチル）チオメチル−２−ブチル−５
−メチルイミダゾール、４−（２−アミノエチル〕チオ
メチルー５−メチル−２−トリフルｊロメチルイミダゾ
ール、４−（２−アミノエチル）チオメチル−２−ベン
ジル−５−メチルイミダゾール を得る。

実施例Ｊ、　０ β−タロロアリルアルコール９．２５９　（０，１モル
）のベンゼン１００　ｔｔｒｌ中溶液に当けのクロム酸
−１流酸水性溶液（Ｊｏｎｅｓ試薬）を加え、この混合
液を室温で１時間攪拌する。濾過後、層を分離させ、何
機員を水洗する。このベンゼン溶液にトリフェニルホス
フィン２６．：ｌ’（０，１モル）を加え、加熱還流さ
せる。冷却して生した沈澱を、′置数して乾燥し、塩化
β−ホルミルビニルポスホニウムを得る。

前記実施例１１の方法に従って、当トｎの塩化トリフェ
ニルβ−ホルミルビニルホスホニウムをホルムアミジン
スルフィン酸と反応さＩ：！−１塩化ｃイミダゾリルー
４−メチル）トリフェニルホスホニウムを得る。

前記と同様に、ナトリウムメトキンドまたは水素化ナト
リウムの仔在下、塩化（イミダソリルー４−メチル）ト
リフェニルホスホニウムをシステアミンと反応させて４
−（２−アミノエチル）チオメチルイミダゾールを得る
。

同様に、塩化（イミダゾリル−４−メチル）トリフェニ
ルホスホニウムのトリフェニルホスホニウム基は他の咳
基と反応して置換される。

実施例１１ トリーローブチルホスフィン２０．２９Ｃ０，１モル）
ヲクロロビニルメチルケトンｉ　０．４９　（０，１モ
ル）のベンゼン２５０　ｍｌ”中溶液に加え、１時間１
１■流さ圃る。この混合液を冷却し、沈澱物を濾取り、
、乾１％して塩化トリーｎ−ブナルβ−アセチルヒニル
ホスホニウムを得る。

１゛リ−Ｉ＋−ブチルホスフィンの代りにトリエチルホ
スフィンを用いて塩化トリエチルβ−アセチルビニルホ
スホニウムカ得うレル。

１ｊｉＪ記′Ｉ施例４の方法と同様１こ、当蹟の塩化ト
リーローフチルβ−アセチルビニルホスホニウムまタハ
塩化）リエチルβ−アセチルビニルホスホニウムをホル
ムアミジンスルフィン酸と反応させて、詮々、塩化〔（
５−メチルイミダゾリル）−４−メチル〕トリー１１−
ブチルホスホニウムおよび塩化〔（５−メチルイミダゾ
リル）−４−メチル〕トリエチルポスホニウムを得る。

前記と同様に、塩化〔（５−メチルイミダゾリル）−４
−メチル〕トリーローブチルホスホニウムまたは塩化〔
（５−メチルイミダゾリル）−４−メチル〕トリエチル
ホスホニウムを、ナトリウムメトキ／ドまたは水素化ナ
トリウムの仔在丁、システアミンと反応さ１て、４−（
２−アミ／エチル）チオメチル−５−メチルイミダゾー
ルを得る。

実施例１２ ４−（２−アミノエチル）チオノナル−５−メチル−２
−メチルチオイミダソール６．６９　（００３モル）お
よびニッケルーアルミナ（５０：　５０）合金のギ酸５
０ｒｘｌ中混合液を３時間還流させる。

この金属を濾去し、濾液を蒸発乾固させる。残渣をエタ
ノールに溶解し、このエタノール性溶ｔ１ｋを硫化水素
で飽和させ、ついて濾ｉｆへする。この濾液を塩化水素
で飽和させる。酢酸エチルを添ＩＪＤ　Ｌで４−（２−
アミノエチル）チオメチル−５−メチルイミダゾールを
ジ塩酸塩として沈澱させる。

同様４こ、前記で得られたｋ　か置換チオ基の他のイミ
ダゾール・化合物から２−置換チオ基を〜［脱させる。

炭酸カリウム７．７５９を４−（２−アミノエチル）チ
オメチ）ｖ−５−メチルイミダゾールジ塩酸塩１４．６
ｇの水１２０　ｒｓｌ中溶液にＩＪ［］える。この溶液
を室温で１５分間保持し、インチオシアン酸メチル５．
１．５９を加える。０．５時間加熱還流させ、この溶液
をゆっくりと５Ｃに冷却する。生成物を集め、水から再
結晶させてＮ−メチル−へ−〔２−（５−メチル−４−
イミダゾリルメチルチオ）エチルクチぢウレアを得る。

融点１５　［１−１ｓ　２実施例１３ ４−メトキシメチル−５−メチル−２−メチルチオイミ
ダゾール１３．４６ｇ（０，０７８モル）およびう不−
ニツケル約２５９をエタノール４００ｍ１にガ１］え、
３時間還流させる。この？、Ｒ合液を濾過し、フィルタ
ーケーキをエタノール２５　ｙｄで洗滌する。濾７ｊだ
および洗液を合し、硫化水素ガスを１０分間通つ（さけ
る。この混合液を濾過し、濾液を蒸発乾固して４−メト
キシメチル−５−メチルイミダゾール８．６３ｇ’（８
８％）を得る。

ｉ’＋ｉＪ　記と同様に、４−メトキシメチル−５−メ
チルイミダゾールを対応する塩酸塩に変える。

４−メトキシメチル−５−メチルイミダゾール塩ａｍ４
．９９　（０，０３モル）およびシステアミン塩酸塩３
．４９　（０，０３モル）を最小量の酢酸に溶解し、１
８時間還流させる。水浴中で冷却後、こ（７）　ｙｆｆ
ｌ　合’／（＋を濾過して４−（２−アミノエチル）チ
オメチル−５−メチルイミダゾール・ジ塩酸塩５．８ｇ
（８０％）を得る。

ニッケルと反応させ、ついで潜られた生成物を酢酸中で
システアミンと反応させて対応する４−（２−アミノエ
チル）チオメチルイミダゾールヲ得る。

（ａ１４−（２−アミンエチル）チオメチル−５−メチ
ルイミダゾール１７．、Ｏｆ７およびＮ−ソアノーＮ、
Ｓ−ジメチルインチオウレア１１．２ｇのアセトニトリ
ル５００ｍ１□中溶液を２４時間還流させる。

この混合液を１借縮し、残ａｆシリカゲルカラム上でク
ロマトグラフィーに付し、アセトニトリルで溶出させる
。得られた生成物をアセトニトリル−エーテルから再結
晶させてヘーシアノーヘーメチルーＮ“−［２−（５−
メチル−４−イミダゾリルメチルチ、１　）エチル〕グ
チニシンを得る。融点１４１〜１４２　Ｇ。

＋１）＋　４−　（２−アミノエチル）チオメチル−５
−メチルイミダゾール２３４ｇのエタノール中溶液を、
室温て攪拌しながら、Ｎ−ンアノイミドジチＡ炭酸ジメ
チル２０．０９のエタノール中溶液にゆっくりと加える
。この混合液を濾過し、濾液を減圧下で摩縮し、／１）
水てトリチュ【／−トして固体を得ル。これを濾取し、
インプロパノ−ルーエーテルから２回再結晶さ片てＮ−
シアノ−Ｎ−［：２−（５−メチル−４−イミダゾリル
メチルチオ）エチル］−５−メチルイソチオウレアを得
る。融点１４８〜１５０”Ｃ。

メチルアミンのエタノール中３３％、容〆（１７５ｔｙ
ｔをＮ−シアノ−Ｎ−［２−（５−メチル−４−イミダ
ゾリルメチルチ４−）エチル３−ｓ−メチルイソチオウ
レアｌＯ，１ｇのエタノール３Ｏｙｔｌ中溶液１こｎｌ
」える。この反応混合液を室温で２．５時間放置する。

減圧ドてｉＪＮ縮した後、残渣をインプロパノ−ルー石
油エーテルから２回１′［１結晶さ肪てヘーシアノーヘ
ーメチルーへ−［２（５−メチ）Ｉ／−４−イミダゾリ
ルメチルチオ）エチル］クアニジンを得る。融点１４１
−１４３’（：。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １←） 〔式中、Ｒ１は水素または代級アルキル；Ｉり３は２１
   ＜　、、＋；　、低級アルキル、トリフルオロメチル、
   ベンジル、アミノまたはＳＲ４，Ｒ４は低級アルキル、
   フェニル、ベンジルまたハクロロベンジル、Ｒ５１、ｉ
   　１代、１’／４アルキルまたはフェニル；Ｘはハロケ
   ンを意味４−る〕 てノドさ＋＋−イ）化合物、 （２１Ｒカメチルである特許請求の範囲第（１）項の化
   合１勿。 １３１Ｒ５かフェニルである時１了１請求の範囲第（１
   ）項の化合・１勿。 ＋４１塩化［（５−メチルイミタソリル）−４−メチル
   〕トリフェニルポスホニウムである特１￥ｌ’　請求の
   範囲第＋１１項の化合物。 （５］−ａ化〔（５−メチルイミタソリル）−４−メチ
   ル〕トリフェニルポスポニウムである特￥１″請求の範
   囲第＋１１項の化合物。 ｔ６ｏａ＋式： ） 〔式中、Ｒ１、Ｒ５およびＸは後記と同しである〕で示
   されるハロケン化トリ置換β−アンルビニルホスホニウ
   ムを、式： 【（３ 〔式中、１（３は低級アルキル、トリフルオロメチル、
   ベンジル、アミンまたは５Ｒ４ｉ１ζ４は後記と同しで
   ある〕で示される化合物と反応させるか、（１））後記
   Ｒ３が水素の場合、該・・口ゲン化トリ置換β−アシル
   ビニルホスホニウムをトリクロロアセトアミジンまたは
   ホルムアミジンスルフィン酸と反応させることを特阪と
   する式： 〔式中、１（は水素まｆこは低級アルキル；Ｒ３は水素
   、低級アルキル、トリフルオロメチル、ベンジル、アミ
   ノまたはｓｔｔ札Ｉｔ４は低級アルキル、フエニノペベ
   ンジルまたはクロロベンジル逼Ｘはハロゲンを意味する
   〕 で示される化合物の製法。