JPS60174766A - ピロ−ル誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

ル）る。更に詳しく述べれば、本発明は、杭かいよ５作
用を有し、人間を含むＯｆ■乳動物の胃、十二指腸かい
ように対１−る治療及び予防用医薬品として有用な、一
般式 （式中のＡは炭素ｉ１〜４のアルキレン、１３は酸素原
子、石及び１１のいずｎか一方はｌ、他の一方は０又は
ｌ，ｍは１〜３の整数、但し、Ｌｌｏｌ及び１ｌの総和
が３又は４である）で表わさｎろ新規なビロール誘導体
に関するものである。 本発明のビロール誘導体は文献未記載の新Ｊ３Ｌな化合
物であり、各種実験動物を用いた実験的かいようの発現
に対して顕著な抑制効果を示す。６”ｆｔって、本発明
の前記一般式（１）のどロール誘導体は人間を含む咄乳
動物の胃、十二指腸かいように対する治療及び予防用医
薬品として有用である。 本発明の目的は、このように医薬品としてイ１゛用な、
新規なビロール誘導体を提供することである。 本発明の一般式（】）の化合物はいくつかの方θ。 によって製造される。例えば、一般式（１）の化合物で
、Ｌ及び１１が共にｌ，ｍが１又は２である、一般式 （式中のＡは前記と同じ意味をもち、ｍ′はｌ又は２で
ある）で表わさｒしる化合物は、一般式（式中のＡ及び

【１］′は前記と同じ意味をもつ）で表わされる化合物
に、Ｎ、Ｎ’−カルボニルジイミダゾールなどのような
カルボニル化合物を反応させるか、あるいは前記一般式
（２）の化合物にクロル炭酸メチル、クロル炭酸エチル
などのようなノ・ロ炭酸エステル誘導体を反応させて、
一般式】 （式中のＡ及びｍ′は前記と同じ意味をもち、１ｔは炭
素数１〜３のアルキル基である）で表わさ２する化合物
を製し、こＴ′Ｌをナトリウムメトキシドなどのような
塩基性物質の存在下に加熱することなどによって製造す
ることができる。 この製造方法に２いて出発原料として用いられる一般式
（２）の化合物は、一般式 （式中のＡは前記と同じ意味をもつ）で表わさｎるアミ
ノアルキルピロールにアセトキシアセチルクロリドのよ
５なアセトキシアセチルハライトヲ反応させて、一般式 （式中のＡは前記と同じ意味をもつ）で表わさｎる化合
物を製し、次いでこｎを常法により加水分解するか、又
は一般式（４〕の化合物にβ−プロピオラクトンを反応
させることによって容易に製造される。 本発明の前記一般式（１）の化合物で、石が０、Ｉｌｌ
が２又は３、ｎが１である、一般式（式中のＡは前記と
同じ意味をもち、■Ｙ′むま２又（工３である）で表わ
さ２する化合物は、一般式（式中のＡ及びＭ′は前記と
同じ意味をもつ）で表わさｎる化合物に、Ｎ、Ｎ’−カ
ルボニルジイミダゾールなどのようなカルボニル化合物
を反応させろか、あるいは前記一般式（６）の化合物に
クロル炭酸メチル、クロル炭酸エチルなどのよ５なハロ
炭酸エステル誘導体を反応させて、一般式（式中のＡ、
１ｎ″及び１１は前記と同じ意味をもつ）で表わさｎる
化合物を製し、こｎｑナトリウムメトキシドなどのよう
な塩基性物質の存在下に加熱することなどによって製造
１−ることかできる。 このＮ４方法に２いて出発原料として用いら２する一般
式（６）の化合物は、前記一般式（２）の化合物を適商
な還元剤で還元するか、あるいは一般式Ｈ テ表ゎさｎるビロールカルバルデヒドに、一般式％式％
（９） （式中のｍ“は前記と同じ意味をもつ〕で表わされるア
ミンアルコール傾を反応させて、一般式（式中のｍ″は
前記と同じ意味？もつ）で表わさｎるシッフ塩基を製し
、こｒしを適当な還元剤で還元することによって容易に
製造さｒしる。 本発明の前記一般式（１）の化合物で、石がｌ、ｎｌが
２又は３、＋１が０である、一般式（式中のＡ及びＭ′
は前記と同じ意味をもつ）で表わさｎる化合物は、一般
式（４）の化合物に、一般式 （式中の０１″は前記と同じ意味をもつ）で表わさ扛る
環状酸無水物を反応させて、一般式 （式中のＡ及びｍ″は前記と同じ意味をもつ）で表わさ
２する化合物を製し、こ１１を加熱して閉環さ一亡るこ
とにより製造することができる。この場合、一般式（４
）の化合物と一般式（１１）の化合物とを加熱下に反応
させて、一般式（１２）の化合物な′取り出すことなく
一工程で製造することもできる。 このようにして製造さｎる本発明の一般式（１〕のビロ
ール誘導体としては、例えば３−　［２−（２−ピロリ
ル）エチル）　−２，４−オキサゾリジンジオン、３−
（２−ピロリルメチル）テトラヒドロ−２１１−１，：
（−オキサジン−２−オン、Ｎ−（：２−（２−ピロリ
ル）エチル〕スクシンイミドなどをあげることができる
。 本発明の一般式（１〕のピロール誘導体の抗かいよう作
用は、各種実験動物を用いた実験的かいようの発現に対
する抑制効果で確認されろ。例えば、アスピリン負荷幽
門結さつラットでの実験にぢいて、本発明の一般式（１
）のビロール誘導体は、体重に１あたり投与量数士巧な
いし百数十η程度で良好な抑制効果を発現し、３−［２
−（２−ピロリル）エチル］　−２，４−オキサゾリジ
ンジオンは６２　ｍ、ｉｔ　／　ｋｙの投与量で５０％
の抑制効果２示す。 このよ５に不発明の一般式（１）のビロール誘導体は強
い抗かいよ５作用なイ〕し、人間を含む咄乳動物の胃、
十二指腸かいよ５ｖｃ対する治療及び−を防用医薬品と
して有用である。 本発明の自答な以下の実施例によって更に計器１に説明
１−る。な２、各実施例に２ける化合物の融点はすべて
未補正である。 実施例　１ ２−（２−アばノエチル）ビロール６．７１とトリエチ
ルアεン９，１．；＆ベンゼン７０ＷＬｅＶＣ溶かし、
水冷下にかき混ぜながら、アセトキシアセチルクロリド
８．３１を無水ベンゼンｌＯｍｅに６力化た液を滴下し
たのち、室温で１時間反応させた。反応液を減圧下に濃
縮し、残留物に食塩水を加えたのち、塩化メチレンで抽
出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒
を留去し、油状物として２−アセトキシ−Ｎ−［２−（
２−ピロリＡ）エチル〕アセト了ミｌ−゛１０，８ｇを
得た。 赤外線吸収スペクトル（液膜） ３３１１０ｚ−”　、１７４（Ｍ＋−’　、１６６０ａ
ｎ−’核磁気共鳴スペクトル（９菖什１ｚ　、　Ｃ１）
Ｃ１３）δ：　２．０２　（ｓ　、３１−１　）　、：
２７４　（ｔ　、２１−１　）　＋３．４２（Ｑ、２ｌ
−１）　、　４．４３（ｓ、２Ｈ）　。 ５．７５〜６．８（ｍ、　４１１）　、８．９３（ｂｒ
、ｓ、　ＩＩ（）２−アセトキシ−Ｎ−［２−（２−ピ
ロリル）エチル〕アーヒトアミド１０．７．．を２Ｎ水
酸化す）　ＩＪウム水溶液３３．５ｍ６とエタ／　−７
Ｌ、　ｌ　００ｒｎｅ　Ｏ）混液に溶かし、室温で１７
時間がき混ぜた。反応液を減圧下に濃縮乾固し、残留物
を塩化メチレンで抽出したのち、活性炭で処理をした。 減圧下に溶媒を留去し、油状物として２−ヒドロキシ−
Ｎ−［２−（２−ピロリル）エチルコアーヒトアミド８
．２ｙを得た。 赤外線吸収スペクトル（液膜） ３３５０ｃｒｎ−”、１６５０ｃｒｎ−’核磁気共鳴ス
ペクトル（９０Ｍｌ−１ｚ　、ＣＤＣｌ、　）δ：　２
．７３（ｔ、　２１１）　、３．４５（ｑ、　２１１）
　。 ３．９３（ｓ、　２１１）　＋　４．６１　（ｓ、ＩＨ
）　＋５７５へ６．７５（ｍ、　３ｌ−１）　、７．（
３７（ｔ、　ＩＨ）　。 ８．９５（ｓ、１ｌｌ） ２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（２−ピロリル）エチル］
アセトアミド５．Ｑ　、ｆ無水ヘンセン３００ｍｇ　Ｋ
けんだくさせ、室温下にかぎ混ぜなからＮ、Ｎ’−カル
ポニルジイミターゾール６．３１を加え１時間反応させ
たのち、３時間加熱還流させた。 冷後反応液中の不溶物をろ去したのち、水洗し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に、ｄ媒を留去した
のち、残留物をエタノールより再結晶し、融点１３０〜
１３２℃の３−４２−（２−ピロリルメチルア を得た。 元素分析値（Ｃ，Ｈ，ＯＮ、ＩＪ８として）６％　ｌ−
１％　Ｎ係 計算値　５５．６６、５，１９　１４．４３実測値　５
５．４９　５，２４　１４．２６赤外線吸収スペクトル
（１ぐＢｒ） ３３７５＞−”　、ｌ８１０ｃＴｎ−”　、１７’１Ｏ
ａｎ−’核磁気共鳴スペクトル（９０ＭＬｌｚ　、　（
１６−ＩＪＭＳ（Ｊ　）δ　：　２．７４（ｔ、２１（
）　、　３．５２（Ｌ、２ｌ−１）　。 ４．７０（ｓ、２Ｈ）　、　５．６〜５．９５（ｍ、　
２１１）　。 ６．４５〜６．６５（＋ｎ、ＩＨ）、ＩＯ，５３（ｓ、
１ｔｔ）実施例　２ ２−ビロールカルバルデヒド６．００ｙ、と３−アミノ
−１−フロパノール４．７４ｙ　ＶＣベンゼア１８０＋
＋＋（＋を加え、還流液中の水を除去しながら１６時間
加熱還流させた。冷後反応液を活性炭で処理したのち、
減圧下に濃縮し、結晶として３−（２−ピロリルメチレ
ン了ミノ）−１−プロパツール９．４０．　ｗ　ｔｖ＋
た。 赤外線吸収スペクトル（１ぐＢｒ） ３３００ｃｍ−’、１６４０Ｃｎ＋−’核磁気共鳴スペ
クトル（９０Ｍ１−１ｚ　、ＣＤＣｌ、　）δ：　１．
９０（ｑｕｉｎｔ、２Ｉ−１）、３．６７（ｔ、２１１
）。 ３．７９（ｔ、２１４）　、　６．１〜７４　（口］、
５Ｈ）。 ８．０４（ｓ、　１ｌ−１） 水素化リチウムアルミニウム０．２０　ｙ、　ｆジエチ
ルエーテル１４０ｍｅにけんだくさぜ、氷冷下にかぎ混
ぜながら、３−（２−ピロリルメチレン了１））−１−
フロパノールｂ　、９０　ｇ、　’ｉ　’／エチルエー
テル２００ＷＬｅに溶かした液を滴下したのち、２．５
時間反応させた。反応液に水を滴下したのち、不溶物？
ろ去し、無水硫酸マグネシウムで乾燥したのち減圧下に
溶媒を留去し、油状物として３−（２−ピロリルメチル
アｄ））−１−プロパツール５．２０ｙ、を得た。 赤外線吸収スペクトル（液膜） ：４３１１０Ｃｎｒ　−’ 核磁気共鳴スペクトル（９０Ｍｌ−１ｚ　＋　（−１Ｊ
　（−１ａ　）δ：　１．７３（ｑｕｉｎｔ、　２ｌ−
１）　、２．８８（ｔ、　２１１）　。 ３．２３　（Ｓ、　２１１）　、３．８＋）（Ｓ、　２
１１）　。 ３．８１　（ｔ、２ｌ−１）　、　５．９〜６９　（【
蒐］、３１１）　。 ８．９Ｈｂｒ、　１ｌ−１） ３−（２−ピロリルメチルアミノ）−１−プロパツール
５．ｌＯｙと炭酸水素ナトリウム５．８０．Ｙジオキサ
７５０ｒｎｅと水５０ｍ／！の混′ｇｆ、にけんだ（さ
せ、水冷下にかぎ混ぜながら、クロル炭酸エチル５．５
＋１．をジオキサン２０ａ８Ｔｌｃ溶かした液ｋ　ＭＸ
ｉ下したのち、２時間反応させた。反応ｇを減圧下にＣ
ｌ縮したのち、ジエチルエーテルで抽出し、食」；晶水
で洗ったのち、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下に溶媒を留去し、油状物としてＮ−（３−ヒドロ
キシプロピル）−Ｎ−（２−ピロリルメチル）カル／笑
ン酸エチル７．４０Ｆｔを得た。 赤外線吸収スペクトル（液膜） ３３５　（）ｃｒｎ−”　、１６７０ｃｍ−”核磁気共
鳴スペクトル（９０ＭＩＩｚ　、ＣＩＪＣＩ、　）δ：
　１．２９（ｔ、　３ｌ−１）　、１．７１（ｑｕｉｎ
ｔ、　２１１）　。 ２．１　０（ｂｒ、１ｌ−１）　、　３．３９（ｔ、２
ｌ−１）　。 ３．５ｂ　（ｔ　、２　Ｈ）　＋　４２２（ｑ、２１−
１　）　＋４．３６　（Ｓ　、　２１−１　）　、６．
１１へ６．８（Ｉη、３ｌ−１）。 ９．０８　（ｂｒ　、　１１−１　） Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−（２−ピロリル
メチル）カルバミン酸エチル７．３０．とナトリウムメ
トキシド＋１．４０ｙをトルエン３　＋１　（１＋＋ｙ
６中で、還流液中のエタノールを塩化カルシウムで除去
しながら、１７時間加熱還流させた。反応液を活性炭で
処理したのち、減圧下に濃縮し、残留物にジエチルエー
テルを加え結晶化させたのち、ベンゼンーヘキサンより
再結晶し、融点６１．５〜６４℃の３−（２−ピロリル
メチル）テトラヒドロ−２１１−１，３−オキサジン−
２−オン２．６５ｓｃを得た。 元素分析値（Ｃ，ｌ−１，、Ｎ、ｕ２として）Ｃ％　夏
−１％　Ｎ％ ｆｉ−１算（ｉａ　５９．９８　６，７１　１５．５５
実測値　５９．８７　６．７４　’１５．３８赤外線吸
収スペクトル（ＫＢｒ） ：３３００ｃｒＩ＋−’　、ｌ　６７０ｏ＋＋−’核磁
気共鳴スペクトル　（９０Ｍ１−１２．ＣＩＪ’Ｃｌ１
ｌ）δ　：　１．８〜２．２（ｍ、２Ｈ）　、　３．３
６（ｔ、２Ｈ）　。 ４．２４（ｔ、　２Ｈ）　、４．３８（ｓ、　２ｌ−１
）　。 ６．０〜６．９　（ｍ　、旺１）　、　９．３０（ｂｒ
、１ｔ−ｔ）実施例　３ ２−（２−アεノエチル）ピロール１，９０．を乾燥塩
化メチレン２０ａｅに溶かし、室温でかき混ぜながら、
無水コノゾｓ１．’ｉ５．を乾燥塩化メチレン５０ｍ１
に溶かした液を加え、１７時間反応させた。 析出結晶をろ取し、塩化メチレンで洗い、融点１３６へ
１４０℃の３−［２−（２−ピロリル）エチルカルバモ
イル〕プロピオン酸：（，４５５ｃ　’ｌ　（％た。 赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ） ：（４：（（）ｏｎ−’　、：う３２（ｌｃｔｎ−’、
１６９５α−１゜１６　：（５ｏｎ−’ 核磁気共鳴スペクトル（９０ｔＶＩＬＩ　ｚ　、　ｄｏ
−Ｊ）ＭＳ（Ｊ　）δ　：　２．２”２．８（ｍ、６１
１）、　３．１　へ３．４５（ｍ、２＋−１）。 ５．７〜６．０（ｒｎ、　２Ｈ）　、６．５へ６．６５
　（ＩＩｌ、　Ｉ　ＩＩ）　。 ７．９０（ｔ、　１ｔｌ）　、８．３５（ｂｒ、　１ｌ
−ｔ）　。 １０．５０（ｓ、　１ｌｌ） ３−［２−（２−ピロリル）エチルカルバモイル〕プロ
ビオン酸；つ、３５ｙ、　ｆキシレン１５０ｒｎｅ中で
１７時間加熱還流させた。６後、活性炭で処理し、減圧
下に溶媒を留去したのち、残留結晶をベンゼン−ヘキサ
ンより再結晶し、融点１５０ご１５５℃のＮ−［２−（
２−ピロリル）エチル〕スクシンイミド２．３０．を舟
た。 元素分析値（Ｃ８ｏト１．、Ｎ２（Ｊ、として）Ｃ％、
　ｌ−１チ　Ｎ％ 計算値　６２．４８　６．２９　１４．５８実６川１直
　６２．５９　６，２９　１４．３５赤外線吸収スペク
トル（ＫＢｒ） ３３７０ｃｔｎ−’、１７６５ｍ−”、１６９０ＣｒＩ
！−’核磁気共鳴スペクトル　（９０Ｍｌ−１ｚ　、Ｃ
ＤＣｌ５）δ：　２．６６（ｓ、４１１）、２．９３（
ｔ、２１１）。 ３．７８　（１，２ｌ−１）　＋　５．８５〜６．１５
　（ｍ、２１１　）　。 ６．６〜６．７５（ｍ、ｌｌ−１）　、　８．４５（１
）ｒ、ＩＮ）特許出願人 キソセイ薬品工業株式会社

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 （式中のＡは炭素θ１〜４のアルキレン、Ｂは酸素原子
   、ｋ及び！］のいずれか一方は１、他の一方は（）又は
   １、ｍは１〜：３の整数、但し、Ｌ、ｍ及び１１の総和
   が３又は４である）で表わさｉするビロール誘導体。