JPS60163814A - グルココルチコイド拮抗剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はグルココルチコイド（ｇｌ　ｕｃｏｃｏｒ　ｔ
　１ｃｏｌｄｓ）拮抗剤に関する。

更に詳細には、メラトニン（Ｎ−［，２−１−−メトキ
シインドール−３−イル）エチル〕アセタミド）を有効
成分とする、諸種の精神的要因、出血、外傷、分娩、感
染あるいは外科手術などにより惹起される侵襲の予防お
よび／または治療剤、さらに広義には治療の目的をもっ
て投与されるグルココルチコイドの副作用に対し、使用
しうる拮抗剤に関する。

生物はめまぐるしく変転する外部環境に対して、身体内
部環境を一定にたもつ機能を有しており、これを生体の
ホメオスターシス（ｈｏｍｅｏｓｔａｓｌｓ）と呼ぶ。

このような内部環境に対しある程度以上の変化をもたら
す外力や外部環境の変化な侵襲と、また、それによって
惹き起こされた病態を侵襲状態と定義することができる
。生体に対する侵襲の要因としては、諸種の精神的刺激
、出血、外傷、分娩あるいは感染など、種々のものが挙
げられるが、ことに疼痛、創傷、感染、飢餓および麻酔
など一連の要因を含む外科手術は人為的（医原性）侵襲
の一種と考えられている。

種々の侵襲に対する生体反応の多くは生理的、かつ可逆
的であるが、侵襲が過大であったり、患者に種々の併存
疾患がある場合には生体の耐えうる限度を趣え、不可逆
的あるいは病的となることも稀でない。その際、生体機
能は持続的に障害され、適切な治療がなされないかぎり
、回ゆの連れ、あるいはさらに深刻な合併症の発生につ
ながることはよく知られているところである。

特に、外科手術時には蛋白代謝の乱れおよび免疫能の低
下など、生体にとって不利な病態がしばしば発生し、そ
のために時には死に至る例も少くない。また最近では、
侵襲が、おそらくは免疫能−一の低下を介して、発瘤を
促進するという可能性も論じられている。

この上うな侵襲に対する生体反応の主要な作動系として
、下垂体副腎皮質系の役割が従来より知られている。例
えば、廂中コーチゾール（ｃｏｒｔｌｓｏｌ）かわずか
な手術侵襲に対しても鋭敏かつ十分に反応し、上昇する
こと（吉竹ａ糾、術後代謝の基礎と臨床、３／頁〜左グ
頁、真興交易医書出版部、／９り９年）、急速な出面に
より直ちに副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）　が上昇
し、こ第１に次いでコーチゾールの上昇がみらねること
（Ｏｈｓａｗａ、　Ｎ、ら。

Ｐｈｙｓｌｏｌｏｇｌｓｔ＋　５巻、７９７頁、７９６
２年）、細菌感染で死亡した患者の副腎に異常が認めら
れ（Ｄｅａｎｓ、　Ｒ，Ｍ、およびＲｕ５ｓｅ　Ｉ　Ｉ
　ｒに、Ｐ、、Ａｍ、Ｊ。

０ｂｓｔ、　Ｇｙｎｅｃ、＋　７９巻、ｓａｇ頁〜左り
７頁、７９６０年）、実験的にもエンドトキシン（ｅｎ
ｄｏｔｏｘｌｎ）の注射によりｔｆａ中コーチゾールの
上昇がみられること（早坂滉、手術１．２７巻、７．２
３グ〜／２グ一頁、７９６７年）、あるいは分娩後の侵
襲時にコーチゾールの上昇がみられることなどがその考
えを支持する知見の一部である。

侵襲がことに過大である場合には、副腎皮質機能の異常
先進に伴って、グルココルチコイドの過剰分泌が起こり
、その異化作用による体蛋白の崩壊が惹起される結果身
体の窒素平衡は負となり、体力の著るしい消耗を招来す
る。そのような結果の一部は免疫能の低下にもつながる
と考えられており、時として重大な結果に至ることは前
述した通りである。

このように侵襲は短期的、長期的にみて患者を重篤な病
態に陥れるものであるＫもかかわらず、侵襲状態を制御
するための薬剤の開発は現在までなされていない。即ち
、各種侵襲に対しては、現在、僅かに事蕾の治療法とし
て糖、脂質および蛋白異化亢進を補うエネルギー補給の
意味での栄養管理、術後感染に対する抗、生物質の投与
などの対症療法が行われているにすぎない。従って、と
くに侵襲による体力の消耗の真の原因と考えられる過剰
のグルココルチコイド分泌に対しては、その病因論的治
療剤が全（存在せず、まして侵襲が予想される場合にそ
の予防策を講するなどという発想は全く行われていない
。

しかしながら、グルココルチコイドは今日、諸種疾患の
治療剤として広く用いられているが、その顕著な効果と
共に患者にとって不利益な副作用もよく知られており、
俗に「両刃の剣」とも呼ばれている。従って、それに対
して拮抗作用を有する物質できうれば自然忙存在するも
のの発見は、上手に用うればグルココルチコイド過剰状
態を制御しうるものとして多方面から期待されながらも
、明夜なお□、そのような物質に関する報告ははとんど
ない。たｙし僅かに発表されているものも、副腎皮質に
おけるグルココルチコイド産生機能を押えるたぐいのも
のであり、グルココルチコイドそのものに対する薬理学
的拮抗物質と云い得るものではない。加うるに副作用も
強く実用には供し難いものである。

以上のごとき状況に嫉み、本発萌者らは、グルココルチ
コイドの作用に浩抗し、ひいては侵襲状態を予防ないし
は治療し得る薬剤を見い出すために長年にわたり研究を
進めた結果、松果体ホルモンであるメラトニンが薬理作
用上グルココルチコイドに拮抗するとともに、抗侵Ａ作
用を有することから、侵−予防および／または治療剤と
して有用であることを見い出し、本発明を完成した。

それ故、本発明に於て使用する広義の用拍「グルココル
チコイド拮抗作用は、侵鏝状態に対する予防剤および／
または治療剤を包含するものとする。

本発明治療剤の有効成分であるメラ）二ンは、次のよう
な化学式を有し、ヒトを始めとする咄乳類その池の松果
体中に存在する。

このメラトニン（淡波色葉状片ｍｐ／　／　６〜／／ｇ
Ｃ）は、睡眠延長作用、日周リズム調整作用および抗ゴ
ナドトロピン（ｇｏｎａｄｏｔｒｏρ１ｎｅ）作用など
を有することは知られているが（伊藤貞次、ホルモンと
行動、、２５弘頁〜コロ乙頁、共立出版、７９７１年）
、その生理学的本１法についてはいまだ不明な点が多い
。ことにこのものがグルココルチコイド拮抗作用および
抗侵鏝作用を有することは、本発明者らによって初めて
明らかにされた事実である。

本発明治療剤の有効成分であるメラトニンはシグマ（Ｓ
ｉｇｍａ）社より購入することができる。

本発明の治療剤の成人７日当りの治療量は経口投与にお
いては７〜タ００Ｔｎ９、静脈内注射においては／〜３
０ｍ＆、好ましくはλ〜／、ｌｌＰであるが、投与経路
、症状により、適宜、増減することができる。

また、本発明の治療剤は、任意、慣用の製薬用押体、基
剤あるいは賦形剤とともに慣用の方法で医薬製剤に調製
することができる。

経口投与剤としては、カブセル剤、錠剤、散剤、顆粒剤
または経口投与用液体製剤、直腸内投与剤としては、直
腸坐剤、注射剤としては、乳濁性注射剤などとすること
ができる。

以下、本発明治療剤の有効成分であるメラ）＝ンの有効
１生、安全性および治療剤の製法、剤型などについて、
実施例によって説明する。

実施例／ グルココルチコイド拮抗作用−／ 体重乙ｏ〜ｑｏｔｉのウィスター（Ｗｌｓｔａｒ）　糸
紐ラット！匹を７＃とじて用いた。動物にメラトニンｌ
　Ｑ　ｒｌ１９をｇ日間ａ続１復腔内投与し、同時に連
日θＱ　ｒｒｑのデキサメタシン（ｄｅｘａｍｅｔｈａ
ｓｏｎｅ）を経口投与した。メラトニン投与開始の９日
後に動物を層殺し、胸腺および副腎を摘出し、重機な測
定した。対照群の動物にはメラ）＝ンの代りに生理食塩
水な投与した。メラトニンは与えず、またデキサメタシ
ンの代りに蒸留水を投与した正常群における瞳に１０Ｑ
として比較した各群についての結果を第７表に示した。

第１表 正常　−１００１００１００ 対照　＋　１ｇ　／！；　３９ 薬剤　＋　＋　ケア　１０乙　！９ デキサメタシンによって惹起された体重増加の減少、胸
腺および副腎の萎縮は、本発明治療剤によって有意に抑
制された。

実施例コ グルココルチコイド拮抗作用−２ 実施例／と同様のスケジュールで薬剤を投与したラット
の血液を、メラトニン投与開始の９日後に採取し、血清
グルタミックピルビックトランスアミナーゼ（Ｓ−ＧＰ
Ｔ）活性、トリグリセリド（ＴＧ）および遊離脂肪＋１
（ＦＦＡ）値ならびに血糖値を測定した。実験例／と同
様に、結果は正常群を１０θとして百分率で表わして比
較、第２表に示した。

第２表 正常　−１０θ　ｉｏｏ　ｉｏｏ　ｉｏθ対照　十　／
り９　３／６　１ｇ２　／／９薬剤　＋　＋／／乙　２
２／／２７／θ７デキサメタゾンの投与により、５−Ｇ
ＰＴの活性上昇ならびにＴＧ、ＦＦＡおよび血糖値の上
昇といった生化学的指標の異常が認められたが、これら
の変化はメラトニンの投与によりいずれも明らかに改善
された。

実施例３ ラット術液侵鰯改善作用 体重１ｓｏｑのウィスター系堆ラットを７群１０匹とし
て用いた。ベンドパルビタール（ｐｅｎｔｏ−ｂａｒｂ
ｌｔａｌ）　３０　ｒｎ９／　ｋｇの腹腔内投与により
動物を麻酔し、開腹した。回腸を２時間露出し、その後
縫合した。縫合直前に３．θｒｎ９のメラトニンを腹腔
内に投与した。その後動物を代謝ケージに入れ、λ亭時
間後に糞および尿を採取し、糞尿中尿素窒素を測定し、
窒素バランスを算出した。正常群における値を／θθと
して、結果を第３表に示した。

正常　−ｌθ０１００１００ 対照　＋　３ヲ　２乙　−４ｔ００ 開腹手術の術後侵−の指標である糞および尿量の減少な
らびに窒素バランスの資化は本発明治療剤の投与により
、いずれも回復することが認められた。

実施例グ　急性毒性試験 体重２０〜２．に９のＩＣＲ系雄系中マウス群７０匹と
して用いた。本発明治療剤を３％アラビアゴム蒸留水溶
液に懸濁して、経口、皮下または腹腔内投与し、急性毒
性を調べた。Ｌ　Ｄ　ｓＯ値の算出は、投与後７日以内
の生死から、アップ・アンドダウン（ＬＩＰ　ａｎｄ　
Ｄｏｗｎ）法（佐久間昭著、生物検定法、東京大学出版
会、１ｙｔｙ年）によった。結果な第グ表に示した。

第を表 ＞ｇｏ。

以上の実施例から明らかなように、本発明治療剤は、抗
グルココルチコイド作用を有し、また術後侵！みに対す
る治療効果を示した。グルココルチコイドは、Ｗｌ後侵
」のみならず、精神的要因、出血、外傷、感染あるいは
分娩などによる侵→においてもそれらの主要な作用機作
の一つであることから、本発明治療剤が広く一般的に各
種侵襲に対する予防、治療上の有効性を有することは明
らかである。さらに、グルココルチコイド拮抗剤として
有効に利用しうろことも明白である。また、実−例ダに
みもれるように、このものの毒性は弱く、治療効果な示
す用計に比し十分に安全性は高い。

したがって、本発明治療剤はグルココルチコイド拮抗剤
として利用しうると共に、侵襲予防および／または治療
剤として、ヒトの精神的要因、出血、外傷、感染、分娩
あるいは外科手術などにより惹起される侵襲状態の予防
および／または治療に極めて有用なことが明白である。

実旋例左　錠　剤 ロ　メラトニン　５ＯＯｑ 印乳糖　３２０Ｖ ＋ｔＯ馬鈴薯澱粉　／ＳＯシ ｌｖ）　ポリビニルアルコール　１５９合計　ｌθｏｏ
ｇ 上記のうち、１）〜１１１）を混合し、ｌｖ）を加え、
顆粒を製造し、乾燥する。次いで、Ｖ）を加え、７錠１
００■の錠剤とした。前記接剤は必要に応じて常法によ
り塘衣を施してもよい。

実施例乙　散　剤 １）メラトニン　１００’！ １１）乳硝　１９０９ 合計　ｌθθθ２ Ｌ記各成分を秤嶺し、均一に混合して、７０％敗剤とし
た。

要−亜例７　カプセル剤 １）メラトニン　ｙｏｏｔ；ｔ ＋＋）乳ｍ　５ｇ５ｃｉ １１１）ステアリンばマグネシウム　１５ｇ合計　ｔＯ
θＯｑ 上記各成分な秤泄し、均一に混合した。混合粉体な黒３
のハードゼラチンカプセルに／θθ■ずつ充填し、カプ
セル剤とした。

実施例ｇ　坐　剤 １）メラトニン　／θθｑ ＩＩ）　ポリエチレングリコール１ｓｏｏ　ｉｇｏシｌ
１ｌ）　ｚｙエチレングリコール弘Ｏ０θ　７２θｑ合
計　ｌθＯθ２ １）を乳鉢でよ（研磨して微細な粉末とし溶融法によっ
て１ｏｏｒｖの直腸坐剤とした。

実施例９　乳濁性注射剤 メラトニンｉｏｏｇとポリオキシエチレンソルビタンモ
ノオレエート２００９とを混合し、注射用蒸留水を加え
てユ、θＯＯ−とじ、超音波ホモジナイザーにより乳化
し全質均等とした。この′！ＩＪ濁液をオートクレーブ
で２０分間、／　／　Ｏｔｌ：’、　ｉ（ｍｋ＆／ｃｒ
Ａ　処理後、常法によってＪｙｄずつアンプルに充填し
て密封し、乳濁性注射剤とした。

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. （１）　メラトニンを有効成分として含有する、グルコ
   コルチコイド拮抗剤。
2. （２）成人に、／〜！；００ｖ８径口投与することから
   なる特許請求の範囲（１）記載の、グルココルチコイド
   拮抗剤。
3. （３）成人に、／〜３０ｒｒｑＡ日静脈内注射すること
   からなる特許請求の範囲（１）記載のグルココルチコイ
   ド拮抗剤。