JPS60139679A - ２−アリ−ルベンゾチアゾリン誘導体 - Google Patents
２−アリ−ルベンゾチアゾリン誘導体Info
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- JPS60139679A JPS60139679A JP58251934A JP25193483A JPS60139679A JP S60139679 A JPS60139679 A JP S60139679A JP 58251934 A JP58251934 A JP 58251934A JP 25193483 A JP25193483 A JP 25193483A JP S60139679 A JPS60139679 A JP S60139679A
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- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
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- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
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- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は下記一般式ｒＩ）で表わされる新規ベンゾチア
ゾリン銹導体およびその塩類に関する。
ゾリン銹導体およびその塩類に関する。
〔式中。
Ｒ１は低級アルカノイル基またはホルミル基を示す。
Ｒ２は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、
ヒドロキシ基、ハロゲンＷ子、ニトロ基、ハロゲノ低級
アルキル基またはスルファモイル基から選択される一つ
または複数の基を示す。
ヒドロキシ基、ハロゲンＷ子、ニトロ基、ハロゲノ低級
アルキル基またはスルファモイル基から選択される一つ
または複数の基を示す。
Ｒはベンジルカルボニル基、α−ヒドロキシベンジル基
、置換ベンゾイル基、置換ベンジルカルボニル基または
置換α−ヒドロキシベンジル基を示し、骸置換暴は低級
アルキル基、低級アルコキシ基またはハロゲン原子から
選択される一つまたは複数の基を示す。
、置換ベンゾイル基、置換ベンジルカルボニル基または
置換α−ヒドロキシベンジル基を示し、骸置換暴は低級
アルキル基、低級アルコキシ基またはハロゲン原子から
選択される一つまたは複数の基を示す。
Ｐはフェノキシ−低級アルキレン基またはナフチルオキ
レー低級アルキレン基を示し、該低級アルキレン基はさ
らに水酸基で置換されていてもよいＯ Ｒ６は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基ま
たはハロゲン原子から選択される一つまたは複数の基を
示す。
レー低級アルキレン基を示し、該低級アルキレン基はさ
らに水酸基で置換されていてもよいＯ Ｒ６は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基ま
たはハロゲン原子から選択される一つまたは複数の基を
示す。
Ｒ’１ＨＩＪｔフルキル基、シクロヘキシル基、ペンツ
イルオキシ−低級アルキレン基または子から選択される
一つまたは複数の基で置換されていてもよい。
イルオキシ−低級アルキレン基または子から選択される
一つまたは複数の基で置換されていてもよい。
Ｒ８はベンゾイルオキシ−低級アルキレン基また原子か
ら選択される一つまたは複数の基で置換されていてもよ
い。
ら選択される一つまたは複数の基で置換されていてもよ
い。
ｍ ｔｉ １〜６を示す。
ｎは３〜５を示す。以下同じ。〕
本発明化合物〔１″３は血小板凝集阻害作用、カルシウ
ム拮抗作用等の薬理作用を有し、狭心症、不整脈、血栓
症等の治療薬として有用な化合物である。ベンゾチアゾ
リン誘導体についての報告は数多くあるが１本発明化合
物の主骨格をなす２−フェニルベンゾチアゾリン誘導体
に関しては、特願昭５６−１４４１４８号、特願昭５７
−１５３２８９号等に記載されているにすぎない。本発
明者らはコレラの２−フェニルベンゾチアゾリン誘導体
について、さらに改良すべく鋭意研究した結果、優れた
薬理作用を有する新規２−フェニルベンゾチアゾリン誘
導体を見い出した。
ム拮抗作用等の薬理作用を有し、狭心症、不整脈、血栓
症等の治療薬として有用な化合物である。ベンゾチアゾ
リン誘導体についての報告は数多くあるが１本発明化合
物の主骨格をなす２−フェニルベンゾチアゾリン誘導体
に関しては、特願昭５６−１４４１４８号、特願昭５７
−１５３２８９号等に記載されているにすぎない。本発
明者らはコレラの２−フェニルベンゾチアゾリン誘導体
について、さらに改良すべく鋭意研究した結果、優れた
薬理作用を有する新規２−フェニルベンゾチアゾリン誘
導体を見い出した。
本発明化合物〔■〕の合成ｉの一例として９式〔口〕で
示される化合物とＨ−Ｒ”で示されるアミン誘導体との
反応がある。
示される化合物とＨ−Ｒ”で示されるアミン誘導体との
反応がある。
〔式中、ｘｔｔハ四ゲン原子を示す。〕上記反応には特
に必要な条件はなく、一般にアミン誘導体とハライドと
の反応に用いられる方法を利用することができる。例え
ば１式（ＩＩ）で示されるハライドとアミン誘導体を混
合して加熱する方法や有機溶媒中でトリエチルアミン等
の塩基の存在下で反応させる方法等が用いられる。
に必要な条件はなく、一般にアミン誘導体とハライドと
の反応に用いられる方法を利用することができる。例え
ば１式（ＩＩ）で示されるハライドとアミン誘導体を混
合して加熱する方法や有機溶媒中でトリエチルアミン等
の塩基の存在下で反応させる方法等が用いられる。
本発明化合物〔■〕は讃付加塩の形態とすることができ
る。酸付加塩は無機酸または有機酸を使用し常法にて得
られる。医薬として許容される塩を形成する適当な酸の
例として、塩酸、硫酸、リン酸、乳酸、マレイン酸、フ
マル酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、メタンスルホ
ン酸、パラトルエ□ンスルホンｌ１１２等が挙げられる
。
る。酸付加塩は無機酸または有機酸を使用し常法にて得
られる。医薬として許容される塩を形成する適当な酸の
例として、塩酸、硫酸、リン酸、乳酸、マレイン酸、フ
マル酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、メタンスルホ
ン酸、パラトルエ□ンスルホンｌ１１２等が挙げられる
。
本発明化合物ＣＤは１個またはそれ以上の不整炭素原子
を有するので立体異性体が存在する。これらはいずれも
本発明の範囲に包含される。
を有するので立体異性体が存在する。これらはいずれも
本発明の範囲に包含される。
以下に実施例を示す。
ＮＭＲにおける各プロトンの帰属は下記式［１１）の番
号に従う。但し、帰属していない芳香族プロトンはアロ
マチック■と総称する。
号に従う。但し、帰属していない芳香族プロトンはアロ
マチック■と総称する。
また、−〇〇九基は上式ｒｕｎのＣａ２位から０６准１
でのフェニル基に置換されている場合は→Ｃ）Ｌ、ＣＰ
）。
でのフェニル基に置換されている場合は→Ｃ）Ｌ、ＣＰ
）。
側鎖アミン部に置換されている場合Ｉｔ −０ＣＲ，（
Ａ）と＃属した。
Ａ）と＃属した。
実施例１゜
３−アセチル−２−〔５−メトキシ−２−〔４−Ｃ４−
（４−メトキシベンゾイル）−１−ピペリジル〕ブトキ
シ〕フェニル〕ベンゾチアゾリン・シェラ酸塩の製造 ３−アセチル−２−［２−（４−クロロブトキシ）−５
−メトキシフェニル〕ペンゾチアソリン（１，６０ｙ）
と４−（４−メトキシベンゾイル）ピペリジン（１，７
８９＞を１１０〜３２０’Ｃで２時間加熱撹拌する。室
温に本どしクロロホルム（３０−）に溶解する。クロロ
ホルム層を１規定塩酸、′ｌ規定水酸化ナトリウム水溶
液、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで
脱水する。
（４−メトキシベンゾイル）−１−ピペリジル〕ブトキ
シ〕フェニル〕ベンゾチアゾリン・シェラ酸塩の製造 ３−アセチル−２−［２−（４−クロロブトキシ）−５
−メトキシフェニル〕ペンゾチアソリン（１，６０ｙ）
と４−（４−メトキシベンゾイル）ピペリジン（１，７
８９＞を１１０〜３２０’Ｃで２時間加熱撹拌する。室
温に本どしクロロホルム（３０−）に溶解する。クロロ
ホルム層を１規定塩酸、′ｌ規定水酸化ナトリウム水溶
液、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで
脱水する。
クロロホルムを減圧留去し、得られる油状残渣にシュウ
酸ｔｏ、ａ６Ｆ）のメタノール（５−）溶液を加えるこ
とによシ標記化合物１．２１ｙ（収率４５チ）を得る。
酸ｔｏ、ａ６Ｆ）のメタノール（５−）溶液を加えるこ
とによシ標記化合物１．２１ｙ（収率４５チ）を得る。
融点９７〜１０３℃（メタノール−アセトニトリル）Ｉ
Ｒ（ＫＢｒ、国 ） １６６４．１５９７．１４６５，１３７７．１２７６Ｎ
ＭＢ（ＤＭＳＯ−ｄ、、ａ ） ３．８８（３Ｈ，ｓ 、−０ＣＨ３（Ａ））。
Ｒ（ＫＢｒ、国 ） １６６４．１５９７．１４６５，１３７７．１２７６Ｎ
ＭＢ（ＤＭＳＯ−ｄ、、ａ ） ３．８８（３Ｈ，ｓ 、−０ＣＨ３（Ａ））。
３．９２〜４．３２ （２Ｈ、ｍ 、 −ＱＣ）；）
。
。
６ 、３６〜６−７３ （３Ｈ１ｍ −Ｃａ１Ｒ及び−
ＣＯＪＸ２）。
ＣＯＪＸ２）。
６．７３〜７．３９ （８Ｈ、’ｍ’、 Ｃ２’−Ｈ及
びアｇｙ’ｗチックＨ）。
びアｇｙ’ｗチックＨ）。
７．７３〜８．２２ （３Ｈ、ｍ 、 Ｃ，、−Ｈ及び
実施例１と同様の操作にて次の化合物を得る０゜３−７
セチルー２−Ｃ２−、Ｃ４−［４−Ｃ２−ヒドロキシ−
３−（ｌ−ナフチルオキシ）プロピル３′−１−ピペラ
ジニル〕ブトキシ）−５−メトキシフェニル〕ベンゾチ
アシリン・二マレイン酸塩 収率８０９６ 融点１７４〜１７５℃分解（メタノール−アセトニトリ
ル） ＩＲ（ＫＢｒ、ｃ＊−”） ３３９２．１６６５．１６１５．１５７１．１４８４゜
１４６２．１３７６、Ｊ３５４，１２６Ｌ １２０６゜
１０９９．８６３，７６６．７４，６”ＮＭＲ（０Ｍ８
０−ｄ６．Ｊ） １．５７〜２．０３（４Ｈ、ｍ 、−０ＣＲ２（０！！
２）、ＯＲ，Ｎぐ）。
実施例１と同様の操作にて次の化合物を得る０゜３−７
セチルー２−Ｃ２−、Ｃ４−［４−Ｃ２−ヒドロキシ−
３−（ｌ−ナフチルオキシ）プロピル３′−１−ピペラ
ジニル〕ブトキシ）−５−メトキシフェニル〕ベンゾチ
アシリン・二マレイン酸塩 収率８０９６ 融点１７４〜１７５℃分解（メタノール−アセトニトリ
ル） ＩＲ（ＫＢｒ、ｃ＊−”） ３３９２．１６６５．１６１５．１５７１．１４８４゜
１４６２．１３７６、Ｊ３５４，１２６Ｌ １２０６゜
１０９９．８６３，７６６．７４，６”ＮＭＲ（０Ｍ８
０−ｄ６．Ｊ） １．５７〜２．０３（４Ｈ、ｍ 、−０ＣＲ２（０！！
２）、ＯＲ，Ｎぐ）。
３．７４〜４．５７ （６Ｈ、ｍ ： −ＯＣＨ，−及
び６−１０（４Ｈ，！ｌ、シ×２）。
び６−１０（４Ｈ，！ｌ、シ×２）。
６−４２ （ｌＨ−ｄ 、Ｊ＝２−ＯＨｚ 、Ｃａ１Ｈ
） 。
） 。
６．６０〜８．４０ （］ ４Ｈ、ｎｔ 、 Ｃ，−Ｈ
及びアロマチックＨ）。
及びアロマチックＨ）。
８．５０−１０．６７ （４１、Ｍ 、 −ＣＯ２ＨＸ
４ ）−２−Ｃ２−（４−（Ｎ−＜ ２− インダニル） −Ｎ−メチルアミノ〕シトキシ〕−５−
メトキシツエニル〕歳ンゾチアプリン・シェラ−蒙塩 収率６０％ 融点１９２．５〜（１９４℃分解（メタノール−アセト
ニトリル） ＩＲ（ＫＢｒ、ａｍ＋ ） １７３５．１６７３，１６０１，１４９１，１４６４゜
１４２７，１３７３． １２’ｌ’ｌ、１２０６，７４
５ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、、δ） １．５０〜２．１３ （４Ｈ、ｍ 、 −０ＣＲ２（Ｃ
Ｈ，、）２ＣＨＪＣ）。
４ ）−２−Ｃ２−（４−（Ｎ−＜ ２− インダニル） −Ｎ−メチルアミノ〕シトキシ〕−５−
メトキシツエニル〕歳ンゾチアプリン・シェラ−蒙塩 収率６０％ 融点１９２．５〜（１９４℃分解（メタノール−アセト
ニトリル） ＩＲ（ＫＢｒ、ａｍ＋ ） １７３５．１６７３，１６０１，１４９１，１４６４゜
１４２７，１３７３． １２’ｌ’ｌ、１２０６，７４
５ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、、δ） １．５０〜２．１３ （４Ｈ、ｍ 、 −０ＣＲ２（Ｃ
Ｈ，、）２ＣＨＪＣ）。
２．２０ （３Ｈ、ｓ 、Ｃｏ ＣＨ３） 。
６−４５ （Ｉ Ｈ、＜ｌ −Ｊ＝２−５ Ｈｚ 、Ｃ
ａＩＨ） −６，６０〜７．４３ （］ ＯＨ、ｍ 、
Ｃ２−Ｈ及びアロマチック）Ｉ）。
ａＩＨ） −６，６０〜７．４３ （］ ＯＨ、ｍ 、
Ｃ２−Ｈ及びアロマチック）Ｉ）。
７．５７〜８．２０（ＩＨ，ｍ、Ｃ４−Ｈ）。
１１．０９（２Ｈ，ｂｒ ｔｓ 、−ＣＯ２ＨｘＺ）２
−Ｃ２−＋４−Ｃ４−（４−フルオロベンゾイル）−１
−ピペリジル〕ブトキシ〕−５−メトキシフェニル〕−
３−ホルミルベンゾチアゾリン・フマル酸塩− 収率４５％ 融点１６０〜１６１℃分解（メタノール−アセトニトリ
ル） Ｉ Ｒ（ＫＢ ｒ 、ｍ−’） １７１２．１６７］、１５９２，１５７７．１４９？。
−Ｃ２−＋４−Ｃ４−（４−フルオロベンゾイル）−１
−ピペリジル〕ブトキシ〕−５−メトキシフェニル〕−
３−ホルミルベンゾチアゾリン・フマル酸塩− 収率４５％ 融点１６０〜１６１℃分解（メタノール−アセトニトリ
ル） Ｉ Ｒ（ＫＢ ｒ 、ｍ−’） １７１２．１６７］、１５９２，１５７７．１４９？。
１４７０．１３５３，１２７４，１２］２，１１５５゜
１０３３．７４４ ３．５８（３Ｈ，ａ、−００隻（Ｐ））。
１０３３．７４４ ３．５８（３Ｈ，ａ、−００隻（Ｐ））。
３．８０〜４．２７（２Ｈ，ｍ 、 −０ＣｋＬ２−）
。
。
６．３３〜８．２０ （１２Ｈ、ｍ 、 Ｃ２−Ｈ及び
アロマチックＨ）。
アロマチックＨ）。
８．２３〜８．６７ （２Ｈ、ｂｒ 、−ＣＯ，ＨＸ２
） 。
） 。
８．４７及び８．９３（ＩＨ，夫々８．−Ｃ旦Ｏ）実施
例２゜ ３−アセチル−２−〔５−メトキシ−２−〔４−（４−
（４−メチルベンゾイル）−１−ピペリジル〕ブトキシ
〕フェニル〕ベンゾチアソリン・マレイン酸塩の製造 ３−アセチル−２−Ｃ２−５（４−ブロモブトキシ）−
５−メトキシフェニル〕ペンゾチアソリン（１，３１ｙ
）と４−（４−メチルベンゾイル）ピペリジン（１，２
２ｐ）を８０〜９０℃で１時間加熱撹拌する。室温にも
どしたのち、実施例１と同様の処理を行い、標記化合物
１．０１ ｆ （収率５０％）を得る。
例２゜ ３−アセチル−２−〔５−メトキシ−２−〔４−（４−
（４−メチルベンゾイル）−１−ピペリジル〕ブトキシ
〕フェニル〕ベンゾチアソリン・マレイン酸塩の製造 ３−アセチル−２−Ｃ２−５（４−ブロモブトキシ）−
５−メトキシフェニル〕ペンゾチアソリン（１，３１ｙ
）と４−（４−メチルベンゾイル）ピペリジン（１，２
２ｐ）を８０〜９０℃で１時間加熱撹拌する。室温にも
どしたのち、実施例１と同様の処理を行い、標記化合物
１．０１ ｆ （収率５０％）を得る。
融点１７５〜１７８℃
ＩＲ（ＫＢｒ、側 ）
１６７］、１６０４，１５７７．１４９３，１４６５゜
１３７９．１２７β、１２０８ ’ ２−４２ （３Ｈ＊ ａ ｍ −Ｃ＞ＣＨ３） ＋
３．６７ （３Ｈ、ｓ 、 −０ＣＲ３（Ｐ）） 。
１３７９．１２７β、１２０８ ’ ２−４２ （３Ｈ＊ ａ ｍ −Ｃ＞ＣＨ３） ＋
３．６７ （３Ｈ、ｓ 、 −０ＣＲ３（Ｐ）） 。
３．９７〜４．３５（２Ｈ，ｍ、−ＱＣ）Ｌ２−）。
６．１２（２Ｈ，ａ、￥）。
６−４６（２Ｈ−ｄ 、Ｊ＝＝２．４Ｈｚ 、Ｃ６ｔ
Ｈ）。
Ｈ）。
６．０５〜７．４０ （，５Ｈ，ｍ、アロマチック旧。
実施例２と同様の操作、にて次の化合物を得る。
３−アセチル−２−Ｃ２−ｒ ４−［４−（４−クロロ
ベンゾイル）−１−ピペリジル〕ブトキシ〕−５−メト
キシフェニル〕ベンゾチアゾリン・マレイン酸塩 収率９０％ 融点１７７．５〜１７９．５℃ ＩＲ（ＫＢｒ、ｓ＋ ） １６７］ 、 、１．５，７８．１４９８． ｌ ４６
５．１３７７゜１２７８、 ］ ２（ｊ８゜ ＮＭＲ（０Ｍ８０−ｄ、、Ｊ） ：Ｃ５３（３Ｈ、ｓ −０ＣＲｓ（Ｐ）） 。
ベンゾイル）−１−ピペリジル〕ブトキシ〕−５−メト
キシフェニル〕ベンゾチアゾリン・マレイン酸塩 収率９０％ 融点１７７．５〜１７９．５℃ ＩＲ（ＫＢｒ、ｓ＋ ） １６７］ 、 、１．５，７８．１４９８． ｌ ４６
５．１３７７゜１２７８、 ］ ２（ｊ８゜ ＮＭＲ（０Ｍ８０−ｄ、、Ｊ） ：Ｃ５３（３Ｈ、ｓ −０ＣＲｓ（Ｐ）） 。
４．０６ （２Ｈ、ｍ 、 −０ＣＲ，−） 。
６．０４ （２Ｈ、ｓ 、 旦ｘ状） 。
６−４５ （ｌ Ｈ、ｄ 、Ｊ＝３−ＧＨｚ 、０６／
Ｈ） 。
Ｈ） 。
６．６７〜７．３８ （５Ｈ，ｍ 、アｏ−ｒチックＨ
）。
）。
３−アセチル−２−（２−Ｃ４−Ｃ４−（α−ヒドロキ
シベンジル）−１−ピペリジル〕ブトキシ〕−５−メト
キシフェニル〕ベンゾチアゾリン・マレイン酸塩 収率４５％ 融点１８４〜１８８℃（メタノール−アセトニトリル） ＩＲ（ＫＢｒ、（！ＩＩ−’） ３３７０、１６３８．１５７１．１４８７．１４７６゜
４５７ ３．８０〜４．２０ （２１１（、ｍ 、 −ＯＣＨ，
−） 。
シベンジル）−１−ピペリジル〕ブトキシ〕−５−メト
キシフェニル〕ベンゾチアゾリン・マレイン酸塩 収率４５％ 融点１８４〜１８８℃（メタノール−アセトニトリル） ＩＲ（ＫＢｒ、（！ＩＩ−’） ３３７０、１６３８．１５７１．１４８７．１４７６゜
４５７ ３．８０〜４．２０ （２１１（、ｍ 、 −ＯＣＨ，
−） 。
４．８３−５．７３（ＩＩ（、ｂｙ、−０ＬＩ）。
５．９７ （２Ｈ、ｓ 、 ”：：７１．” ） 。
６．３５〜７．４７ （１２Ｈ、ｍ 、 Ｃ２−Ｈ及び
アｏマチックＨ）。
アｏマチックＨ）。
７−６０〜８．１０ （Ｉ Ｈ、ｍ 、 Ｃ，−Ｈ）３
−アセチル−２−Ｃ２−Ｃ４−（２−フェニルチアゾリ
ジン−３−イル）ブトキシクー５−メトキシフエニル〕
ベンゾチアゾリン・塩ｅｌＮ収率５０％ 融点１９９〜２００．５℃ ＩＲ（ＫＢｒ、σ ） ３７００〜３１００．２８００〜２１００．１６７（１
゜１４９８．１４６３，１３７８，１２７３，１２］Ｏ
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）。
−アセチル−２−Ｃ２−Ｃ４−（２−フェニルチアゾリ
ジン−３−イル）ブトキシクー５−メトキシフエニル〕
ベンゾチアゾリン・塩ｅｌＮ収率５０％ 融点１９９〜２００．５℃ ＩＲ（ＫＢｒ、σ ） ３７００〜３１００．２８００〜２１００．１６７（１
゜１４９８．１４６３，１３７８，１２７３，１２］Ｏ
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）。
１．４４〜２．２９（４Ｈ，ｍ、−００％（＝ＣＨ，）
、’Ｃ％Ｎぐ）。
、’Ｃ％Ｎぐ）。
２．２０ （３Ｈ、ｓ、 、 −Ｃ００ｇ３） 。
２．６８〜４．２１ （８Ｈ、ｍ 、 −０ＣＲ，−及
び３．５７ （３Ｈ、８、−０ＣＲ，（Ｐ））。
び３．５７ （３Ｈ、８、−０ＣＲ，（Ｐ））。
６．４ ４ （ｌ Ｈ、ｄ 、 Ｊ ”２−５Ｈｚ’−
ｃ６＃−）Ｉ ） 。
ｃ６＃−）Ｉ ） 。
６．７７〜８．０８ （］ ２１１ 、 ｍ’す（、−
Ｈ及びアｏ”ｖチック旧、 ′ １ １．２３〜１ ２．８（１（’ｉ Ｈ−、Ｗ −Ｈ
Ｃｌ’）・３−了セチル−２−〔５−メトキシ−２−〔
４−（２−（３，４，５−）リメトキシフェニル〕チア
ゾリジン、−３−イル〕ブトキシ〕フェニル〕ぺ、ンゾ
チアゾリン・塩、液塩 収率６０％ 融点１．４８〜１５］、”Ｃ ＩＲ（ＫＢｒ 、備−”） ３７００〜３１１１０．２８００〜２２００．、］ ６
６４゜１５９．１．］４９８，１４６４．１４２４，１
３７７゜１３２７．１２７３，１２０．８．１１２２・
’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−、ｄ、、ａ）。
Ｈ及びアｏ”ｖチック旧、 ′ １ １．２３〜１ ２．８（１（’ｉ Ｈ−、Ｗ −Ｈ
Ｃｌ’）・３−了セチル−２−〔５−メトキシ−２−〔
４−（２−（３，４，５−）リメトキシフェニル〕チア
ゾリジン、−３−イル〕ブトキシ〕フェニル〕ぺ、ンゾ
チアゾリン・塩、液塩 収率６０％ 融点１．４８〜１５］、”Ｃ ＩＲ（ＫＢｒ 、備−”） ３７００〜３１１１０．２８００〜２２００．、］ ６
６４゜１５９．１．］４９８，１４６４．１４２４，１
３７７゜１３２７．１２７３，１２０．８．１１２２・
’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−、ｄ、、ａ）。
苅、４５〜２．３．１ （４−Ｈ、ｍ 、 −０ＣＨ２
（ＯＨ２）、Ｃ）Ｉ２ＮＱ。
（ＯＨ２）、Ｃ）Ｉ２ＮＱ。
２．１’８ （３Ｅ 、 ｓ 、 −ＣＯＣＨ３） 。
’２．５４〜４．２３（８Ｈ，ｍ、−０Ｃ）（、−及び
３．６４ ’（３’Ｈ、畠、−６０ら（Ａ））。
３．６４ ’（３’Ｈ、畠、−６０ら（Ａ））。
Ｌ’７９ （６Ｈ、ｔｒ 、’ＱＣ祝（Ａ）Ｘ２）。
’ ６−３ Ｇｊ （Ｉｎ −ｄ −Ｊ＝２−５１１ｚ
、 Ｃ６１Ｈ） −６，６３７７，３４（８Ｈ、ｍ
、 Ｃ，−−Ｈ及びプロマチツク■）。
、 Ｃ６１Ｈ） −６，６３７７，３４（８Ｈ、ｍ
、 Ｃ，−−Ｈ及びプロマチツク■）。
７．７２〜８．１３ （Ｉ Ｈ、’ｍ 、Ｃ４−Ｈ）
。
。
１１．９６〜１３．０４（ＩＨ，ｂｒ、ＨＣＩ）・３−
アセチル−’２−Ｃ２−Ｃ５−ＣＮ−（２−ベンゾイル
オキシエチル） −Ｎ−シクロヘキシル〕了ミノ〕ペン
チルオキシ−５−メトキシフェニル〕ペンゾチ了ゾリン
・塩酸塩 収率４５％ ＩＲ（ＫＢｒ、ｃ＋＋＋ ） ２９２８、］７１９，１６６５．１４９４．１４６４゜
１３７６．１２７０，１２０８，１１０６．７１２ＮＭ
Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ６．Ｊ ） ０．８４〜２−３３ （１６Ｈ−ｍ、ＯＣＨ２（Ｃ）１
２）ｍＣＨとＣ貼）。
アセチル−’２−Ｃ２−Ｃ５−ＣＮ−（２−ベンゾイル
オキシエチル） −Ｎ−シクロヘキシル〕了ミノ〕ペン
チルオキシ−５−メトキシフェニル〕ペンゾチ了ゾリン
・塩酸塩 収率４５％ ＩＲ（ＫＢｒ、ｃ＋＋＋ ） ２９２８、］７１９，１６６５．１４９４．１４６４゜
１３７６．１２７０，１２０８，１１０６．７１２ＮＭ
Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ６．Ｊ ） ０．８４〜２−３３ （１６Ｈ−ｍ、ＯＣＨ２（Ｃ）１
２）ｍＣＨとＣ貼）。
■
３．５５ （３Ｈ，ｓ、−ＱＣ）Ｌ、ＣＰ））。
３．８２〜４．２１（２Ｈ，ｍ、 −０Ｃｆ％−）。
４．５８〜４．９２ （２Ｈ、ｍ 、 −ＣＨ２０ＣＯ
−） 。
−） 。
６．４２ （Ｉ Ｈ＝ ｄ −Ｊ” ２．５Ｈｚ 、
ＣａＩＨ） 。
ＣａＩＨ） 。
６．６４〜７．６８ （９Ｈ、ｍ 、 Ｃ，−Ｈ及びア
ロマチック実施例３゜ ３−アセチル−２−Ｃ２−Ｃ４−Ｃ４−（４−フルオロ
ベンゾイル）−１−ピペリジル〕ブトキシ、：１−５−
メトキシフェニル〕ベンゾチアゾリン・マレイン酸塩の
製造 ３−アセチル−２−Ｃ２−（４−ブロモブトキシ）−５
−メトキシフェニル〕ベンゾチアゾリン（１，５３ｙ）
と４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリ１ジ／（０，
７３１ｉりのｊ−１／ −ｋ （４ｗｅ ）溶液に、ト
リエチルアミン（０，３５ｐ）を加え、１．５時間加熱
還流する。室温にもどしクロロホルム（２０ｄ）に溶解
し、ｌ規定塩酸、水、飽和炭酸水素す） ＩＪウム水溶
液、飽和食塩水の順で洗浄稜。
ロマチック実施例３゜ ３−アセチル−２−Ｃ２−Ｃ４−Ｃ４−（４−フルオロ
ベンゾイル）−１−ピペリジル〕ブトキシ、：１−５−
メトキシフェニル〕ベンゾチアゾリン・マレイン酸塩の
製造 ３−アセチル−２−Ｃ２−（４−ブロモブトキシ）−５
−メトキシフェニル〕ベンゾチアゾリン（１，５３ｙ）
と４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリ１ジ／（０，
７３１ｉりのｊ−１／ −ｋ （４ｗｅ ）溶液に、ト
リエチルアミン（０，３５ｐ）を加え、１．５時間加熱
還流する。室温にもどしクロロホルム（２０ｄ）に溶解
し、ｌ規定塩酸、水、飽和炭酸水素す） ＩＪウム水溶
液、飽和食塩水の順で洗浄稜。
無水硫酸マグネシウムで脱水する。クロロホルムを減圧
留去して得られる油状残渣をシリカゲルカラムクロマト
で精製する。得られた油状物（Ｌ２８ｆ）を酸敗エチル
（５ｗＩｌ）に溶解し、マレイン酸（０−２６ｐ）の酢
酸エチ長（５ｄ）溶液を加えることにより標記化合物１
．３１Ｆ（収率５５％）を得る。
留去して得られる油状残渣をシリカゲルカラムクロマト
で精製する。得られた油状物（Ｌ２８ｆ）を酸敗エチル
（５ｗＩｌ）に溶解し、マレイン酸（０−２６ｐ）の酢
酸エチ長（５ｄ）溶液を加えることにより標記化合物１
．３１Ｆ（収率５５％）を得る。
融点１４６〜１４９℃（酸量エチルーエタノール）ＩＲ
（ＫＢｒ、ｍ−”） １６７１．１５９４，１４９４，１４６２，１３７５゜
１３４８．１２７４，１２３２．１２０８６、。３ （
２Ｈ、ｓ 、 ト４）’ 。
（ＫＢｒ、ｍ−”） １６７１．１５９４，１４９４，１４６２，１３７５゜
１３４８．１２７４，１２３２．１２０８６、。３ （
２Ｈ、ｓ 、 ト４）’ 。
６．４３ （Ｉ Ｈ，、ｄ 、 Ｊ＝２−５Ｈｚ −Ｃ
ａｔ Ｈ） １６．６０〜７．２２（７Ｈ，ｍ、、アｏ
マチツ！Ｈ）。
ａｔ Ｈ） １６．６０〜７．２２（７Ｈ，ｍ、、アｏ
マチツ！Ｈ）。
実施例３と同様の操作にて次の化合物を得る。
３−アセチル−２−ｒ ２−Ｃ４−（４−ベンジルカル
ボニル−１−ピペリジル）フトキシ〕−５−メトキシフ
ェニル〕ベンゾチアゾリン・マレイン酸塩 収率５５チ □ 融点１５２〜１５４℃（メタノール） ＩＲ（ＫＢｒ 、（Ｉｌｌ−”） ’ ３４００、］７’０６．］６６９，１５７１，１４９０
゜４５８ ３．７．９〜４．２６． （２Ｈ、ｍ、 、 −〇〇Ｈ
２−） 。
ボニル−１−ピペリジル）フトキシ〕−５−メトキシフ
ェニル〕ベンゾチアゾリン・マレイン酸塩 収率５５チ □ 融点１５２〜１５４℃（メタノール） ＩＲ（ＫＢｒ 、（Ｉｌｌ−”） ’ ３４００、］７’０６．］６６９，１５７１，１４９０
゜４５８ ３．７．９〜４．２６． （２Ｈ、ｍ、 、 −〇〇Ｈ
２−） 。
３．８９ （２Ｈ、ｓ 、 −ＣＯＣＩ％ −） 。
６．０３ （２Ｈ、ｓ 、 ■）） 。
６−１２ （Ｉ Ｈ＝ ｄ １ｌ＝２−ＯＨｚ ＩＣ５
ｔ Ｈ） −６，２６〜７．３６（１１Ｂ、ｍ’；Ｃ［
Ｈ及びアｏ−ｒチックＨ）。
ｔ Ｈ） −６，２６〜７．３６（１１Ｂ、ｍ’；Ｃ［
Ｈ及びアｏ−ｒチックＨ）。
７．５８〜８．０８ （Ｉ Ｈ、ｍ 、 Ｃ４−Ｈ）笑
施例４゜ ３−アセチル−２−Ｃ２−Ｃ３−４４−（４−フルオロ
ベンゾイル）−１−ピペリジル〕プロポキシ〕−５−二
トロフェニル〕ベンゾチアゾリンの製造 ３−アセチル−２−Ｃ２−（３−クロロプロポ＊シ）−
５−ニトロフェニル〕ペンゾチ了ソリン（３，９３ｙ）
のアセトン（２０ｍ）溶液にヨウ化す） ＩＪウム（１
，５０ｙ）を加え、２時間加熱還流する。室温にもどし
、アセトンを減圧留去したのちベンゼン（２０ｍｌ’）
および４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン（４
，２０ｙ）を加え、９時間加熱還流する。室温にもどし
、クロロホルム（１００ｗｅ）を加える。クロロホルム
層を１規定塩醗、】規定水散化ナトリウム水溶液、飽和
食塩水の順で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで脱水する
。クロロホルムを減圧留去して得られる油状残渣をシリ
カゲルカラムクロマトで精製し標記化合物３．１０ ｆ
（収率５５％）をする。
施例４゜ ３−アセチル−２−Ｃ２−Ｃ３−４４−（４−フルオロ
ベンゾイル）−１−ピペリジル〕プロポキシ〕−５−二
トロフェニル〕ベンゾチアゾリンの製造 ３−アセチル−２−Ｃ２−（３−クロロプロポ＊シ）−
５−ニトロフェニル〕ペンゾチ了ソリン（３，９３ｙ）
のアセトン（２０ｍ）溶液にヨウ化す） ＩＪウム（１
，５０ｙ）を加え、２時間加熱還流する。室温にもどし
、アセトンを減圧留去したのちベンゼン（２０ｍｌ’）
および４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン（４
，２０ｙ）を加え、９時間加熱還流する。室温にもどし
、クロロホルム（１００ｗｅ）を加える。クロロホルム
層を１規定塩醗、】規定水散化ナトリウム水溶液、飽和
食塩水の順で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで脱水する
。クロロホルムを減圧留去して得られる油状残渣をシリ
カゲルカラムクロマトで精製し標記化合物３．１０ ｆ
（収率５５％）をする。
融点１６９〜１７２℃
ＩＲ（ＫＢｒ、ｃ＊−１）
１６６５．１５８８，１５０８，１４８９．１４６０゜
１４４９．１３７６．１３３０．１２６２ＮＭＲ（ＤＭ
ＳＯ−ｄ６．ａ） ４．２５ （２Ｈ、ｔ 、 Ｊ＝６．０Ｈｚ 、−ＯＣ
％−） 。
１４４９．１３７６．１３３０．１２６２ＮＭＲ（ＤＭ
ＳＯ−ｄ６．ａ） ４．２５ （２Ｈ、ｔ 、 Ｊ＝６．０Ｈｚ 、−ＯＣ
％−） 。
６．８３〜８．３０（１２Ｈ，ｍ、Ｃ２−Ｈ及びアｏ”
ｑチック■Ｉ） 出願人 参天製薬株式会社 代理人 滝 川 敏 雄
ｑチック■Ｉ） 出願人 参天製薬株式会社 代理人 滝 川 敏 雄
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 式〔Ｉ）で表わされる化合物およびその塩類。 〔式中、 、 Ｒ１は低級アルカノイル基またはホルミル基を示す。 Ｒ２は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、
ヒドロキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、ハロゲノ低級
アルキレ基またはスルツブモイル基から選択される一つ
または複数の基を示す０ ベンジル基、置換ベンゾイル基、置換ベンジルカルボニ
ル基または置換α−ヒドロキシベンジル基を示し、該置
換基は低級アルキル基、低級アルコキシ基またはハロゲ
ン原子から選択される一つまたは複数の基を示す。 Ｒ５はフェノキシ−低級アルキレン基またはナフチルオ
キシ−低級アルキレン基を示し、該低級アルキレン基は
さらに水酸基で置換されていてもよいＯ Ｒ６は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基ま
たはハロゲン原子から選択される一つまたは複数の基を
示す。 Ｒ’ａ低級アルキル基、シクロヘキシル基、ベンゾイル
オキシ−低級アルキレン基まタハ子から選択される一つ
または複数の基で置換されていてもよいＯ Ｒ８はベンゾイルオキシ−低級アルキレン基またアルキ
ル基、低級アルカノイル基またはハロゲン原子から選択
される一つまたは複数の基で置換されていてもよいＯ ｍけ１〜６を示す。 ｎけ３〜５を示す。〕
Priority Applications (8)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58251934A JPS60139679A (ja) | 1983-12-27 | 1983-12-27 | ２−アリ−ルベンゾチアゾリン誘導体 |
| US06/679,466 US4547513A (en) | 1983-12-27 | 1984-12-07 | 2-Arylbenzothiazoline derivatives and their use in treating angina cordis |
| GB08432034A GB2152046B (en) | 1983-12-27 | 1984-12-19 | 2-arylbenzothiazoline derivatives |
| DE19843446992 DE3446992A1 (de) | 1983-12-27 | 1984-12-21 | 2-arylbenzothiazolin-derivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen |
| ES539066A ES539066A0 (es) | 1983-12-27 | 1984-12-26 | Un procedimiento para la preparacion de nuevos derivados de benzotiazolina. |
| KR1019840008366A KR910004432B1 (ko) | 1983-12-27 | 1984-12-26 | 2-아릴벤조티아졸린 유도체의 제조방법 |
| IT24269/84A IT1179549B (it) | 1983-12-27 | 1984-12-27 | Derivati della 2-aribenzotiazolina |
| FR8419865A FR2557109B1 (fr) | 1983-12-27 | 1984-12-27 | Nouveaux derives de 2-arylbenzothiazoline utiles comme medicaments et procede pour leur preparation |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58251934A JPS60139679A (ja) | 1983-12-27 | 1983-12-27 | ２−アリ−ルベンゾチアゾリン誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS60139679A true JPS60139679A (ja) | 1985-07-24 |
| JPH0545587B2 JPH0545587B2 (ja) | 1993-07-09 |
Family
ID=17230142
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58251934A Granted JPS60139679A (ja) | 1983-12-27 | 1983-12-27 | ２−アリ−ルベンゾチアゾリン誘導体 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4547513A (ja) |
| JP (1) | JPS60139679A (ja) |
| KR (1) | KR910004432B1 (ja) |
| DE (1) | DE3446992A1 (ja) |
| ES (1) | ES539066A0 (ja) |
| FR (1) | FR2557109B1 (ja) |
| GB (1) | GB2152046B (ja) |
| IT (1) | IT1179549B (ja) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS62221680A (ja) * | 1986-03-19 | 1987-09-29 | Santen Pharmaceut Co Ltd | フエノキシアルキルアミン側鎖を有するベンゾチアゾリン誘導体 |
| JPS62221679A (ja) * | 1986-03-19 | 1987-09-29 | Santen Pharmaceut Co Ltd | ベンゾチアゾリン誘導体 |
| WO2003082840A1 (en) | 2002-03-29 | 2003-10-09 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | κ-OPIOID RECEPTOR AGONIST COMPRISING 2-PHENYLBENZOTHIAZOLINE DERIVATIVE |
| WO2005002622A1 (ja) * | 2003-07-04 | 2005-01-13 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | 疼痛閾値低下抑制剤 |
| US7642274B2 (en) | 2003-07-04 | 2010-01-05 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Inhibitor of pain threshold decrease |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5229398A (en) * | 1990-02-27 | 1993-07-20 | Adir Et Compagnie | Aminomethylpiperidine compounds |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5846079A (ja) * | 1981-09-12 | 1983-03-17 | Santen Pharmaceut Co Ltd | ベンゾチアゾリン環を有するエ−テル類 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB825016A (en) * | 1956-11-02 | 1959-12-09 | Crookes Lab Ltd | Therapeutic derivatives of aryl-benzthiazoles |
| US3720683A (en) * | 1970-09-02 | 1973-03-13 | Squibb & Sons Inc | 2-phenyl-3-acylbenzothiazolines and their oxides |
-
1983
- 1983-12-27 JP JP58251934A patent/JPS60139679A/ja active Granted
-
1984
- 1984-12-07 US US06/679,466 patent/US4547513A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-12-19 GB GB08432034A patent/GB2152046B/en not_active Expired
- 1984-12-21 DE DE19843446992 patent/DE3446992A1/de not_active Ceased
- 1984-12-26 KR KR1019840008366A patent/KR910004432B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1984-12-26 ES ES539066A patent/ES539066A0/es active Granted
- 1984-12-27 FR FR8419865A patent/FR2557109B1/fr not_active Expired
- 1984-12-27 IT IT24269/84A patent/IT1179549B/it active
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5846079A (ja) * | 1981-09-12 | 1983-03-17 | Santen Pharmaceut Co Ltd | ベンゾチアゾリン環を有するエ−テル類 |
Cited By (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS62221680A (ja) * | 1986-03-19 | 1987-09-29 | Santen Pharmaceut Co Ltd | フエノキシアルキルアミン側鎖を有するベンゾチアゾリン誘導体 |
| JPS62221679A (ja) * | 1986-03-19 | 1987-09-29 | Santen Pharmaceut Co Ltd | ベンゾチアゾリン誘導体 |
| WO2003082840A1 (en) | 2002-03-29 | 2003-10-09 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | κ-OPIOID RECEPTOR AGONIST COMPRISING 2-PHENYLBENZOTHIAZOLINE DERIVATIVE |
| US7112598B2 (en) | 2002-03-29 | 2006-09-26 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | κ opioid receptor agonist comprising 2-phenylbenzothiazoline derivative |
| US7410987B2 (en) | 2002-03-29 | 2008-08-12 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Method for treating pain or pruritis by administering κ-opioid receptor agonist comprising 2-phenylbenzothiazoline derivative |
| EP2042173A2 (en) | 2002-03-29 | 2009-04-01 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Kappa-opioid receptor agonist comprising 2-phenylbenzothiazoline derivative |
| JP2009143940A (ja) * | 2002-03-29 | 2009-07-02 | Santen Pharmaceut Co Ltd | ２−フェニルベンゾチアゾリン誘導体またはその塩類からなるκオピオイド受容体アゴニスト |
| WO2005002622A1 (ja) * | 2003-07-04 | 2005-01-13 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | 疼痛閾値低下抑制剤 |
| US7642274B2 (en) | 2003-07-04 | 2010-01-05 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Inhibitor of pain threshold decrease |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB2152046B (en) | 1987-06-03 |
| DE3446992A1 (de) | 1985-07-04 |
| JPH0545587B2 (ja) | 1993-07-09 |
| IT1179549B (it) | 1987-09-16 |
| GB8432034D0 (en) | 1985-01-30 |
| IT8424269A1 (it) | 1986-06-27 |
| ES8603850A1 (es) | 1986-01-01 |
| IT8424269A0 (it) | 1984-12-27 |
| ES539066A0 (es) | 1986-01-01 |
| US4547513A (en) | 1985-10-15 |
| FR2557109A1 (fr) | 1985-06-28 |
| FR2557109B1 (fr) | 1987-09-04 |
| GB2152046A (en) | 1985-07-31 |
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| KR850004491A (ko) | 1985-07-15 |
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