JPS60139664A - Ｎ，Ｎ‐ジ‐ｎ‐プロピル‐４‐ヒドロキシ‐３‐メタンスルホンアミドフエネチルアミン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は強力でかつ選択的なシナプス前部ド′−パミン
様（ＤＡ２）作用薬である新規な化合物、Ｎ。

Ｎ−ジ−ｎ−プロピル−４−ヒドロキシ−３−メタンス
ルホンアミドフェネチルアミンに関する。

また、本発明は、心臓血管系疾患を末梢Ｄ　Ａ　２　作
用薬機序の作用により、即ち、シナプス前部の神経節後
の交感神経に位置する受容体を刺激することにより治療
するための、この化合物を含有する新規な医薬組成物も
包含する。

発明の背険　。

米国特許第３５７４７４１　号には種々のスルホンアミ
ドフェニルアルキルアミンが開示されており、これらの
アミンは高活性交感神経作用剤としての活性を有し、血
管、特に眼または鼻孔内の血管収縮について有効な昇圧
活性を有するとされている。

本発明の化合物は前記米国特許には開示されていない。

前記米国特許中に具体的に開示されている化合物と正反
対の作用であるので、本発明の化合物の薬理学的作用は
全く予期しえないものである。

発明の内容 本発明の塩基化合物は以下の構造式で示される。

この化合物の医薬上許容される塩も本発明に含まれる。

かかる塩には、式■の塩基と、非毒性酸、例えば、塩酸
、臭化水素酸、硫酸、リン酸、スルファミン酸、マレイ
ン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸または硝
酸と反応させることにより形成される塩が含まれる。か
かる塩は、公知の方法により調製され、有機溶媒中で該
塩基を過剰の選択した酸と反応させることにより最も都
合良く調製される。他の塩としては、あまり使われない
が、フェノール系金属塩、例えばナトリウム塩またはカ
リウム塩等がある。４−ヒドロキシ基の炭素数２〜８の
低級アルカノイルまたは炭素数７〜１２のアルアルカノ
イル含有エステル誘導体のようなプロドラッグ誘導体も
本発明に含まれる。

これらは、所望により、式Ｉの化合物を過剰の低級アル
カノイルあるいはアルアルカノイルのハロゲン化物また
は無水物と塩基の存在下で有機溶媒中にて反応させるこ
とにより調製される。

Ｎ、Ｎ−ジ−ｎ−プロピル−４−ヒドロキシ−３−メタ
ンスルホンアミドフェネチルアミンは、以下の反応によ
り都合よく調製される。

ＯＲ０Ｈ ＩＩ　Ｉ 〔式中、ｋは所望により置換された炭素数１〜６の低級
アルキルヒドロキシ保護基を意味する〕フェニル置換低
級アルキル基、例えば、ベンジル、ベンズヒドリルまた
はトリチル基は接触水素添加反応により容易に除去され
る。他の炭素数１〜６の低級アルキル基は、三臭化ホウ
素等のエーテル開裂剤により除去される。

出発物質（ｎ）を調製するための好ましい経路で′は４
−アルコキシ−３−アミ／−Ｎ、Ｎ−ジーｎ−・プロピ
ルフェネチルアミンを、塩化または臭化メタンスルホニ
ルと、ピリジンまたはジメチルアニリンのような有機塩
基の存在下で過剰に、または有機溶媒中にて反応させる
ことにより、Ｎ−スルホニル化した式■の化合物が得ら
れる。

つい去、前記のに保護基を、メタンスルホンアミド基を
開裂しない最終工程の化学反応により除去スル。ベンジ
ル、ベンズヒドリルまたはトリチル基は、例えばパラジ
ウム木炭などのような貴金属触媒を用い、メタノール、
酢酸エチル、エーテル性塩化水素またはその混合物など
のような有機溶媒中で接触水素添加することにより除去
される。

他の低級アルキルエーテルは、〇−保護中間体を、三臭
化ホウ素または三塩化ホウ素等のエーテル開裂剤と、ハ
ロゲン化溶媒中１例えば、冷所にて塩化メチレン中、還
流４８哄臭化水素酸またはヨウ化水素酸中、塩化アルミ
ニウム中、あるいはピリジン塩酸塩中にて反応させるこ
とにより、除去される。最終生成物は、化学の分野で不
知の方法により単離される。所望により、塩またはプロ
ドラッグは前記のように塩基から調製される。

Ｎ、Ｎ−ジ−ｎ−プロピル−４−ヒドロキシ−３−メタ
ンスルホンアミドフェネチルアミンの予期されなかった
生物学的スペクトルは所望のＤＡ２Ａ２作用性活性立す
るための実験法を用いて証明される。この方法は試験化
合物の、摘出し潅流したウサギの耳動脈のアドレナリン
作用性終神経の′領域刺激により起こる収縮応答を抑制
する能力を測定する。ついで、この試験における活性を
、ｎ流したウサギの耳動脈片で測定される望ましくない
α１作用薬活性と比較する。両方の実験法はジエイ・ヒ
ー・ヒーブルら［Ｊ　、Ｐ、Ｈ４ｅｂｌｅ、　ｅＤ硅。

Ａｒｃｈ、　Ｐｂａｒｍａｃｏｌ、　３０９２１８　（
１９７９）　］により記載されている。

そのα□作用薬活性がウサギの耳動脈におけるエフェク
タ一応答の測定を妨害する第１表の化合物ＢおよびＣの
ＤＡ　２作用薬活性を測定するために、前記試験の修正
法を用いた。この方法においては、動脈を、？Ｈ−ノル
エピネフリン（ＮＥ）であらかじめ標識し、刺激惹起性
伝達物質の放出を、放射能のオーバーフローを計数する
ことにより直接的に測定した。化合物Ａもまたこの方法
で試験し、ＤＡ２活性測定の２つの方法を比較した。こ
の実験法はアール・エム・デマリニｘ　（、、（Ｒ，Ｍ
。

ＤｅＭａｌｉｎｉｓ　ｅｔ　ａｌ　、、ＪｏＭｅｄ、Ｃ
ｈｅｍ、　２６．１２１５（１９８３））により記載さ
れている。

本発明の活性化合物である第１表の化合物Ａは″　強力
な■）Ａ２作用薬活性（ＥＣ５ｏ値：エフェクタ一応答
に対し２ｎＭおよびノルエピネフリン放出に対し１０ｎ
Ｍ）とともに弱いα□作用薬活性を有しく１乞Ｃ５ｏ値
７６０ｎＭ　）、これは所望の末梢ＤＡ　２受容体部位
に対する高い選択性を示すものである。

これらの試験中、ａｌ　−介在血管収縮はみら椀かった
。　“ 第１級アミンである化合物Ｂは米国特許第３５７４７４
１号第３欄において、該発明の好ましい化合物であると
記載されている。しかし、この化合物は非常に弱い１）
Ａ２活性（ＮＥ放出に対してＥＣ５゜＝３０００ｎＭ）
を有するのみである。また、エフェクタ一応答テストに
おいて３００ｎＭにて、血管収縮が観察され、このこと
は、該特許に記載の如く、この第１級アミンが、著しい
交感神経作用活性または昇圧活性を有することを確認す
るものである。

化合物Ｃは第２級アミンであって、前記特許第３５４７
７４１号の第１２欄第゛「表に実施例７として具体的に
開示されている。該化合物も”また、α作用薬活性（Ｅ
Ｃ５ｏ＝２５ｎＭ）および比較的弱いＤＡ２活性（、Ｎ
Ｅ放出に対してＥＣ５ｏ＝３０ｏｎＭ）の結果のとおり
、血管収縮を呈した。

第１表の化合物Ａは、摘出したモルモットの心房組織を
用いた標準的実験法においてα２作用薬活性を全く有し
ないことが判明した。化合物ＢおよびＣ（特許第３５４
７７４１号）はこの方法で著しいα２活性を示す。

前記したＮ、Ｎ−ジ−ｎ−プロピル−４−ヒドロキシ−
３−メタンスルホンアミドフェネチルアミンの特有のシ
ナプス前部ドーパミン様作用薬（ＤＡ２）活性は、ある
特定の末梢シナプス前部終端からのノルエピネフリン放
出番弱め、それにより、狭心症または高血圧等のある種
の異常な心臓血管系状態においてみられる嵩い交感神経
性切迫作用を打ち消す。本発明の化合物のＤＡ２作用薬
の作用機序による心臓血管性症候の発現は、米国特許第
３５４７７４１号に詔いて、その化合物群全体に関して
記載された交感神経性活性から期待される作用とは全く
逆である。後者の活性は、狭心症または高血圧症患者に
対して強く禁忌される、昇圧または血管収縮作用を呈す
ると記載されている。

かくして、式■の化合物、その非毒性塩またはそのプロ
ドラッグは、その有効かつ非毒性量を該特有のＤ　Ａ　
２作用薬活性を必要とする動物およびヒト患者に、好ま
しくは、経口または非経口投与にて投与することにより
患者を治療するのに有用である。経皮または経直腸投与
でもよい。本発明の対象となる治療をうける具体的な臨
床症状としては前記のような種々の異常な心臓血管系状
態が包含されるが特に、狭心症および高血圧が挙げられ
る。

本明細書中で用いられる「非毒性」なる語は、ありうる
交感神経性作用、特に昇圧または血管収縮作用を誘発す
るような量ならびに他の明らかに有害な効果をひきおこ
すようないかなる量の活性成分をも除外することを意味
する。

好ましくは、活性塩基の有効量は１〜１１００ｒｎの範
囲の単位投与量から選択され、約１０哩から約５ｏｍｇ
が有利である。かかる量を患者に１日につき１〜４回投
与する。経口投与が好ましい。

抗高血圧症および抗狭心症活性として発現するＤＡ２ア
ドレナリン受容体刺激を生じさせる本発明の医薬組成物
は式■の化合物、その塩またはそのプロドラッグと医薬
担体からなる。該組成物中には、活性成分を、ＤＡ　２
刺激を生じさせ、その結果心臓血管系活性を生じさせる
が前記のような制限的副作用を有ざないような有効量存
在させる。

好ましくは、単位投与形の組成物とし、単位投与形は有
効量の式Ｉの活性成分を含有し、該成分は、単位投与量
あたり約１■から約１００ｍｇ、有利には約１０ｒｎｇ
〜約５０■の塩基から選択される。

さらに、異常な心臓血管系状態の治療のために、式■の
化合物は、例えばヒドロクロロチアジド、トリアムテレ
ンまたはフロセミドなどの利尿剤、ニフェジピンまたは
ベラパミールなどのカルシウムチャンネル遮断剤、プロ
プラノロール等のβ−アドレナリン様遮断剤、カプトプ
リル等のＡＣＥ抑制剤あるいは５アムリノンまたはミル
リノン等の強心剤などのような、１またはそれ以上の他
の心臓血管系薬剤の臨床的有効器と組みあわせてもよい
。

つぎに実施例を挙げて本発明をざらに詳しく説明する。

実施例１ ４−メトキシフェネチル酢酸９１．８９　（０，５５２
モル）および塩化チオニル７５ｍｅ　（１２４，５ｆ２
．１．０５　モル）の５００ｍｅトルエン中溶液ならび
にジメチルホルムアミド２ｄの混合物を−＆［拌する。

反応混合物は、トルエンを追加し、蒸発させて乾固させ
る。ジ−ｎ−プロピルアミン１５０ｍ１！の塩化メチレ
ン溶液を添加し、該混合物を一夜還流する。塩化メチレ
ンおよびアミンの大部分を蒸発させた後、混合液をエー
テルと水の間で分配させる。エーテル層を１０％塩酸、
１０％水酸化ナトリウム溶液および水で洗浄する。有機
抽出液を乾燥し、蒸発させて琥珀色油状のＮ、Ｎ−ジ−
ｎ−プロピル−４−メトキ、シフエネチルアセトアミド
１２７．２ｙ（９２％）を得る。

０．９８Ｍの水素化ホウ素のテトラヒドロフラン中溶液
７５０ｔｎＩ！（０，７３５モル）に、前記の粗アセト
アミドのテトラヒドロフラン中溶液１２７．２ｇ！（０
，５１モル）を添加する。ゲルが形成するが、これを機
械的攪拌によりつぶす。該混合物を４時間還流し、メタ
ノールで処理し、数日間攪拌し蒸発させると黄色油状物
にな−る。蒸気浴上で２時間、希塩酸で処理した後、該
混合物を冷却し、エーテルで抽出する。水性溶液を４０
％水酸化ナトリウム溶液で塩基性にし、エーテルで抽出
する。乾燥し、エーテルを蒸発させると、黄色油状物１
０１ｙが得られ、これを１１３〜１１６℃１０．５削Ｈ
ｙにて蒸留すると、９０．３ｙ（７５，３％）の無色油
状（７）Ｎ、Ｎ−ジ−ｎ−プロピル−４−メトキシフェ
ネチルアミンが得られる。

元素分析値（Ｃ□５Ｈ２５Ｎ　Ｏとして）計算値（憐：
　Ｃ，７６，５５；Ｈ，１０，７１；Ｎ、５．９５実測
値（＠　：　Ｃ，？６．７０　；Ｈ，１０，６６ｉＮ、
　５．９４９０、３　ｙのメトキシ化合物（０，３８４
モル）および１００ｍ１の新たに蒸留した臭化水素酸（
４８％）の混合物を３時間還流し、蒸発させて結晶性残
済′１を得る。メタノールおよびエーテ′ルから再結晶
すると、白色結晶性固体のＮ、Ｎ−（ジ−ｎ−プロピル
）−４−ヒドロキシ７エネチルアミン１０２ｙ（８８％
）が得られる。融点１５８〜１６０℃。

このヒドロキシ化合物４８．１ｙ（０，１６０モル）の
２５０ｍ（！酢酸中溶液に、７０％硝酸１３．８５ｍ１
’（１９，５ｙ、０．２１７　モル）を添加する。該混
合物を一夜攪拌し、ついで水で希釈し、水酸化アンモニ
ウムで中和し、酢酸エチルで抽出する。抽出液を乾燥し
、蒸発させて、４９．３ｙの残渣を得ル。

該残渣をクロマトグラフィーで精製しく乾式カラム）、
１０．６ｐの出発物質および２３．５　ｐ　（６２％）
のニトロ化生成物を得る。融点２６３℃。

該ニトロ化生成物２３．５Ｐ（０，０８８３モル）、炭
酸カリウム４０Ｐ（０，２９モル）および臭化ベンジル
１０．５ｍｅＣ１５，ＩＰ、０．０８８３モル）の５０
０ｍｅアセトン中混合物を２時間還流する。濾過および
蒸発の後、該残渣を酢酸エチル中で加熱し、冷却し、第
四級塩の一部を沢去する。Ｐ液を蒸発させると、３０．
２ｙの粗４−ベンジルオキシーＮ、Ｎ−ジーｎ−プロピ
ル−３−ニトロフェネチルアミンが得られ、これを１：
１工−テル／石油エーテルで乾式カラムのクロマトグラ
フィーに付すと、２３．１ｙ（７３，５％）の橙色油状
の精生成物が得られる。

ベンジルオキシ化合物２３．１　ｐ　（０，０６４８モ
ル）のメタノール中溶液に、０．３５ｐの酸化白金およ
び少量のエーテル性塩化水素を添加する。該混合物をパ
ー振とう機で水素化し、濾過し、Ｐ液の溶媒を蒸発させ
る。イソプロパツールおよびエーテル性塩化水素を添加
すると、徐々に、淡黄褐色結晶性固体の３−アミノ−４
−ベンジルオキシ−Ｎ。

Ｎ−ジ−ｎ−プロピルフェネチルアミンの塩酸塩２４．
８ｙが析出する。融点１００〜１０５℃。インプロパツ
ールおよびエーテルから再結晶して、結晶を得る。融点
１０７〜１１０℃。

元素分析値（Ｃ２１Ｈ３ｏＮ２０・２ＨＣｅ２Ｈ２０と
して） 計算値（９Ｑ：　Ｃ，５７，９３；Ｈ，８，３３；Ｎ、
６．４３実測値（＠：Ｃ，５７，７５；Ｈ，ｓ、ｏ４；
Ｎ、６．６゜該アミン３．０１０．００９３モル）およ
び許か手、ｇｌＪ！ａ乾燥ピリジン１０’Ｏｍｅの混合
物に、３．１６ｐ（２，１４ｍｅ、　０．９２８モル）
のメタンスルホニルクロライドを添加する。該混合物を
蒸気浴上で４時間加熱し、次いで室□温にて一夜攪拌す
る。該混合物を水で希釈し、１０呪水酸化すｌ−ＩＪウ
ム溶液でｐｉ−１１０のアルカリ性にし、酢酸エチルで
２回抽出する。乾燥した抽出物を水で２回洗浄し、カー
ボン・ブラックで処理し、トルエンを追加して蒸発乾固
させＮ−２−ベンジルオキシ−５−（Ｎ’。

Ｎ’−シーフロピルアミノエチルフェニル）−メタンス
ルホンアミド３．８ｙ（１００％）を得る。これを次の
還元に用いる。エーテルおよびペンタンで処理した試料
は黄褐色結晶性固体を形成する。

融点５１．５〜５３℃。

元素分析値（Ｃ２゜Ｈ３゜Ｎ　２０３Ｓとして）計算値
（＠：　ｃ、６５．３１；Ｈ，７，９７；Ｎ、６．９２
実測値（鳴：　Ｃ，６５，００；Ｈ，８，１７；Ｎ、６
．８７ベンジルエーテル３．６７　（０，００８７モル
）のメタノール中溶液、酢酸エチルおよびエーテル性塩
化水素を０．７５ｙの１０％パラジウム木炭を用いパー
振とう機で水素添加する。水素のとり込みはゆっくりし
ている。該混合物を濾過し、蒸発させ、遊離塩基のＮ、
Ｎ−ジ−ｎ−プロピル−４−ヒドロキシ−３−メタンス
ルホンアミドフェネチルアミンに変える。該塩基をフマ
ル酸の酢酸中溶液で処理してフマル酸塩生成物２．０ｙ
（６４％）を得る。

融点１５５〜１５７℃。

元素分析値（Ｃ３４Ｈ５６Ｎ４０□２Ｓ２０．５［■２
０として）計算値（＠：　Ｃ，５４，１６；Ｈ，７，６
４；Ｎ、７．４３実測値（＠：　Ｃ，５４，２８；Ｈ，
７，４８；Ｎ、７．３１該塩基を５００■に分け、その
酢酸中溶液をそれぞれ過剰の塩酸およびメタンスルホン
酸で処理して、塩酸塩およびメタンスルホン酸塩を得る
。

実施例２ 成　分　量 Ｎ、Ｎ−ジーｎ−プロピルー４−ヒドロキシ−３−メタ
ン　５０ｍｇスルホンアミドフェネチルアミン塩酸塩（
塩基として） 硫酸カルシウムニ水和物２００ｍｇ ショ糖　１５１１１Ｊ デンプン　１０■ タルク　５ｆｎｇ ステアリン酸　３ｆｎｇ 硫酸カルシウムニ水和物、シヨ糖および活性成分を１０
％ゼラチン溶液と充分混合し、顆粒化する。湿潤顆粒を
スクリーンに通し、乾燥し５次いでデンプン、タルクお
よびステアリン酸と混合し。

スクリーンに通し、スコアー付き錠剤に圧縮成形する。

Ｄ　Ａ　２刺激を必要とするヒト患者に１錠を１日につ
き３回経口投与する。

特肝出幀人　スミスクライン・ベックマン・コーポレイ
ション 代理人弁理士青　山　葆ほか２名 第１頁の続き ［相］発明者　カール・カイザー　アメツ、 ［相］発　明　者　ジエイムズ・ライリア　アメム・ウ
ィルソン　テラ リカ合衆国ニューシャーシー州（８）３＼バトン・ハイ
シルパンφドライブ１１０幡 リカ合衆国ペンシルベニア州１９０８７、ウニイン、キ
ン・ロード１幡

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１１Ｎ、Ｎ−ジ−ｎ−プロピル−４−ヒドロキシ−３
   −メタンスルホンアミドフェネチルアミン、そのプロド
   ラッグ誘導体またはその医薬上許容される塩。 （２）塩酸塩である前記第（１）項の化合物。 （３）塩基である前記第（１）項の化合物。 （４）　メタンスルホン酸塩である前記第（１）項の化
   合物。 （５）有効かつ非毒性量の前記第（１）項の化合物およ
   び医薬担体からなることを特徴とする抗高血圧症剤およ
   び抗狭心症剤医薬組成物。