JPS6011700B2 - 新規なイミダゾール誘導体およびその製法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式 〔式中Ｒ，、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は同一あるいは異な
っていて水素、塩素、臭素、１〜４個の炭素原子を有す
る低級アルキル基または１〜４個の炭素原子を有するア
ルコキシ基（特にＣ，〜Ｃ４のｎ−アルキル基およびｎ
−アルコキシ基）を表わしそしてｎは０〜２の整数であ
り、ｎが０の場合遊離された原子価は水素で飽和されて
いる〕に相当する新規なィミダゾール遊導体および通常
の酸とのそれらの薬理学的に相客性の塩類に関する。

式１で表わされる好ましい化合物は、式中Ｒ，、Ｒ２、
Ｒ３およびＲ４は同一あるいは異なっていて水素、塩素
、臭素、メチルまたはメトキシを表わしそしてｎは０〜
２の整数であり、ｎが０の場合遊離された原子価が水素
で飽和されている化合物およびまた通常の酸とのそれら
の薬理学的に相客性の塩類である。

式１で表わされる特に好ましい化合物は、式中置換基Ｒ
，とＲ２あるいはＲ３とＲ４がプロベン二重結合への結
合に対して２一位置および／または４一位置にある化合
物であり、したがってこれらの化合物は一般式に相当す
る。

一般式１で表わされる他の好ましい化合物は、式中ｎが
０の場合でその際遊離された原子価が水素で飽和されて
いる化合物およびまた通常の酸とのそれらの薬理学的に
相客性の塩類でもある。

これらの化合物は一般式に相当する。

式ｍで表わされる他の特に好ましい化合物は、式中Ｒ，
、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が同一あるいは異なりて水素、
塩素、臭素、メチルまたはメトキシを表わす化合物、そ
して特に式ｍにおいて置換基Ｒ，とＲ２あるいはＲ３と
Ｒ４が２−位置および／または４一位置にある化合物で
あり、したがってこれらは一般式に相当する。

新規な化合物はトランス異性体またはシス異性体の形態
あるいはそれらの混合物の形態で存在することができる
。

薬理学的に相客性の塩類を生成させるために使用される
通常の酸の例としては、たとえは塩酸、硝酸、硫酸、り
ん酸、酢酸、乳酸、クエン酸およびサリチル酸があげら
れる。

しかしながら上記無機酸特に硝酸または塩酸を使用する
のが好ましくこれらは本発明による化合物と共に特によ
く晶出する塩を生成する。これらの新規な化合物および
それらの塩類は真菌類および酵母を抑制するのに価値あ
る剤であり、さらにまた数種の型の細菌に対しても活性
である。

試験管内における本発明の新規な化合物の殺菌作用を試
験するために、これらはスタフィロコツカス・アウレウ
ス、トリコフイトン・メンタクロフイテスおよびキャン
デイダアルビカンス対する効力に関して１：１００００
〜１：１０００００の希釈度を有する一連の希釈試験に
おいて試験された。選択性の結果は表１に示されている
。表 ｌ 最初の値は１：１００００におけるものであり、そして
第２番目の値は１：１０００００におけるものである。

管希釈試験により測定される夏菌、酵母および細菌に対
する比較作用に関して新規化合物はキャンディダ感染ハ
ツカネズミについて実施された動物試験において、最近
医薬として実用されるようになったィミダゾール譲導体
ミコナゾール（Ｍｉｃｏｎａｚｏｌｅ）（すなわち１一
〔２・４−ジクロロー３−（２・４ージクロロベンジル
オキシ）フェネチル〕ーィミダゾール硝酸塩）よりも明
らかに優れている。

したがって本発明による化合物は人および動物における
真菌および酵母による一般感染の経口治療用で特に適し
ている。従来技術上入手できる医薬はまだ満足なもので
はない〔例えばｌｎｆｅｏｔｉｏｎ第２巻（１９７４）
第９５〜１０刀頁参照〕のでこれらの新規な化合物は薬
理学にさらに価値ある付加を与えるものである。さらに
これらは表面感染の局所治療のためおよび局所治療より
もすすんで粘膜の感染の治療のためにも同様に有効に使
用され得る。本発明の化合物の経口効力を測定するため
に、それぞれ約２０汐体重の１０匹のハツカネズミから
なる複数個の群をそれぞれ２日間その粘膜内に５０雌／
ｋ９のハイドロコーチゾンで処置して感染を有点に拡大
せしめた。

ついでハツカネズミを５０００００個のキャンディダ・
アルピカンス菌の静脈内投与によって感染させ、その後
毎日２回７日間１００雌／ｋ９の試験物質で処置した。
未処置対照群以外の感染群の外に比較のために１群はミ
コナゾールで処置された。表２からわかるように新規化
合物で処置された動物の１００％までが治療最終日にま
だ生存していたのに対して、対照群およびミコナゾール
で処置された群においては動物のわずか２０％が最終日
に生存していたにすぎなかった。表 ２ Ａ＝１−（２・４ージクロロフエニル）一２−（４ーク
ロロフエニル）一３−（イミダゾリルー１）ープロベン
ー１ーナイトレートＢ＝１一（４ークロロフエニル）一
２一（４−クロロフエニル）一３一（イミダゾリル−１
）ープロベン−１ーナイトレートＣ＝１ーフエニル−２
一（４ークロロフヱニル）一３−（イミダゾリルー１）
ープロベンー１−ナイトレ−トＤニ１−（２・４−ジク
ロロフエニル）−２ーフエニルー３−（イミダゾリルー
１）−プロベン−１ーナイトレートＥ＝１．２ービス−
（２・４−ジクロロフエニル）−３一（イミダゾリルー
１）ープロベン−１ーナイトレートＦ＝１一（４ークロ
ロフエニル）一２一（２・４ージクロロフエニル）−３
肌（イミダゾリルー１）ープロベン−１−ナイトレート
Ｇ＝１一（４ープロモフエニル）−２−（２・４ージク
ロロフエニル）一３一（イミダゾリルー１）ープロベン
ー１ーナイトレート参考物質で得られたよりも約２〜４
倍高いＬＤ５９値は本発明の新規な化合物のさらに別の
利点を示すものである。

これらの新規な化合物は体重ｌｋ９当たり０．５〜１０
０の夕の投与量でたとえば糠依錠、液体、カプセルまた
は錠剤の形態で経口的に投与されそして０．１〜１０％
の有効成分を含有する軟膏、クリ−ム、乳液、溶液およ
び粉末の形態で外用的に投与される。

さらにこれらの製剤は普通の製薬添加剤も含有する。式
１で表わされる新規な化合物は、当業者にはそれ自体既
知である種々の方法たとえば「ぴ鱗ｎ．Ｒｅａｃｔｉｏ
ｍ」第１４巻第３章第２７０〜４９０頁またはＨｏ伽ｅ
ｎ−Ｗｅｙ１氏緑「Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒｏｒｇａ
ｎｉｓｃｈｅｎＣｈｅｍｉｅＪ第５／ｌｂ巻第３８３〜
４１８頁に記載されているようなウイティツヒ（Ｗｉｔ
ｔｉｇ）のカルボニルのオレフィン化法により一般式（
式中Ｒ，、Ｒ２およびｎは式１の場合と同じ意味を有す
る）に相当するケトンを一般式ｏａ〔式中Ｒ３およびＲ
４は式１の場合と同じ意味を有しそしてＡおよびＢは一
緒になって一般式ｏｂ（式中Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は同
一または異なっていてもよいが同一の方が好ましく、そ
れらはフェニル基、ｐ−カルボキシフェニル基、ｐージ
メチルアミノフェニル基、ジメチルアミノ基、ビベリジ
ノ基またはモルホリ／基、１〜３個の炭素原子を有する
低級アルキル基またはシクロヘキシル基を表わす）の基
を表わすかあるいはＡは一般式ｏｃ（式中Ｒ８およびＲ
９は同一でもまたは異なっていてもよいが同一の方が好
ましく、それらは１〜３個の炭素原子を有する低級アル
コキシ基またはフェニル基を表わす）の基でありそして
Ｂはイオン結合されたアルカリ金属である〕に相当する
りん誘導体と反応させることによりそれ自体既知の方法
で製造される。

すなわち、式ｏａおよび式ｏｂで表わされる化合物は一
般式ｍに相当しそして式ｏａおよび式ロｃで表わされる
化合物は一般式Ｗ（式中Ｍｅはアルカリ金属である）に
相当する。

式ｏｂにおけるＲ５、Ｒ６およびＲ７はフェニル基を表
わすのが好ましい。Ｒ８およびＲ９がアルコキシ基であ
る一般式のｏａおよびＤｃの化合物（すなわち式Ｗの化
合物）が特に好ましい。

一般式ロａの化合物は一般に単離されないでその代わり
それらの生成後溶媒中において一般式ロのケトンと反応
せしめられる。

しかしながら特別の場合には一般式ロａおよびｏｂの化
合物（すなわち式山の化合物）は単離されそして溶媒の
不存在下で一般式０のケトンと反応せしめることができ
、これは比較的高い反応温度を得るのに有利であり得る
。一般式の１およびロａの各化合物を製造するために使
用され得る溶媒は文献上当業者にとっては既知であり、
その例としてはたとえばジェチルェーテル、テトラヒド
ロフランまたはエチレングリコールジメチルェーテルの
ような種々のエーテル類、アルコール類、たとえばへキ
サンまたはベンゼンのような炭化水素類、ジメチルスル
ホキシドおよびジメチルホルムアミドまたは液体アンモ
ニアまでもあげることができる。

使用条件により左右されるが本発明による式１の化合物
はシス異性体とトランス異性体との混合物の形態で得ら
れ、これらは所望により普通の方法たとえば分別晶出法
により各異性体に分割されるか、あるいはまた式ｎの化
合物がシス異性体またはトランス異性体の形態で最初か
ら得られる。一般式ｏａの化合物を製造するために使用
される普通の塩基の例としてはたとえリチウムフエニル
、リチウムブチル、アルカリアルコレート、ナトリウム
アミド、水素化ナトリウムまたはナトリウムジメチルス
ルホキシレートをあげることができる。実施例により述
べられているすべての反応条件その他は文献上既知の方
法との対比においていかなる限定をも意味するものでは
ない。

医薬用のためには、本発明による化合物はたとえば外用
としては軟膏、クリーム、溶液、乳液、粉末およびェァ
ロゾルの形態かあるいは内用としては錠剤、糖衣錠、カ
プセル、溶液、乳液、坐薬または腔挿入剤の形態の標準
製剤中において式１の塩基の形態またはその塩の形態で
使用され、上記各製剤の調製のために通常の製薬補助剤
が用いられる。

本発明による医薬組成物は１種またはそれ以上の式１の
化合物または酸とのそれらの薬理学的に相容性の塩およ
び普通の製薬添加剤を含有するものが好ましい。次に本
発明を実施例により説明する。

実施例 １ ４夕の２・４ージクロロベンジルトリフエニルホスホニ
ウムクロライドおよび２．２夕の２・４−ジクロｏ−の
一（イミダゾリルー１）ーアセトフェノンを１００の‘
のメタノール中に溶解する。

ついで１０の‘のメタノール中ナトリウム０．２夕の溶
液を加え、全体を還流下で２時間煮沸する。溶媒を蟹去
した後、残留物を酢酸エチル中に溶解しそして炉過によ
り不溶性の塩化ナトリウムを除去する。少過剰の１００
％硝酸を徐々に添加することにより酢酸エチル溶液から
１４５〜１５が０で融解する１・２−ビスー（２・４ー
ジクロロフエニル）−３−（イミダゾリルー１）ープｏ
ベンー１−ナイトレートのシスートランス異性体混合物
３．１夕（理論量の７４％）が得られる。これによりベ
ンゼンからの再結晶により１５９〜１６０００で融解す
る約２夕のトランス異性体が得られる。実施例 ２ ３夕のＩＪチウムブチル（ヘキサン中２０％）を１００
の‘の無水テトラヒドロフラン中４夕の２・４ージクロ
ロベンジルトリフエニルホスホニウムクロラィド‘こ加
える。

室温で３時間損梓後、５０の‘のテトラヒドロフラン中
２．３夕の４ーフロモーの−（イミダゾリルー１）ーア
セトフエノンを２・４ージクロロベンジリデンートリフ
ヱニルホスホランの生成溶液に加え、その後全体を還流
下で５時間煮沸する。ついでテトラヒドロフランを蟹去
し、残留物を酢酸エチル中に溶解し、炉適しそして得ら
れる溶液から生成物を実施例１と同じ方法で硝酸を用い
て沈殿させる。ｎ−ブタノールからの再結晶により２０
ｒｏで融解する３夕（理論量の７２％）のトランス一１
一（４ーフロモフエニル）一２一（２・４ージクロロフ
エニル）−３−（イミダゾリルー１）ープロベンー１ー
ナイトレートが得られる。実施例 ３ ２．６夕の４ークロロベンジルホスホン酸ジェチルエス
テル、２．３夕の２一（イミダゾリル−１）一６ークロ
ロ−１−インダノンおよび２夕のカリウム第３級ブタノ
レートを１００机【のベンゼン中に溶解し、得られた溶
液を還流下で１畑時間煮沸する。

冷却後溶液を氷水上に注ぎ、ベンゼン相を分離しそして
炭酸カリウムで完全に乾燥させる。エーテル性硝酸で沈
殿させると３．３夕（理論量の８２％）の１−（４ーク
ロｏベンジリデン）一２一（イミダゾリルー１）一６−
クロロインダンナイトレートが得られ、これはエタノー
ル／ィソプロピルェーテルからの再結晶後に１３７〜１
４０℃の融点を有する純粋なトランス異性体の形態で得
られる。同様にして以下の化合物が製造される。

シスー１一（４ークロロフヱニル）一２一（２・４−ジ
クロロフエニル）−３一（イミダゾリル−１）ープロベ
ンー１−ナイトレート（融点１７５ｑ０）、トランス一
１−（４ークロロフエニル）−２一（２・４−ジクロロ
フエニル）−３−（イミダゾリルー１）ープロベン−１
ーナィトレート（融点１６０ｏ○）、シスー１・２ービ
スー（２・４−ジクロロフエニル）一３一（イミダゾリ
ル−１）ープロベン−１−ナイトレート（融点１５５℃
）、トランス−１−フエニルー２一（２・４ージクロロ
フヱニル）一３−（イミダゾリル−１）ープロベンー１
ーナィトレート（融点１５０℃）、トランス一１−（３
・４ージクロロフエニル）一２一（２・４ージクロロフ
エニル）一３−（イミダゾリルー１）ープロベン−１ー
ナイトレート（融点１９８午○）、トランス一１−（２
・４ージクロロフエニル）一２−（４ークロロフエニル
）３一（イミダゾリル−１）ープロベンー１−ナイトレ
ート（融点１７８ｑ○）、シスー１一（２・４−ジクロ
ロフエニル）一２一（４ークロロフエニル）一３一（イ
ミダゾ１′ル−１）−プロベンー１ーナイトレート（融
点１６８℃）、シス、トランス一１ーフエニルー２−（
４ークロロフエニル）一３一（イミダゾリルー１）ープ
ロベンー１−ナイトレート（融点１４４℃）、シス、ト
ランス一１−（４ークロロフエニル）−２一（４−クロ
ロフエニル）−３一（イミダゾリル−１）−プロベン−
１−ナイトレート（融点約１６０ｏｏ）、シス、トラン
ス−１一（２・４ージク。

ロフエニル）一２−フエニルー３一（イミダゾリルー１
）ープロベン−１ーナィトレート（融点約１５０℃）、
トランス一１一（４ークロロフエニル）一２−フエニル
ー３一（イミダゾリルー１）−プロベンー１ーナィトレ
ート（融点１５６℃）、シスー１・２ージフエニル−３
一（イミダゾリルー１）−プロベン−１−ナイトレ−ト
（融点１４５００）、シス、トランス一１・２ージフエ
ニルー３−（イミダゾリル−１）ープロベンー１−ナイ
トレート（融点１５０ｑ○）、シス、トランス−２一（
イミダゾリルー１）一１一（２・４一ジクロロベンジリ
デン）ーインダンーナィトレート（融点１７８℃）、ト
ランスｕ２一（イミダゾリルー１）−１一（４ークロロ
ベンジリデン）ーインダンーナイトレート（融点１９０
ｑｏ）、トランス山２一（イミダゾリルー１）一１−ペ
ンジリデンｍインダンーナィトレート（融点１５０℃）
、トランス川１一（２・４ージクロロベンジリデン）−
２一（イミダゾリル−１）一６ークロロインダンーナィ
トレート（融点１６３午Ｃ）、シス、トランス一１ーベ
ンジリデンー２一（イミダゾリルＨＩ）−テトラリンー
ナイトレート（融点１４６ｑＣ）、トランスｍｌーベン
ジリデンー２一（イミダゾリルー１）ーテトラリンーナ
ィトレート（融点１５１００）、シス、トランス一１一
（４ークロロベンジリデン）一２−（イミダゾリルー１
）ーテトラリン−ナイトレート（融点１８０ｑｏ）、ト
ランスｍ１−（４−クロロベンジリデン）−２一（イミ
ダゾリルー１）テトラリンーナイトレート（融点１８５
００）、トランス川１−（２・４ージクロロフエニル）
−２一（４ｍメチルフエニル）−３−（イミダゾリルー
１）山プロベン−１ーナィトレート（融点１３ｇ０）、
トランスｍ１一（４−クロロフエニル）−２一（４ーメ
チルフエニル）一３一（イミダゾリルー１）−プロベン
−１−ナイトレート（融点１７６０〇）、シス、トラン
ス一１一（４−クロロフエニル）−２一（４ｍメチルフ
エニル）一３−（イミダゾリルー１）‐‐プロベン−１
ーナィトレート（融点１５０午０）、シス、トランス一
１−（２・４ージクロロフエニル）一２‐−（４ーメチ
ルフエニル）一３−（イミダゾＩＪ′レ‐１）ープロベ
ン−１−ナイトレート（融点１３６ｑ○）、トランスｍ
１ーフエニルー２一（４−メトキシフヱニル）山３一（
イミダゾリルー１）ープロベンー１−ナイトレート（融
点ｌ７０℃）、トランスｍ１一（４ープロモフエニル）
−２一（２・４ージクロロフエニル）一３一（イミダゾ
リル−１）ｕプロベンー１ーナィトレート（融点２０１
℃）、シス、トランス−１一（４ークロロフエニル）一
２一（４−プロモフエニル）−３一（イミダゾリルー１
）ープロベン−１ーナィトレート（融点１６０００）、
トランス一１一（４−クロロフエニル）一２−（４山プ
ロモフエニル）一３−（イミダゾリルー１）−プロベン
ー１−ナイトレート（融点１７２℃）、シス、トランス
一１−フエニル−２−（４ープロモフエニル）−３一（
イミダゾリル−１）−プロベンーナィトレート（融点１
４５℃）、トランス−１ーフエニルー２一（４−プロモ
フエニル）山３−（イミダゾリル−１）ープロベンー１
ーナィトレート（融点１８０℃）、シス、トランス一１
−（４ープロモフエニル）−２一（４ークロロフエニル
）−３一（イミダゾリル−１）−プロベン−１ーナィレ
ート（融点１６７０）、シス、トランス一１−（４−プ
ロモフエニル）一２ーフエニルー３一（イミダゾ１」ル
ー１）ープロベン−１ーナィトレート（融点１４８℃）
、シス、トランス一１・２−ビスー（４−プロモフエニ
ル）一３一（イミダゾリル−１）−プロベンー１−ナイ
トレート（融点１７６℃）、トランス一１一（３・４−
ジクロロベンジリデン）一２−（イミダゾリルー１）−
インダンーナィトレート（融点１６８℃）。

実施例 ４ ２５０の２の活性主成分を含有する錠剤 ４％ゼラチン溶液 ４５タ ロタルク
１０タ ｍ１００の固の錠剤
＝約４１０タ徴粉化された活性主成分、馬鈴薯澱粉およ
びラクトースを混合して混合物１とする。

この混合物１を約４５夕のロでしめらせ、微細な額粒状
にしつし、で乾燥させる。乾燥類粒を筋にかけ、１０夕
のｍと混合させそして回転式打錠機で錠剤形に圧縮させ
る。これらの錠剤は密閉型ポリプロピレン容器中に入れ
られる。実施例 ５ ２％の活性主成分を含有するクリーム 活性主成分 ２．０夕グリ
セロールモノステアレート １０．０タセチル
アルコール ５．０タポリエチ
レングリコールー４００ーステアレート１０‐０夕ポリ
エチレングリコールソルビタンモノステアレート
１０．０夕プロピレ
ングリコール ６．０多ｐーヒドロ
キシ安息香酸メチルヱステル ０．２タ脱ミネラル水
全量１００夕とする量非常に徴粉化され
た活性主成分をプロピレングリコール中に懸濁させ、生
成した懸濁液をグリセロールモノステアレート、セチル
アルコール、ポリエチレングリコール４００ステアレー
トおよびポリエチレングリコールソルビタンモノステア
レートからなる６ｙｏに加熱された溶融物中に入れて蝿
拝する。

ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルェステルの７０ｑｏに加
熱された水溶液を上記混合物中に入れて乳液状にする。
冷却後、このクリームをコロイドミル中で均質にしつい
で管中に注入する。実施例 ６２％の活性主成分を含有
する粉末 活性主成分 ２．０夕酸化亜鉛
１０．０夕酸化マグネシウム
１０．０夕高分散性酸化珪素 ２
．５タステアリン酸マグネシウム １．０タタルク
７４．５夕活性主成分をェ
アジェットミル中で徴粉化しそして他の成分と均質に混
合する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３およびＲ＿４は同じでも
   あるいは異なっていてもよくそれらは水素、塩素、臭素
   、１〜４個の炭素原子を有する低級アルキル基または１
   〜４個の炭素原子を有する低級アルコキシ基を表わしそ
   してｎは０〜２の整数であり、ｎが０の場合には遊離さ
   れた原子価は水素により飽和されている）に相当するイ
   ミダゾール誘導体および酸とのそれらの薬理学的に相容
   性の塩。 ２ １−（２・４−ジクロロフエニル）−２−（４−ク
   ロロフエニル）−３−（イミダゾリル−１）−１−プロ
   ペンおよび酸とのそれの薬理学的に相容性の塩である前
   記特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３ １−（４−クロロフエニル）−２−（４−クロロフ
   エニル）−３−（イミダゾリル−１）−１−プロペンお
   よび酸とのそれの薬理学的に相容性の塩である前記特許
   請求の範囲第１項記載の化合物。 ４ １−フエニル−２−（４−クロロフエニル）−３−
   （イミダゾリル−１）−１−プロペンおよび酸とのそれ
   の薬理学的に相容性の塩である前記特許請求の範囲第１
   項記載の化合物。 ５ １−（２・４−ジクロロフエニル）−２−フエニル
   −３−（イミダゾリル−１）−１−プロペンおよび酸と
   のそれの薬理学的に相容性の塩である前記特許請求の範
   囲第１項記載の化合物。 ６ １・２−ビス−（２・４−ジクロロフエニル）−３
   −（イミダゾリル−１）−１−プロペンおよび酸とのそ
   れの薬理学的に相容性の塩である前記特許請求の範囲第
   １項記載の化合物。 ７ １−（４−クロロフエニル）−２−（２・４−ジク
   ロロフエニル）−３−（イミダゾリル−１）−１−プロ
   ペンおよび酸とのそれの薬理学的に相容性の塩である前
   記特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ８ １−（４−ブロモフエニル）−２−（２・４−ジク
   ロロフエニル）−３−（イミダゾリル−１）−１−プロ
   ペンおよび酸とのそれの薬理学的に相容性の塩である前
   記特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ９ １−（２・４−ジクロロフエニル）−２−（ｐ−ト
   リル）−３−（イミダゾリル−１）−１−プロペンおよ
   び酸とのそれの薬理学的に相容性の塩である前記特許請
   求の範囲第（１）項記載の化合物。 １０ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３およびＲ＿４は同じでも
   あるいは異なっていてもよくそれらは水素、塩素、臭素
   、１〜４個の炭素原子を有する低級アルキシ基または１
   〜４個の炭素原子を有する低級アルコキシ基を表わしそ
   してｎは０〜２の整数であり、ｎが０の場合には遊離さ
   れた原子価は水素により飽和されている）に相当するイ
   ミダゾール誘導体および酸とのそれらの薬理学的に相容
   性の塩の１種またはそれ以上と通常医薬調剤法において
   使用されている添加物を含有する抗微生物剤。 １１ ウイテイツヒのカルボニルのオレフイン化法によ
   り一般式▲数式、化学式、表等があります▼ （式中ｎ、Ｒ＿１およびＲ＿２は式Iの場合と同じ意味
   を有する）に相当する化合物を一般式IIａ▲数式、化学
   式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＿３およびＲ＿４は式Iの場合と同じ意味を有
   しそしてＡおよびＢは一緒で一般式Ｈｂ▲数式、化学式
   、表等があります▼ （式中Ｒ＿５、Ｒ＿６およびＲ＿７は同一でもまたは異
   なっていてもよく、それはフエニル基、ｐ−カルボキシ
   フエニル基、ｐ−ジメチルアミノフエニル基、ジメチル
   アミノ基、ピペリジノ基またはモルホリノ基、１〜３個
   の炭素原子を有するアルキル基またはシクロヘキシル基
   を表わす）の基を表わすかあるいはＡは一般式IIｃ▲数
   式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿８およびＲ＿９は同一でもまたは異なってい
   てもよく、それらは１〜３個の炭素原子を有する低級ア
   ルコキシ基またはフエニル基を表わす）の基でありそし
   てＢはイオン結合されたアルカリ金属である〕に相当す
   るりん誘導体と反応させ、ついで所望により得られた化
   合物を酸との薬理学的に相容性の塩類に変換するかある
   いは得られた塩を後記式Iで表わされる遊離塩基に変換
   するかあるいは得られた化合物または塩をそのシス異性
   体およびトランス異性体に分割することからなる、一般
   式▲数式、化学式、表等があります▼（式中Ｒ＿１、Ｒ
   ＿２、Ｒ＿３およびＲ＿４は同じでもあるいは異なって
   いてもよくそれらは水素、塩素、臭素、１〜４個の炭素
   原子を有する低級アルキシ基または１〜４個の炭素原子
   を有する低級アルコキシ基を表わしそしてｎは０〜２の
   整数であり、ｎが０の場合には遊離された原子価は水素
   により飽和されている）に相当するイミダゾール誘導体
   および酸とのそれらの薬理学的に相容性の塩の製法。