JPS60115582A - ２Ｈ−アゼト〔２，１−ａ〕イソキノリン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は２Ｈ−アゼト（２，１−ａ）−インキノリン誘
導体、これらの製造方法並びにこれらを含有する医薬組
成物に関する。

（発明の構成及び効果） 本発明は弐式Ｉ： （式中、Ｒ１およびＲ２１ｄヒドロキシ又は０１〜６ア
ルコキシを表わし、 （基中、Ｒ４は所望により置換されたフェニルであり１ Ｘは酸素又は硫黄である）） で表わされる新規な２Ｈ−アゼ）［２，１−ａ］イソキ
ノリン誘導体およびそれらの酸付加塩、それらの金属塩
および四級塩に関する。

本発明Ｑ、）別の面によれば、式Ｉ（式中、ｎ　１　、
　Ｒ２及びＲ３は先に定義した意味である）の化合物及
びそれらの塩の製法を提供するものであジ、この方法は 次式■： （式中、Ｒ’　ａ　Ｒ２およびＲ３は先に定義した意味
であり、更にＨａｔはハ目ｒンである） で表わされる化合物又はその酸付加塩を、アルカリ性も
しくは中性媒体中で環化し、更に所望により、得られた
式Ｉの化合物における基Ｒ１および／又はＲ２および／
又はＲ３をＩ’ｔ’　、　Ｒ２およびＲ３の定義内にて
他の基に変換し、さらに／又は所望により、得られた式
Ｉの化合物をそれらの塩に変換するか、又は得られた塩
から式■の対応する遊離塩基を放出することを含んでな
る。

式Ｉの化合物は生理学的に活性であり特に下貼、群痛、
胃酸分泌及び抗アレルギー作用を有する。

Ｒ１及びＲ２の定義内において、語句「０１〜６アルコ
キΔは、直鎖もしくは分枝鎖のアルコキシ基、たとえば
メトキシ、エトキシ、ｎ−グロポキシ、インブトキシ、
ｎ−ブトキシ、インブトキシ、第二シトキシ、第三エト
キシ、ｎ−〈メトキシ、インペントキシ、ｎ−へキシロ
キシ、イソへキシロキシ等の基に言及するため用いられ
る。

式■の出発化合物は新規である。これらの製法は本出願
人の同時継続ノ１ンガリー特許出願３６５３／８３に開
示されている。最も好ましくは、第一工程における類似
化合物（ここにおいてＲはヒドロキシであｐ更にｒ　Ｈ
ａ７　Ｊの変わシにヒドロキシを含有する）は、アルカ
リ媒体中、対応する１−メチル−３，４−ジヒドロイン
キノリン又は１−（β−ヒドロキシエチル）−３，４−
ジヒドロイソキノリン誘導体を、ホルムアルデヒド、又
はそれらの水和物もしくは三量体誘導体と反応させ更に
引き続き水素化することによって得られる。次いで得ら
れた化合物において、ヒドロキシル基の１個をハロダン
原子により置きかえることができ更に他のヒドロキシ基
は当業者に周知の方法によりＲ３の定義内で与えられた
いかなる基によっても置換することができる。

式■の化合物の閉環は不活性有機溶剤中、好ましくは１
〜６飼の炭素原子を有する脂肪族アルコール、たとえば
メタノールもしくはエタノール中、ケトン、たとえばア
セトン中、又は芳香族炭化水素、たとえばベンゼン中で
行なうことができる。

もしも式■の化合物がそれらの酸付加塩の形態で用いら
れる場合、媒体は適当な塩基を添加してアルカリ性とす
べきである。この目的に対したとえばアルカリ性金属水
酸化物、たとえば水酸化ナトリウムを用いることができ
る。反応混合物に添加した塩基は、その酸付加塩から式
■の遊離塩基を放出し更に閉環反応により触媒として役
立つ。これらの条件の下において、閉環反応はほぼ室温
で生起するが、わずかに温度を上昇せしめると反応は促
進される。もしも式■の遊離塩基を反応における出発物
質として用いる場合、閉環反応は高温で、好ましくは反
応混合物のほぼ沸点で生起する。

反応時間及び温度は他の反応条件、たとえば用いる試剤
及び媒体に依存する。

１−位をフェニルメチル基により置換した２Ｈ−アゼ）
（２，１−ａ）インキノリン誘導体はＣ１Ａ、Ｓ登録番
号５１４５２二４５−０及び５１５１７−６８−１の下
で記載されている。

本発明により得られた式ｌの化合物は、所望により、そ
れ自身公知の方法により酸との反応によりそれらの酸付
加塩に変換することができる。好ましい酸には医薬とし
て許容され得る酸が含まれる。同様に、式Ｉの化合物は
、当業者に間知の四級化方法により対応する四級塩に変
換するこりができる。

塩形成は、たとえば自〜６脂肪族アルコールのごとき不
活性有機溶剤中、式■のラセミ体又は光学活性化合物が
溶剤に溶解する様な方法で行なうことができ、更に選択
された酸又は同じ溶剤を用、いて形成されたそれらの溶
液が、わずかに酸性になるまで最初の溶液に添加される
。しかる後、酸付加塩が分離し次いで反応混合物からた
とえば濾過法により除去できる。

所望により、式Ｉの化合物又はそれらの塩はたとえば再
結晶により更に精製できる。この目的に対し適当な浴剤
は、結晶化されるべき物質の溶解性及び結晶化特性に応
じて選択される。

所望ならば、塩の形で得られた式■の化合物はそれ自身
公知の方法によりそれらの塩から開放できる。

式ｉの化合物において、基Ｒ１及び／又はＲ２及び、／
又はＲ３は、それぞれＲ’　ｔ　Ｒ２及びＲ３の定義内
において他の基に変換できる。たとえば式Ｉ（式中Ｒ１
及び／又はＲ２はヒドロキシルである）の化合物は、通
常のエーテル化法により対応するアルコキシ化合物に変
換できる。メチル化は好ましくは、ノアジメタン又は硫
酸ツメチルを用いて行なわれ、一方高級アルキル基を含
有するエーテルは、たとえばヨウ化アルカリを用いて得
ることができる。同様に、前述の置換基としてアルコキ
シ基を含有する化合物は、常法、たとえばヨウ化水素と
共に加熱する方法又は無水塩化アルミニウムの存在中、
対応するヒドロキシ誘導体に変換できる。式■（式中Ｒ
はヒドロキシルである）の化合物はまた、対応するハロ
ダン誘導体を介して調製することができ、一方基−０−
Ｃ−Ｒはこの基を導１ 入するために適当なアシル化剤を用い引き続き調製する
ことができる。適当なアシル化剤には、カルボン酸ハロ
ゲン化物及び無水物、好ましくはカルボン酸塩化物が含
まれる。

前述のごとく、式■の化合物は薬理的に活性であり、特
に価値ある・斜膚及び下熱作用を示す。

薬理試験に対し、それぞれ体重１８〜２２．９の雌雄の
ＣＦＬＰ　（ＬＡＴＩ　）マウス並びに各々体重１６０
〜１ｓｏ１／のハンウィスター（ＬＡＴＩ　）系ラット
を用いた。試験化合物は試験前１時間目に、５チのトウ
イーン８０を含有する懸濁液の形態で３０■Ｘｇ用量を
経口投与した。

試験方法 １、最大電気ショック（マウス） 角膜電極（２０ｍＡｓ　Ｏ，２ｍ５ｅｃ　ｓ　ｕｓｇ−
、’　、　ｙフグレートタイプ２０フ）により、ショッ
クを与えた。電気ショック処理の結果強直性、伸展性痙
牽を示さない動物は保護されたものと見なす（スウィン
ヤード等：　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　Ｅｘｐ、　
Ｔｈｅｒ、１０６巻、３１９頁（１９５２年）参照）。

２、メトラゾール痙牽（マウス） 予備処理後、動物にペンチレンチトラゾール１２５１ｎ
ｇＡｇを皮下投与した。ａ）間代性、ｂ）強直性、伸展
性痙早を示さずかつ試験にかかわらず生存した動物は保
護されたものと見なした。

観察時間：１時間（エペレッ）Ｌ、Ｍ、及びリチャード
Ｒ，Ｋ、　：　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｅｏｌ、ＥＸＩ）、
　Ｔｈｅｒ、　８１巻４０２頁（１９４４年））。

３、テトラペナノンカタレゾシーの抑制各々体重１６０
〜１８０Ｉの雄のラットについて試験を行なった。テト
ラペナノン投与前１時間目に試験化合物を３０　ｒｎｔ
ｊＡ９の用量で腹腔内投与した。動物の前足を７ｃｒｎ
の高さの柱状物においた場合、３０秒以内に動物の変わ
った位置を矯正しなかった動物はカタレプシ一様あシと
見なした（ディレィＪ、及びデニッケルＰ、　：　Ｃｏ
ｍｐｔ、　Ｒｅｎｄ。

Ｃｏｎｇｒ、　Ｍｅｄ＋Ａｌｅｎｉｓｔｅｎｓ　Ｎｅｕ
ｒｏｌｏｇＬｓｔｓ　１９％４９７　（Ｌｕｘｅｍｂ、
　）　）。

４、銖痛作用（マウス） 予備処理後１時間目に、痛刺激として０．６チ酢酸溶液
０．４−をマウスに腹腔内投与した。苦悶症状の頻度を
３０分間測定する。試験化合物を投与した結果視察され
た変化を、対照群における苦悶、症状の頻度の平均値に
関連づけ、更に差異をノＲ−センテージで表わす（コス
テルＲ０等：　Ｅｘｐ、　Ｔｈｅｒ。

７２巻７４頁（１９４１年））。

５、下熱作用（ラット） ！レバーズ酵母懸濁液（Ｑ、３ｍＡ！容積中グレノ々−
ズ酵母０．５１、アラビアゴムｉ４、ｓ、ｃ、　）を用
いラットに加温症状を与える。４時間後動物に試験物質
を投与し、次いで動物の気管温度を、ＥＬＡＢ湛度計（
タイ７′ＴＢ−３）を用い４時間記録する。

下熱作用は、溶剤を投与した対照群の温度の平均値より
も少なくとも１度より低い温度を有する動物のノや一セ
ンテージで表わされる。にメグールスＣ，Ｊ、　Ｌ等：
　Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌ　Ｆｏｒｓｃｈ、　２５　
：１５／９（１９７５年））。

薬理結果を第１表に示す。

化合物Ａ＝１−（クロロメチル）−７，８−ジメトキシ
−１，４，５，９ｂ−テト ラヒドロ−２■−アゼト（２，１− ａ〕インキノリンヨウ化水素塩 化合物Ｂ＝１−（クロロメチル）−７，８−ジェトキシ
−１，４，５，９ｂ−テト ラヒドロ−２Ｈ−アゼト（２，１− ａ〕インキノリン塩酸塩 前記結果から、試験化合物の樽、痛作用はサリチル酸ナ
トリウムよりも優れていることがわかる。

一方後者の化合物は上記テストにおいて３０号句の用量
で投与した場合有効でないけれども、化合物Ａは３０　
ｍ９Ａの用量で約３０％だけ酢酸誘起苦悶症状の回数を
減少する。更に、化合物Ａはサリチル酸ナトリウムよジ
も１．５倍強力な下貼剤である。

式ｌの新規な化合物及びそれ等の生理学的に許容し得る
塩は、治療目的の為に製剤化出来る。がくして本発明は
又有効成分として少なくとも一種の式Ｉ（式中、Ｒ，Ａ
およびＢは先に定義した意味である）の化合物又はそれ
等の生理学的に許容し得る塩、並びに医薬担体もしくは
賦形剤を含んで成る医薬組成物にも関する。この目的に
対し通常の担体及び非経口投与もしくは経腸投与に対し
適当な担体および／又は他の添加剤が使用出来る。

担体として、固体もしくは液体化合物、例えば水、ゼラ
チン、ラクトース、乳糖、澱粉、ゼラチン、ステアリン
酸マグネシウム１、ステアリン酸、タルク、植物油、例
えばビーナツツ油、オリーブ油、アラビアデム、ポリア
ルキレングリコール、グアセリン（Ｖａｓｅｌｉｎｅ　
）　（登録商標）が使用出来る。

化合物は通常の医薬製剤、例えば固体（球状及び角状丸
剤、糖剤、カプセル剤、例えば硬ゼラチンカプセル剤、
坐剤等）又は液体（油状もしくは水剤、懸濁剤、乳剤、
シロップ剤、軟ゼラチンカプセル剤、注入可能な油状も
しくは水性液剤もしくは懸濁剤）の形態に製剤化出来る
。固体担体の量は広範囲に変化することが出来るが、好
ましくは２５ダ〜１１である。組成物は所望により災に
通常の医薬添加剤、例えば保存剤、湿潤剤、浸透圧調整
用塩、緩衝剤、矯味剤及び芳香物質を含有出来る。本発
明に係る組成物は、所望によシ式１の化合物を他の公知
の活性成分と共に含有することも出来る。単一用量は投
与方法に依存して選択出来る。医薬組成物は、有効成分
の篩別、混合、顆粒化、加圧又は溶解を含む通常の手法
により調製される。次いで得られた製剤は更に殺菌の如
き付−ｆｙ）ｆｆ−ｐＰ二４骨（７１ｂｈＪ■ドＩＦ禾
Ｊｑ２１．ｙｐ売ｍｍＸ−一〜　−。

以下本発明を更に実施例により詳細に説明する。

（実施例） 例１ １−（クロロメチル）−７，８−ジメトキシ−１，４，
５，９ｂ−テトラヒドロ−２■−アゼト〔２，１−’ａ
：］インキノリンヨウ化水素塩の調製 ５．１１１（０，０１５モル）の１−［ビス（クロロメ
チル）−メチル〕−６．７−シメトキシー１，２゜３．
４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩を、２４ｄのアセ
トンに懸濁させる。１０％（０，０１５モル）の水酸化
ナトリウムを含有する６、　０−のメタノールを、該懸
濁液に添加し、しかる後溶液を５分径濾過する。２．３
＃（０，０１５３モル）のヨウ化ナトリウムを濾液に添
加し、これを二日間放置し、次いで分離した結晶をガラ
スフィルターで濾過する。アセトン及びエーテル混合物
から結晶化せしめ、融点２０２〜２０５℃を有する目的
化合物を薄ベージュ色の結晶形で得た。

収率：４．６．Ｆ（７８チ） Ｃ１４Ｈ１９Ｃ２ＩＮＯ２（３９５，６７）に対する分
析：理論値：Ｃ４２，５０チ、Ｈ４，８４チ、　Ｎ　３
．５４チ；実験値：　Ｃ４３，０７％、Ｈ４，９３チ、
　Ｎ　３．４１チ。

例２ １−（ベンゾイルオキ７メチル）−７，８−ジメトキシ
−１，４，５，９ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−アゼトー（
２，１−ａ〕イソキノリン塩酸塩の調製 ０．０１モル（４，２６，９）の１−　（１’−クロロ
メチル−１“−（ベンゾイルオキシメチル）−メチルツ
ー６．フーシメトキシー１．２，３．４−テトラヒドロ
イソキノリン塩酸塩を、無水アセトン２０ゴに懸濁させ
、次いで０．０１モルの水酸化ナトリウムを含有する５
ゴのメタノールを、わずかに加熱しながら懸濁液に添加
する。沈澱した塩化ナトリウムを折り畳み濾紙で濾別し
、しかる後溶液を１０分間煮沸する。４℃で二日間放置
後、生成物を濾別し次いでエタノール及びエーテル混合
物から再結晶する。

融点：２．４℃（６１，５係）。

Ｃ２１Ｈ２４ＣＬＮＯ４（３８９，８７）に対する分析
：理論値：Ｃ６４，６９％、Ｈ６，２０％、　Ｎ　３．
５９％、Ｃ２９，０９％：実験値：　Ｃ６３，９６％、
Ｈ６，４９％、Ｎ４．１９％、Ｃ４９，５０％。

例３ １−（ヒドロキシメチル）−７，８−ジメトキシ−１，
４，５，９ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−アゼト（２，１−
ａ）インキノリン塩酸塩の調製 ０．０１モル（３，２：ｉｆ）の１−（ベンゾイルオキ
シメチル）−７，８−ジメトキシ−１、４、５゜９ｂ−
テトラヒドロ−２Ｈ−アゼト［２，１−ｍ〕イソキノリ
ン塩酸塩を、５０Ｍの５％塩酸溶液及び２０７ｄのエタ
ノール混合物中で２時間煮沸する。

混合物を蒸発させ次いで蒸発残留物を、エーテルで砕き
、融点（エタノールから再結晶後）２１９〜２２１℃（
分解）を有する目的化合物を得る。

収率：６１％ Ｃ１４Ｈ２０Ｃ１ＮＯ５（２８５，７６）に対する分析
：理論値：Ｃ５８，８５チ、Ｈ７，０５チ、　Ｎ　４．
９０チ、Ｃ４１２，４１チ；実験値：Ｃ５８，５９俤、
Ｈ７，４４俤、Ｎ４．６７ｑ６．Ｃｔ１２．６７俤。

例４ １−（ヒドロキシメチル）−７、８−ジメトキシ−１，
４，５，９ｂ−テトラヒドロ−２Ｉ（−アゼト〔２，１
−ａ）インキノリン塩酸塩の調製 例２に従って、０．０１モル（３，２２１りの１−（１
’−（クロロメチル）−１“−（ヒドロキシメチル）−
メチル〕６，７−ジメトキ７−１．２　＊　Ｌ４−テト
ラヒドロイソキノリン塩酸塩と水酸化ナトリウムを反応
させることにより目的化合物を収率７３チで得る。

融点２２０〜２２２℃。

スペクトルデーターは例３で得られた化合物のそれと一
致する。

例５ １−（ベンゾイルオキシメチル）−７，，８−ジメトキ
シ−１，４，５，９ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−アゼト（
２，１−ａ）インキノリン塩酸塩の調製 ０．０１モル（１，８５，Ｐ）の１−（ヒドロキシメチ
ル）−７，８−ジメトキシ−１，４，５，９ｂ−テトラ
ヒドロ−２Ｈ−アゼト［２，１−ａ］−イソキノリン塩
酸塩を、通常のシヨ、テンーバウマンアシル化法に従い
塩化ベンゾイルを用いてアシル化する。

収率：６９％ 融点：１７０〜１７２℃。

生成物のスペクトルデーターは例２の生成物のスペクト
ルデーターと一致スル。

例６ １−（クロロメチル−７，８−シェドキシ−１゜４．５
，９ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−アゼト（２，１−ａ）イ
ンキノリン塩酸塩の調製出発物質として１−（ビス（ク
ロロメチル）−メチル）−６、７−ジェト塩酸−１，２
，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸堪を用いる以
外は、例２に記載した手順に従い目的化合物を融点１３
０〜１３１℃（エタノール／エーテル）で得る。

収率ニア５チ Ｃ１６Ｈ２５Ｃ１２ＮＯ２（３３２，２７）　ｇ対する
分析：理論値：Ｃ５７，８４チ、Ｈ６，９８俤、Ｈ４，
２２％；実験値：Ｃ５７，５２チ、Ｈ７，３８チ、Ｈ４
，３５１例７ １−（クロロメチル）−７，８−ジェトキシ−１，４，
５，９ｂ−テトラヒドロ−２■−アゼ）［２，１−ａ］
インキノリンの調製 ０．０１モル（３，６９ｇ）の１−〔ビス（クロロメチ
ル）−メチル）−６，７−ジエトキシー１゜２．３．４
−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩を、５Ｑｍｌの無水
ベンゼンに懸濁させ次いで５ｍｌのトリエチルアミンを
懸濁液に添加する。２時間放置後、反応混合物を蒸発乾
固する。残留物を水に溶解し次いでエーテル５９ｍＪず
つを用い３回抽出する。エーテル抽出相を乾燥し次いで
蒸発させ目的化合物を結晶性残留物として得る。エーテ
ルから再結晶後、生成物は融点９１〜９３℃を有する。

収率ニア９％ Ｃ１６ＨｚｚＣｔＮＯ２に対する分析：理論値：’Ｃ６
３，９６ｅｌｂ、Ｈ７，４９１Ｎ４．７３％：実験値：
Ｃ６４，９８係、Ｈ７，７３％、Ｈ４，６１％。

対応する塩酸塩の融点：１２９〜１３０℃。塩は例６の
生成物と混合した場合融点降下は示さないＯ 特許出願人 リヒター　ｒデオン　ペゾエセティ ジャール　アール、チー。

特許出願代理人 弁理士　青　木　朗 弁理士　西舘和之 弁理士　内田幸男 弁理士　山　口　昭　之 弁理士　西山雅也 第１頁の続き ＠発明者　パル　ソハール　ハンカリーア、３ ＠発明者　フエレンツ　フオロプ　ハンガジー／ビー ｏ発明者　エレメル　イゼル　ハンガリー８ ０発明者ショルジイ　ハヨス　ハンカリーツア、５９ ＠発明者　エバ　パロシ　ハンガ ＠発明者　ラスズロ　デネス　ハンガ ０発　明　者　ラスズロ　スズポルニ　ハンガリーイ　
ツツア、７

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、次式Ｉ： （式中、Ｒ’およびＲ２はヒドロキシ又はｃ１〜６アル
   コキシを表わし、 Ｒ３ハヒドロキシ、ハロダン又Ｕ　−〇−Ｃ−Ｒ’　基
   １ （基中、Ｒは所望により置換されたフェニルであム Ｘは酸素又は硫黄である）） で表わされる化合物およびそれらの酸付加塩、それらの
   金属塩および四級塩。 ２．１−（クロロメチル）−７，８−ジメトキシ−１，
   ４，５，９ｂ−テトラヒドロ−２■−アゼ）（２，１−
   ａ）インキノリンおよびその塩酸塩、１−（ベンゾイソ
   オキシメチル）−７，８−ジメトキシ−１，４，５，９
   ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−アゼト〔２，１−ａ：］イソ
   キノリンおよびその塩酸塩、ｉ−（ヒト日キシメチル）
   −７，８−ジメトキシ−１，４，５，９ｂ−テトラヒド
   ロ−２Ｈ−アゼト［２，１−ａ］インキノリンおよびそ
   の塩酸塩、１−（クロロメチル）−７，８−ジメトキシ
   −１，４，５，９ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−アゼト［２
   ，１−ａ］インキノリンおよびその塩酸塩からなる群か
   ら選ばれる、特許請求の範囲第１項記載の化合物および
   それらの酸付加塩、金属塩および四級塩。 ３、有効成分として次式Ｉ： （式中、ＲおよびＲ２はヒドロキシ又は０１〜６アルコ
   キシを表わし、 クー Ｘは酸素又は硫黄である）） で表わされる化合物又はそれらの医薬として許容され得
   る塩の少なくとも一種並びに医薬担体又は賦形剤を含ん
   でなる、医薬組成物。 ４、　次式Ｉ： （式中　Ｒ１およびＲ２はヒドロキシ又は０１〜６アル
   コキシを表わし、 Ｒ５はヒドロキシ、ノーロダン又は−〇−Ｃ−Ｒ’基１ （基中１Ｒは所望により置換されたフェニルであり、 又は酸素又は硫黄である）） で表わされる化合物およびそれらの酸付加塩、それらの
   金属塩および四級塩の製造方法であって、次式■： （式中、Ｒ，ＲおよびＲ３は先に定義した意味であシ、
   更にＨａｔはハロゲンである）で表わされる化合物又は
   その酸付加塩を、アルカリ性もしくは中性媒体中で環化
   し、更に所望により、得られた式１の化合物における基
   Ｒ１および／又ｔｉ、ａ２および／又はＲ３をＲ１、３
   ２およびＲ３の定義内にて他の基に変換し、さらに／又
   は所望により、得られた式■の化合物をそれらの塩に変
   換するか、又は得られた塩から式ｌの対応する遊離塩基
   を放出することを含んでなる、前記方法。 ５、前記式Ｈの化合物の酸付加塩を、出発物質として用
   い、更に反応を無機塩基の存在下で行なう、特許請求の
   範囲第４項記載の方法。