JPS5984899A - ３−デメトキシイスタマイシンｂ誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は半合成アミノ配糖体抗生物質として有用な新規
化合物である３−デメトキシイスタマイシンＢおよび３
−デメトキシ−２“−Ｎ−ホルムイミドイルイスタマイ
シンＢＫ関するものである。

本発明者らは、放線菌に属する新菌株ストレプトミセス
・デンジブリエンシス８８−９！１９号株が生産する新
アミノ配糖体抗生物質イスタマイシンＡ　、　Ｂ　、　
ＡｏおよびＢｏを発見した（特開昭５５−１４５６９７
号および特開昭５６−４３２９５号）。また、本発明者
らが合成した）　−Ｎ”、　Ｏ’−デメチルイスタマイ
シンＡ（Ｗ開閉５６−１３８１８０号）は、緑膿菌に対
してイスタマイシンＡより強い抗菌力を示した。そこで
、本発明者らはイスタマイシンＡよシ抗菌力の強いイス
タマイシンＢの３−〇−デメチル誘導体を合成し、３−
〇−デメチルイスタマイシンＢおよび３−０−デメチル
−２”−Ｎ−ホルムイミドイルイスタマイシンＢが緑膿
菌のみならず、各種の耐性菌に有効であることを見いだ
した（特開昭５７−５０９９６号）。

さらに今回、本発明者らは、これらの３−０−デメチル
誘導体合成の際の中間体として用いられた次式（ｎ） で表わされる３−０−デメチルイスタマイシンＢ。

（前出の特開昭５７−５０９９６号公報参照）を出発原
料として利用して、新規化合物として３−デメトキシイ
スタマイシンＢおよび３−デメトキシ−２“−Ｎ−ポル
ムイミドイルイスタマイシンＢを合成すること釦成功し
、これら新規化合物が緑膿菌のみならず、アミノ配糖体
抗生物質の各種の耐性菌を含むグラム陽・陰性菌の発育
を強１７に阻止することを確認して本発明を完成した。

すなわち、本発明は、新規化合物としての一般式（Ｉ） 〔式中几は水素原子またはホルムイミドイル基を示す〕
で表わされる３−デメトキシイスタマイシンＢ（Ｒが水
素原子の場合）および３−デメトキシ−２’−Ｎ〜ホル
ムイξドイルイスタマイシンＢ（几がホルムイミドイル
基（ＨＮ＝ＣＩ（−）の場合）、およびそれらの酸付加
塩に関する。

一般式（Ｉ）のこれらの新規化合物の理化学的ならびに
生物学的性状ｔま次のとおりである。

（イ）　３−デメトキシイスタマイシンＢの２水和物は
吸湿性の白色粉末で、分解点８８〜９２℃、〔α）、＋
１４７°　（ｃＯ，３５，水）を示した。

元素分析値はＣ４９，０２係、Ｎ９．８５％、Ｎ１７．
４１　％を示し、Ｃ，６Ｈ，、Ｎ、０４−２Ｈ，０１７
）理論値（Ｃｌ３．５９チ、Ｎ９．４５ｔ＆　、　Ｎ　
１７．７１チ）に合致した。

（ロ）　３−デメトキシ−２“−Ｎ−ホルムイミドイル
イスタマイシンＢの２硫酸塩４水和物は白色粉末で、分
解点２０１〜２２０℃、〔α元４＋８９゜（ｃ　Ｏ，５
、水）を示した。元素分析値はＣ５１，２’２’ｌｙ、
１１６．７０％、Ｎ１２．１５％、８９．９０１を示し
、　　Ｃ１，Ｈ，、Ｎ、０４・２）Ｉ、８０４・４Ｈ，
０（７）理論値（Ｃ３１，１９’ｆｉ、Ｎ７．０８％、
Ｎ１２．８３ｑｂ。

８９．７９％）に合致した。

本発明で得られた３−デメトキシイスタマイシ／Ｂ・２
水和物（ＤＢ　）および６−ジメトキシ−２“−Ｎ−ホ
ルムイミドイルイスタマイシ／Ｂ・２硫酸塩・４水和物
（ＤＦＢ　）の抗菌スペクトル（ＭＩＣ（ｍｃｉ／ｍＱ
但し最低発育阻止濃度は遊離塩基換算値で示す）をイス
タマイシンＢ　（Ｂ）のそれと比較して第−表に示した
。その結果、両物質ともイスタマイシンＢよりすぐれた
抗菌力を有することが確認された。

第−表 第−表つづき 第−表つづき 第−表つづき 本発明における３−デメトギシイスタマイシンＢおよび
３−デメトキシ−２“−心−ホルムイミドイルイスタマ
イシンＢは、いずれも硫酸塩の形で。

マウスに対する静脈内２投与による急性毒性試験（１４
日間′観察）をおこなったところ、いずれも１ｏｏｒｒ
ｖ／Ｉｃｙ（遊離塩基換算値）の投与量でマウスは生４
し、低毒性であることが示された。

本発明におけろう一デメトキシイスタマイシンＢおよび
３−デメトキシ−２／／　−Ｎ−ホルムイミドイルイス
タマイシ／Ｂは、遊離塩基または水和物または炭酸塩と
して得ることができるが、通常の方法により薬学的に許
容できる酸を加えてそれらの任意の無毒性の酸付加塩と
することが、それらの安定性に関連し−Ｃ１より好まし
い。付加すべき酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、
燐酸、硝酸などの無機酸、酢酸、リンゴ酸、クエン酸、
アスコルビン酸、メタンスルホン酸などの有機酸が用い
られる。

なお、渡辺らの出願に係かる特開昭５６−１６４１９７
号公報には、ＫＡ−（Ｓ６０６Ｉ、ＫＡ−６６０６ＩＩ
、　ＫＡ　−６６０６ＶＩ（７）夫々の５−デメトキシ
体、ＫＡ−６６０６ＶＩの５−デメトキシ−４−Ｎ−グ
リシル体ならびにＫＡ　−７０３８Ｉ、ＫＡ−７０３８
１１の夫々の５−デメトキシ体が記載され、これら５−
デメトキシ体は次の一般式 で包括的に表現されているが、この明細書中にはイスタ
マイシンＢについて全く触れる処がなく。

本発明の６−ゾメトキシイスタマイシンＢはその−・般
式（Ｉ）　Ｋおける１位アミノ基の立体配位および／ま
たはゴ位の置換基の種類の点で特開昭５６−１６４１９
７号公報に示された具体例化合物と明らかに区別される
。また、渡辺らの出願になる特開昭５７−７４９３号公
報には、Ｋｋ−６６０６ＴＪ−の４−Ｎ−（Ｎ−ホルム
イミドイルグリシル）体。

４−Ｎ−（Ｎ−ホルムイミドイルｆ　ＩＪ　’／　ル）
　−５−デメトキシ体、４−Ｎ−（Ｎ−アミジノグリシ
ル）−５−デメトキシ体及びその他が記載され、これら
１／Ｊ、次の一般式 で包括的に表現されているが、この明細ＷＦはイスタマ
イシンＢに全く触れず、本発明の６−ジメトキシ−２“
−Ｎ−ホルムイミドイルイスタマイシンＢが特開昭５７
−７４９３号公報に示された具体例化合物と区別される
ことは前記の場合と同様である。

本発明による一般式（Ｉ） １〃２〃 〔式中Ｒは水素原子またはホルムイミドイル基を示す〕
で表わされる３−デメトキシイスタマイシンＢ〔几が水
素原子の場合〕の製造は１次式（ＩＩ）で表わされる３
−０−デメチルイスタマイシンＢ。

（前出の７ｉ開昭５７−５０９９６号公報参照）を出発
原料として、その１位、２′位および６′位のアミノ基
またはメチルアミノ基を公知のアミノ保護基で保護し、
続いて４位のメチルアミノ基とシスの関係にある５位の
水酸基を同時に保護して、３位の水酸基を除くすべての
アミノ基、メチルアミノ基および水酸基を保護したのち
、残る３位の水酸基をデオキシ化し、さらに４位、５位
の保護基を除去して次式（ＩＩＩ） 〔式中几は１価の°ｒアミノ保護基示す〕で表わされる
化合物を生成し、４位のメチルアミノ基を。

アミノ基を保護したグリシンでアシル化し、次いですべ
てのアミノ保護基を脱離することによって実施例 また１本発明における３−デメトキシ−２’−Ｎ−ホル
ムイミト゛イルイスタマイシンＢ［一般式（ｒ）におい
て几が）ＩＮ二ｅｌｌ−である場合〕の製造は、上記の
式（ＩＩＩ）の化合物の４位のメチルアミン基を。

１位、２′位および６′位のアミン基またはメチルアミ
ノ基に使用したアミン保護基と異なるアミン保護基で保
護したグリシンでアシル化し１次いでそのグリシンのア
ミン基を保護したアミン保護基のみを選択的に脱保護し
、一般式（ＩＶ）Ｈ，ＯＮ 番 ＣＯＣ！ＩＩ、ＮＨ。

１“　２＃ 〔式中Ｒは１価のアミノ保護基を示す〕で表わされる化
合物とし、その２“位の１ミノ基をアミジン基に変換し
、さらに１位、７位および６′位のアミン保護基を脱離
することによって実施できる。

次に本発明の方法の好ましい実施法を述べる。

５−０−７’メチルイスタマイシンＢｏの１　位、　２
’位およびｄ位のアミノ基またはメチルアミノ基を保護
する通常の１価のアミン保護基としては、第三ブトキシ
カルボニル基および第三アミロキシカルボニル基などの
アルコキシカルボニル基、シクロヘキシルオキシカルボ
ニル基などのシクロアルキルオキ７カルボニル基、ベン
ジルオキシカルボニル糸などのアラルキルオキシカルボ
ニル基、トリフロロアセチル基などのアフル基などがあ
げられる。これらのアミノ保護基の導入はペプチド合成
などで用いられる公知の方法により、例えば酸ハライド
、「１ホアジド、活性エステル、酸無水物などの形で公
知のアミノ保循基導入剤を用いることができる。これら
のアミン保設基導入剤を３−〇−デメチルイスタマイシ
ンＢｏに対して２．５〜３．５モル当畦の範囲で用いる
こと釦より、各アミノ基まだはメチルアミン基の反応性
の差異により、１゜２’　、　６’　−トＩＪ　−Ｎ−
保護体を優先的に得ることができる。好ましくは％　３
−〇−デメチルイスタマイシンＢｏ’ｃｊ〜３モル当量
の桐、ニッケル、コバルト、亜鉛などの２価の金属カチ
オンと反応させて金属錯体を形成させ、これにアミン保
護導入剤を５〜５モル当量作用させることにより、高１
区率で１．２’、（Ｓ’−）リーＮ−保護体を得ること
ができる。

相隣る４位のメチルアミン基と５位の水酸基はシスの関
係にあり、この両者を同時に保護するには、環状カルバ
メートの形で保護する技法を使用することが最も好まし
い。無水溶媒中で当モルのカルボニルジイミダゾールに
よって、゛また、アルキルまたはアリルクロロホーメー
トと水素化ナトリウムなどの塩基の反応によって高収率
に４，５−環状カルバメート体を得ることができる。

３位の水酸基のデオキシ化反応は、アミノ配糖体抗生物
質に用いられる通常の方法で実施さノする。

例えば水酸基をアルキルスルホニル化捷たはアリールス
ルホニル化したのち、ナトリウムノ１ライドによってハ
ロゲン化し、さらに接触還元−または木本化金属によっ
て還元することによって容易にデオキシ化される。さら
に好ましくは、無水ピリジン中塩化スルフリルの反応に
よって直接クロル化し、続いて接触還元または水素化金
属によって還元して脱クロル化してデオキシ化すること
ができる。水素化金属としては水素化トリブチル錫など
が好んで用いられる。

４．５−環状カルバメート基を脱離するには、水酸化ノ
２リウムなどによるアルカリ加水分解で容易に行なうこ
とができる。かくして得られた式（１）で表わされる３
−デメトキシイスタマイシンＢＯの１、り、　６’　−
）　ＩＪ　−Ｎ−保護体は、本発明における重要な中間
体である。

この１　、２’　、　６’−トリーＮ−保護体の４位の
メチルアミン基をグリシル化する反応はジシクロへキシ
ルカルボジイミド法、混合酸無水物法、アジド法、活性
エステル法などあらゆる既知のペプチド合成法を適用し
てグリシン゛またはその反応性誘導体を作用させて実施
できる。グリシンのアミノ基は、このアシル化反応のた
めにＦｉ、あらかじめ通常のアミノ保Ｒ’ｌｌ＆で保護
されることが好ましく、３−デメトキンイスタマイシン
Ｂの製造の際には１位、２′位および６′位のアミノ基
またはメチルアミノ基を保護するのに使用した同じアミ
ン保護基を用いるのが便利である。しかし、３−デメト
キシ−２／／−Ｎ−ホルムイミトイルイスタマイシンＢ
の製造の際には、１位、グ位および′６′位のアミノ基
またはメチルアミノ基を保護したアミノ保護基とは区別
して容易に脱離することができるアミノ保護基でなけれ
ばならない。

アミノ保護基の脱離反応によつ゛Ｃ％アラルキルオキシ
カルボニル基の場合には、パラジウム、酸化白金などを
触媒とする加水素分解によって、その他のアミノ保護基
の場合には一般に、トリフロロ酢酸、酢酸などの水溶液
、または塩酸などの希薄溶液中で処理する加水分解によ
って行なわれる。

これらの各アミン保護基の脱離条件によって、グリシン
の′アミノ基の保護基が選択される。

２′位のアミノ保護基の選択的脱Ｐｒｔｔによって得ら
れた６−ゾメトキシイスタマ・ｆシンＢの１　、２’　
。

６′−トリーＮ−保護体〔一般式（ＩＶ）　）の２′位
のアミノ暴を°アミジン基に変換するに当っては、エチ
ルホルムイミデート塩酸塩やベンジルホルムイミデート
塩酸塩などのイミノエーテルの塩酸塩（Ｒ１０ｃ）Ｉ＝
ＮＨ・ｘｘｃｅ　）を使用しテＥ、ｊ　オ＊サン、メタ
ノールなどの有機溶媒中、または水溶液中で５０′”Ｃ
以下の温度で反応せしめる公知の方法で行なうことがで
きる。

得られたち一デメトキシー２′−Ｎ−ホルムイミドイル
イスタマイシンＢの１．２’、６’−）ソーＮ−保護体
のアミノ保護基は上述のごとき方法で脱離して、目的と
する５−デメトキシ−２′−Ｎ−ホルムイミ゛ドイルイ
スタマイシンＢを得ることができる。６−ジメトキシ−
２／／　−Ｎ−ホルムイミドイルイスタマイシンＢはそ
の安定性から任意の酸塩として得ることが好ましい。

次に実施例を示して本発明を説明する。また、本発明の
原料となる３−０−デエチルイスタマイシンＢは、本発
明にらの特開昭５７−５０９９６号明細書に記載の方法
で製造することができ、これを参考例として示した。

実施例１ １．２’、６’−）ソーＮ−第三ブトキシカルボニル−
５−デメトキシイスタマイシンＢｏの合成：（イ）後記
の参考例で示した方法で得られた５−〇−デメチルイス
タマイシンＢｏ　２炭酸塩５１０ｍ１２（１，１６ミリ
モル）をメタノール２０ｍにとかし、酢酸ニッケル４水
和物（Ｎ　ｉ　（ＯＣＯＣＩＩｓ）ｔ・４Ｈ，０）　６
８０ｍＰ（２，７２ミリモル）を加え、室温で４．５時
間攪拌した。これに２−（ｍ三ブトキシカルボニルオキ
シイミノ）−２−フェニルアセトニトリル（Ｂ。

Ｃ−ＯＮ　、米国アルドリッチ社Ｊ！！り１．３４ｇ（
５，４５ミリモル）を加え室温で一夜攪拌した。反応液
に濃アンモニア水２　ｍｌを加え、３ｏ分攪拌したのへ
減圧濃縮した。残渣をクロロホルム４０．Ｉｄにとがし
、同量の１Ｎアンモニア水で３回、水で１回洗浄し、ク
ロ自ホルム層を無水硫酸ナトリウムで脱水したのち減圧
濃縮した。残渣をシリカゲル（フコ−ゲルＣ−２Ｏ０，
和光純薬製、１００．ｐ）のカラムクロマトグラフィー
（クロロポルム−メタノール−１７憾ア／モニア水、８
０：１０：１で展開）で精製して１．２’、９’−）ソ
ーＮ−第三プトギシ力ルボニル−６一〇−デメチルイス
タマイシンＢｏの白色粉末６１７ｍ９を得た。収率８６
係。

（ロ）　前項（イ）で得られた１、２’、６’−）ソー
Ｎ−第三ブトキシ力ルボニル−３−０−デメチルイスタ
？（シンＢｏ５６０ｍ９（０，９０６ミリモル）を無水
トルエン１０．ｍｌにとかし、カルホ゛ニルジイミダゾ
ール１６２１ｎ９（０，９９７ミリモル）を加え、　６
０℃で２．５時間反応させた。トルエン２０ｍ１を加え
、１Ｎアンモニア水で２・回、水で１回洗浄し、トルエ
ン層を無水硫酸ナトリウムで脱水したのち、減圧濃縮し
た。残渣をシリカゲル（ワコーゲルＣ−２００，８０ｇ
）のカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−トルエン
、１０：１で展開）で精製して１．り、ｄ−トリーＮ−
第三ブトキシカルボニル−５−０−テメチルイスタマイ
シンＩ３ｏ　−４。

５−カルバメートの白色粉末４７２ダを得た。収率８１
係。Ｉｎ、：　　１７５５４　　（５１を環カル、：メ
ー）Ｌ（ハ）前項（ロ）で得られた１、　２／　、　６
／−トリーＮ−第三ブトキシカルボニル−３−０−デメ
チルイスタマイシンＢｏ−４，５−カルバメート５５２
ｍ９（０，５４７ミリモル）を無水ピリジン１０ｍ１Ｋ
とかし、アルゴン中−５ｏ℃に冷却し、塩化スルフリル
（５ＯｔＣｌｔ）　０．１２　ｍｌ　（１，６２ミリモ
ル）を消却した。、温度を徐々に一１０℃まで上昇させ
３．５時間反応させた。反応浴／ｆｆｌ　Ｋ水１．　（
］　ｍｌを加え０℃で３０分攪拌したのち減圧讃縮しｆ
ｒＪ残渣をクロロホルム５０ｍ１にとかし、１０係硫酸
水素カリウム水溶液、飽和炭酸水素す）　ＩＪウム水溶
液、つづいて水で洗浄１７、クロロホルム層を無水硫酸
ナトリウムで脱水したのち、減圧濃縮した。残渣をシリ
カゲル（ワコーゲルＣ−２００，５ｏｌ）のカラムクロ
マトグラフィー（クロロホルム−メタノール。

８０：１で展開）で精製して１．り、６’−）ソーＮ−
第三プトキシ力ルボニル−３−デメトキシ−６−ニビー
クロロイスタマイシンｌ１ｎ−４，５−カル・２メート
の白色粉末３６０　ｍＱを得た。収率９９係。

に）　前項（ハ）で得られた１、２’、６’−）ジーＮ
−第三ブトキシカルボニル−３−デメトキシ−３−エビ
ークロロイスタマイシンＢｏ−４，５−カルパメートノ
白色粉末３４７１１９（０，５２３ミリモル）を無水ト
ルエン１２ｍＡ！にとかじ、水素化トリブチル錫０．６
ｍｌと触媒犀・のα、α−アゾビスインブチロニトリル
を加え、アルゴン気流中１２０℃で６時間攪拌した。反
応液をシリカゲル（ワコーゲルｅ　−２００、ｙ　ｏ　
ｇ）のカラムにかけ、トルエン１ｏｏｍｌで洗浄したの
ち、酢酸エチル−トルエン（５：１）で浴出し、１．り
、６’−）す〜Ｎ−第三ブトキシ力ルボ゛ニルー３−デ
メトキシイスタマイシンＢｏ−４，５−カルバメートの
白色粉末３０６ｍ２倉得た。収率９３チ。

（ホ）　前項（に）で得られた１、２’、６′−）ジー
Ｎ−第三ブトキシカルボニル−３−デメトキシイスタマ
イシンｌ３ｏ−ｉ１．５−カルバメー）　２９５　ｒｎ
ｙ　（０，１ｔ６６ミリモル）をジオキサン１０ｍ、Ａ
！ＰＣとかし、０．２Ｍ水酸化バリウム５　ｍｌを加え
、１００℃で一夜攪拌した。炭酸ガスで中和後、不溶物
を炉別し、ジオキサンで洗浄した。ｐ液と洗液を合して
減圧濃縮し、残渣をシリカゲル（ワコーゲルＣ−２ＯＯ
。

３０ｇ）のカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−
メタノール−１７係アンモニア水、８０：１０：１で展
開）で精製して１，２′、６′−トリーＮ−７４三ブト
キシカルボニル−６−デメトキシイスタマイシンｌｌｏ
の白色粉末２５５ｒｖを得た。収率９０壬。分がｆ点１
６１〜１３５’Ｃ，（α）Ｄ＋７０゜（ｃＯ，５，クロ
ロホルム）。

実施例２ ３−デメトキシイスタマイシン１１の合成：実施例１で
得られた１、り、　６’　−）ソーＮ−第三フトキシ力
ルボニル−３−デメトキシイスタマイシンＢｏ２４２ｍ
ｐ（０，４０１ミリモル）をジオキ“す°ン５ｍｌにと
かし、トリエチルアミン０．１　ｍｌおよびＮ−（Ｎ−
第三ブトキシカルボニルグリシルオキシ）コハク酸イミ
ド１６４ｒｖ（ａ、６０２ミリモル）を加え、６０℃で
一夜攪拌した。反応液を濃縮乾固したのち、クロロホル
ムｈ　ｌ　Ｑ　ｍｅにとかし。

５幅アンモニア水および水で洗浄し、クロロホルム層を
無水硫酸す）　ＩＪウムで脱水し、濃縮乾固しを９０チ
ドリ７０口酢酸２．２ｍｌにとかし、室温で４５分間攪
拌したのち、濃縮して得られた油状物質をエーテルで洗
浄して粉末を得た。これを水１０ｒｎｌにとかし、アン
バーライトＣＧ−５０（米国ローｌｋ　−７ントー　ハ
ース社製、　ＮＨ，Ｉ　２　ｏｍｌ）のカラムにかけ、
水洗後、　　０．１　、０．２　、０．４　、０．６　
。

０．７Ｎアンモニア水各６０ｍｇでＪｌｌｉ次浴出した
。

０．６Ｎアンモニア水で溶出した分画を集めて濃縮乾固
Ｌ　、　５−デメトキシイスタマイシンＢ　（２水和物
）７８ｍ９をｆｌまた。収率４９係。

実施例３ ３−デメトキシ−２“−Ｎ−ホルムイミドイルイスタマ
イクンＢの合成： （イ）　実施例１の方法で得られた１、り、ｄ−トリー
Ｎ−第三ブトキシカルボニル−３−デメトキシイスタマ
イシンｌ）ｏ　７３０”９　（１，２１ミリモル）をジ
オキサン１２ｍ１にとかし、トリエチルアミン０．１５
ｍ／およびＮ−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルグリシ
ルオキシ）コハク酸イミド７４２ｍｑ（２，７１２ミリ
モル）を加え、６０℃で一夜攪拌した。

反応液を濃縮乾１．Ｈしたのち、クロロホルム２ｏｍｌ
にとかし、５チアンモニア水および水で洗浄し。

クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮乾
固した。残渣をシリカゲル（ワコーゲルＣ−２００，５
０，＠）のカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ト
ルエン、５：１で展開）で精製して２／／　−Ｎ　−ベ
ンジルオキシカルボニル−１、２’。

６′−トリーＮ　−ａｆｌ三ブトキシカルボニル−３−
デメトキシイスタマイシンＢの白色粉末４６８ｍｙを得
た。収率４９係、 （ロ）　前偵（イ）で得られた２′−Ｎ−ベンジルオキ
シカルボニル−１，２’、６’−）ソーＮ−第三ブトキ
シ力ルボニル−６−デメトキシイスタマイシンＢ４５０
ｍ９（０，５６７ミリモル）をメタノール１２ｍＪ水５
ｍｌ、酢酸−［］、１　ｍｌ　ノ混液にとかし、５係パ
ラジウム−炭素触媒で水素気流中４時間加水素分解した
。触媒を戸別し、炉液を減圧濃縮し、残渣をクロロホル
ム３０ｍ１にとかし、ＩＮ水酸化ナトリウムおよび水で
洗浄後、クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで脱水し
、濃縮乾固して１．２’、６’−トリーＮ−第三ブトキ
シ力ルボニル−３−デメトキシイスタマイシンＢ５７４
〜を得た。収率１００係。

（ハ）前項（ロ）で得られた１、２’、６’−）ソーＮ
−第三プトキシ力ルボニル−３−デメトキシイスタマイ
シｙ８３６４〜（０，５５１ミリモル）をエタノール１
０ｍ／にとかじ、エチルホルムイミデート塩酸塩２５０
〜（２，２ミリモル）を０℃で加えて１時間攪拌し、さ
らに室温で一夜攪拌した。反応液を濃縮乾固［２，残渣
を酢酸エチルで抽出した。

不俗分を戸別し、炉液を濃縮乾固した。残渣をセファデ
ックスＬ　、＋１−２０　（スエーデン・ファルマシア
社製、１００＋＋＋ｌ）のカラムにかけ、酢酸エチル−
メタノール（５：１）の混液で展開し、１゜２’、６’
−）ソーＮ−第三ブトキシ力ルボニル−３−デメトキシ
−２“−Ｎ−ポルムイミドイルイスタマイシンＢ　２６
　Ｆｌ　ｍ９をイ！Ｉた。これを９０係トリフロロ酢酸
にとかし、室温で４５分間攪拌したのち。

減圧濃縮して得られた油状物質をエーテルで洗浄して粉
末を得た、これを水１ｍｌにとかし、アンバーライトＩ
１１．Ａ−４００（米国ローム・アンド・ハース社製、
　　８０４”、　１２ｍｌ　）　（ＤＪｙ　ラＡ　Ｋｉ
ｆ＆　シ、水で展開し、ニンヒドリン反応陽性の分画を
染めて濃縮乾固して硫酸塩の粗粉末を得た。これをさら
にカーボン（１０ｍｌ）のカラム罠かけ、水で展開する
クロマトグラフィーで精製して、３−デメトキシ−２“
−Ｎ−ホルムイミドイルイスタマイシンｎ（２硫酸塩・
４水和物）の白色粉末１１２ｍｆ？を得た。収率３１係
。

参考例 ５−０−デメチルイスタマイシンＢｏの合成：イスタマ
イシンＲｏ−炭酸塩５００ｍ９（１，２７ミリモル）を
４８係臭化水素酸５０ｍ、ｅにとかし、封管中９０〜９
６℃で４時間加熱した。反応液を減圧Ｆ　Ｋ　ａ縮乾固
したのち、５Ｑｍｌの水釦とかし。

７Ｍアンモニア水でｐＨ８，５とし、ＣＭ−士ファデッ
クスＣ−２５（７フル−ｒシフ社製、　ＮＨ，型）　２
００ｍ１を充填した塔（２１ｘ５５Ｄ間）にかけ、続い
て０．１５Ｍ７ｙモ＝７水（１１２（ｌｉと０．７０Ｍ
アンモニア水（１１２０ｍｌ）によるグラジェント溶出
を行なった。溶出液を１６ｍｅづつ分画８５−１０２を
集めて減圧下に濃縮乾固して３−０−デメチルイスタマ
イシンＢｏ・２炭酸塩の白色粉末２７５ダを得た。収率
４９チ。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式（Ｉ） 〔式中几は水素原子またはホルムイミドイル基を示す〕
   で表わされる３−デメトキシイスタマイシンＢまたは６
   −ジメトキシ−２／／　−Ｎ−ホルムイミドイルイスタ
   マイシンＢおよびそれらの酸付加塩。 ２．６−ゾメトキシイスタマイシンＢ〔一般式（Ｉ）に
   おい′〔几が水素原子の場合〕である特許請求の範囲第
   １項記載の化合物。 ３．６−ジメトキシ−２’−Ｎ−ホルムイミドイルイス
   タマイシンＢ（一般式（Ｉ）において几がホルムイミド
   イル基（ｘＩＮ＝ＣＨ−）の場合〕である特許請求の範
   囲第１項記載の化合物。