JPS59486B2 - 抗乾癬活性天然テルペン類およびその製法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は種々のシダ類の根茎および葉からの抽出による
抗乾癖活性を有する天然のテルペン類を得ることに関す
る。

乾癖および類乾癖は、体表の何れの部分にも現われ、完
全にすなわち頭から足指まで侵すことのできる病理学的
症候である。

従つて、これらの疾病の重さは皮膚層を侵していく乾癖
の進行の広さと深さによつて決められる。乾癖は皮膚に
表われるが、皮膚科医または一般開業医は、主として関
節、肝臓および腎臓組織のような組織のレベルに表われ
るいわゆる合併症を見落してはいけない。この病気が進
行した段階の場合、乾癖患者は糖尿病、痛風および腎不
全の徴候をも示し、患者の病状は著しく悪化する。これ
は劣性形質で遺伝することに注意しなければならない。
人類の間で毎月発病の頻度が増大しているのはこのため
である。この点につき、臨床上、種々の形の乾籏に苦し
んでいる人の数は人口の１％と見積もることができると
推定する国連世界保健機関からの報告がある。この問題
は以前から知られていたにもかかわらず、この病理学的
疾病を治癒または改良する治療的試みは実際上無かつた
。細胞増殖抑制性の或薬剤が治療にいくらか効力を示し
たが、これらは非常に毒性があり、その毒性のために患
者を２回以上処置することができない。要するに、現在
では乾癖は治癒することはできないという認識と共に、
一時しのぎの治癒法しかなく、日々の仕事においてこれ
らの患者の生活を非常に制限している。

ドリオプテリス・クラツシリゾーマ （ＤＩｙＯｐｔｅｒｉｓｃｒａｓｓｉｒｈｉｚＯｍａ）
、ポリポジウム・ブルガレ・リン（ＰＯｌｙｐＯｄｉｕ
ｍｖｕｌｇａｒｅｌＬｉｎｎ）、ポリポジウム・ロイコ
トモス（ＰＯｌｙｐＯｄｉｕｍｌｅｕｃＯｔＯｍＯｓ）
、フレボジウム゜デクマヌン・ゼイ・スミス（Ｐｈｌｅ
ｂＯｄｉｕｍｄｅｃｕｍａｎｕｎＪ．Ｓｍｉｔｈ）、ポ
リポジウム・デクマヌム（ＰＯｌｙｐＯｄｉｕｍｄｅｃ
ｕｍａｎｕｍ）、チアセァ、タィワニアナ（Ｃｙａｔｈ
ｅａｔａｉｗａｎｉａｎａ）の根茎および葉およびポリ
ジウム・オウレウム・リン（ＰＯｌｙｐＯｄｉｕｍａｕ
ｒｅｕｍＬｉｎｎ）およびポリポジウム・トリセリアー
レ（ＰＯｌｙｐＯｄｉｕｍｔｒｉｓｅｒｉａｌｅ）の根
茎から単離した天然のテルペン類が男性および女性なら
びに全年令の乾癖および類乾鮮患者の治療に有用な性質
を有することを本発明者らは見出した。

これらのテルペン類はフアーネンおよびその異性体なら
びに他のテルペン類を包含する。乾癖に苦しむ１５２人
の患者のグループを毎日の投与量２００Ｔ！９で経口的
に処置し、１〜３ケ月以内に症例の８０％以上に症状の
消失がみられた。一連の二重盲検法で、同じ大きさおよ
び形のプラセボ一と比較してフアーネンは有効であるこ
とが示された。フアーネンはこの疾病の腫庖性の手掌足
底形を包含する如何なるタイプの乾癖または類乾癖病変
に特に有用である。「ガイドラインス・フオア・リプロ
ダクシヨン・スタデイス・フオア・セイフテイ・エバリ
ユエイシヨン・オブ・ドラツクス・フオア・ヒユーマン
・１−ス］ＴｔＧｕｉｄｅｌｉｎｅｓｆＯｒＲｅｐｒＯ
ｄｕｃｔｉＯｎＳｔｕｄｉｅｓｆＯｒＳａｆｅｔｙＥｖ
ａｌｕａｔｉＯｎＯｆＤｒＵｇｓｆＯｒＨｕｍａｎｕｓ
ｅ”、フット・アンド・トラック・アドミニストレイシ
ヨン・オブ・ザ・ユーナイテツド・ステーツ（ＦＯＯｄ
ａｎｄＤｒＬｌｇＡｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉＯｎＯｆｔ
ｈｅＵｎｉｔｅｄｓｔａｔｅｓ）（１９６６年）に従つ
て行つた研究によれば、フアーネンはラツトならびにマ
ウスにおいて受精率を変えず、ラツトおよびマウスにい
かなる催奇形成作用も有しない。

ラツトにフアーネンを毎日１η／体重Ｋｇを２０周間経
口投与し、膀胱にガラス粒子を入れ、または入れないで
７週間の終りに観察した結果、発癌性活性を示さない。

これらの研究に用いた方法は、シェル、ゼイ・ダブリユ
ウ（Ｊｕｌｌ、Ｊ．Ｗ．）によつてブリテイツシユ・ジ
ヤーナル・オブ・キヤンサ一（ＢｒｉｔＪ．Ｃａｎｃｅ
ｒ）、第５巻、３２８頁（１９５１年）に開示され、用
いた統計的評価はアルコス（ＡｒｃＯｓ）および共同研
究者が、ケミカル・インダクシヨン・オブ・キヤンサ一
（ＣｈｅｍｉｃａｌＩｎｄｕｃｔｉＯｎＯｆＣａｎｃｅ
ｒ）４１６頁、アカデミツク・プレス、インコーポレイ
テツド（ＡｃａｄｅｍｉｃＰｒｅｓｓ］Ｎｃ））０１−
３−ク（１９６３年）に開示したものである。

フアーネンの作用機作は、明らかに表皮における細胞生
長の調整に変化を生ずる膜の欠損に関連していると思わ
れる〔オルフアノス、シイ・イイ（０ｒｆａｎ０ｓ，．
Ｃ．Ｅ．）およびマールレ、ジイ（ＭａｈｒｌｅＧ．）
、デルマトロジツク（ＤｅｒｍａｔＯｌＯｇｉｃ）、第
１５１巻、１９９８２１５頁（１９７６年）〕ｏフアー
ネンは抗炎症または蛋白同化ステロイド活性を有しない
。

１７／体重？まで本質的に無毒である。

純粋なフアーネンは以前にアゼタ、エツチ（Ａｇｅｔａ
，．Ｈ．）およびその協同研究者によつて非常に少量研
究室スケールで単離された〔テトラヘドロン・レターズ
（ＴｅｔｒａｈｅｄｒＯｎＬｅｔｔｅｒｓ）屋２２、１
４４２〜５０頁（１９６３年）〕。

本発明方法では、工業的スケールで前記した植物の部分
から医薬製剤に用いられる量で活性テルペン類の抽出を
行うことができる。最適の収量を得るために、葉は胞子
ノウが発達した後に集めるべきである。本発明方法は次
の段階からなる。

乾燥 根茎を２〜３ｃＴｎのストリツプに切り、葉は集めて乾
燥する。

乾燥は原料を８０℃より高くない温度で熱い区画内を移
動する約幅５ＴｒＬで長さ２５ｍの回転金網中に供給し
て連続的に行う。回転金網の速度を調節することにより
、湿潤原料の約０．５トンを１時間に乾燥することがで
きる。顆粒化 直径が２ｍｍまで（ＡＳＴＭ篩１０）で密度が約０．３
６の粒子を製造するように調節したディスクミル中で乾
燥原料（残留水分５％以下）を顆粒にする。

抽出一蒸発抽出は如何なる溶媒でも行うことができるが
、メタノール、エタノール、ｎ−ヘキサンおよびジクロ
ロメタンなどが好ましく、特に容量で１：４の割合のメ
タノールが好ましい。

精製 １．抽出液の半固体残渣をｎ−ヘキサン／水（１０：４
）に取り、分離器中で一夜放置した後、塩および糖を水
相と共に除く。

２．ｎ−ヘキサン溶液に、その容量の１／１０のエタノ
ール中１０〜２０％ＫＯＨを加え、時々攪拌した後、６
時間放置する。

ｎ−ヘキサン相を水洗して中性にする。３．蒸発させた
後、残渣をその容量の３倍の９６％のエタノールに取り
、完全に沈殿するまで室温で普通４８時間放置する。

４．沈殿を平均した多孔性を有するガラスフイルタ一で
吸引ｆ過し、適量の９６％エタノールで殆んど無色とな
るまで洗浄し、ＫＯＨまたは濃硫酸上で減圧下で乾燥す
る。

５．沈殿をｎ−ヘキサンに溶解し、約２０℃の室温で１
０重量％の溶液を得る。

６．この溶液を物質の量に応じて（５００ｙ〜１ｋｇ）
５×１００または１０×２００ＣＴｒＬｆ）ＳＩ６Ｏゲ
ジユラン（Ｇｅｄｕｒａｎ）カラム（０．０６３〜０．
２ｍｍ、タルク）でクロマトグラフイ一し、ｎ−ヘキサ
ンで溶離する。

フアーネンは最初の１１の画分（２１に関して）に溶出
する。７．ｎ−ヘキサン溶液を約１０％の濃度になるま
で蒸発させ、室温に放置して自然に結晶を析出させる。

結晶を吸引沢過し、母液を再び蒸発させて二番目の結晶
塊を得る。８．もう一つの方法は、中性Ａｌ２Ｏ３カラ
ム（活性）（５×１００ｃｍ）を用いｎ−ヘキサンで溶
離することよりなる。

この場合溶出液はフアーネンのみを抽出する。９．再結
晶を熱無水エタノール中で行う。

本発明の医薬組成物は、許容される医薬技術によつて医
薬担体にフアーネンを混入することにより常套の服用形
に調剤される。

得られる医薬組成物も本発明に包含される。活性成分す
なわちフアーネンは本発明の組成物中に抗乾癖活性を生
ずるに十分な量が存在するであろう。本発明組成物は単
位服用量当り活性成分約１〜１００η含有するのが好ま
しい。

医薬担体はたとえば固体または液体であつてよい。固体
担体の例としてはラクトース、ステアリン酸マグネシウ
ム、アルバ・テルラ（Ａｌｂａｔｅｒｒａ）、サツカロ
ース、タルク、ステアリン酸、ゼラチン、寒天、ペクチ
ン、アラビアゴム、エーロシルなどが挙げられる。液体
担体の例としてはアルコール（たとえばエタノールまた
はプロピレングリコール）、ポリエチレングリコールの
ような溶解剤を含有する水、ピーナツ油、オリーブ油な
どが挙げられる。担体または希釈剤はグリセリンモノス
テアレートまたはグリセリルジステアレートのような遅
延剤を、場合によりワツクスと共に包含することができ
る。広範囲の医薬剤形を用いることができ、固体担体を
用いる場合は、錠剤に製剤化したり、粉剤または顆粒剤
の形でハードゼラチンカプセルに入れることができ、あ
るいはトローチ剤の形にすることができる。固体担体の
量は広範囲に変わるが、約２５〜２５０ηが好ましい。
液体担体を用いる場合は、製剤はシロツプ剤、乳濁液、
ソフトゼラチッカプセル剤、懸濁液また液体溶液または
非経口投与用の滅菌注射剤たとえばアンプルにすること
ができる。懸濁液または液体溶液の本発明医薬組成物は
、内用に適しない普通の溶媒中の単なる活性成分の懸濁
液または液体溶液を包含しない。

抗乾癖活性を有する錠剤、カプセル剤、トローチ剤、液
体懸濁剤または滅菌注射の形の服用単位は該活性を生ず
るのに十分な量のフアーネンと医薬担体とからなり、こ
れらも本発明に包含されるものである。

投与は経口または非経口であることができ、経口が好ま
しい。

活性成分の１日の服用量は約１００〜６００Ｗ９である
ことが好ましく、約５０〜３００Ｗ１ｊｆ７が更に良い
。一日につき１〜４回に相当する服用量を投与するのが
有利である。前記のように投与した場合、抗乾癖活性が
得られる。乾癖は病因が遺伝的である慢性の、潜行性の
疾病であるので、安定な血中濃度を維持するためにカプ
セル剤または錠剤を用いるのが好ましく、それによつて
薬剤を連続的に作用させることができる。勿論、ステロ
イドの様な他の薬剤、または疾病それ自身によつて生じ
た重症乾癖を治療する場合は、危篤状態を避けるために
静脈注射または血清の連続的な点滴供給をすることがで
きる。小児にはドロツプまたは乳濁剤を用いることがで
き、上部消化管に損傷を有する大人の場合は、座剤を用
いることができることは言うまでもない。医薬組成物は
、要すれば所望の組成物にするのに適当な成分に溶解し
またはこれと混合し、混合、顆粒化、打錠の如き常套の
手段によつて製造される。次に実施例を挙げて本発明を
説明する。尚、実施例１〜４では、いずれにおいてもポ
リポジウム・ロイコトモスを原料として使用したが、前
記のその他の植物も全て、同様にして処理し、フアーネ
ンを得ることができる。実施例 １ ７０℃で９６％エタノール１０ｆ！で黒１０の篩（２．
５ｍｎ）顆粒にしたポリポジウム・ロイコトモスの乾燥
薬１２Ｋ９を１．５時間抽出する。

抽出液を▲過し、９６％エタノール１０ｅでフイルタ一
中を洗浄する。▲過した抽出液を適度の減圧下（２０〜
３０ｍｍＨｇ）で蒸発乾固する。残渣をｎ−ヘキサン／
水（１５：１０１）の混合物中に取り、分離器中で一夜
放置する。

水相を除き、ヘキサン相にＫＯＨの９０％エタノール溶
液（１０％）を加えて（５１）澄明にする。このように
澄明にしたヘキサン相を水で洗浄して蒸発乾固する。残
渣を加熱しながら９６％エタノール５００ｍ１に溶解し
、溶液を４８時間放置する。▲過し乾燥する（収量約５
０７）。乾燥沈殿をｎ−ヘキサン１１に溶解し、ＳＩ−
６０ゲジユラン（Ｇｅｄｕｒａｎ）カラム（１００×１
０ｃ７ｒＬ）でクロマトグラフイ一し、ｎ−ヘキサン１
１ずつで溶離す２る。

最初の１１の画分を蒸発させ、残渣を熱ヘキサン、ベン
ゼンまたは無水エタノールから結晶させ、フアーネンを
得る（収量１２７）。

得られたフアーネンの物性値は以下の通りである。融点
：１７０〜１７１℃ 比旋光度：１６．５１（１６℃、０．７９Ｗ９／クロロ
ホルム１ＣＣ）ＩＲ：２８３０〜２９３０（１−１ （
メチルおよびメチレン）、１４５５ｃ：ｍ−１ （エチ
レン）、１３７５０ｒｎ−１ （インプロピル）ＮＭＲ
（ＣＣｌ４中）：５．２５ｐｐｍ（オレフイン）ＵＶ：
１９８．６ｍμ（１４７３）実施例１と同じ操作で、前
記の他の植物からもフアーネンを得ることができる。

実施例１の場合と同じ重量の原料を使つた場合のフアー
ネンの収量を以下に挙げる：チァセァ．タイワニアナ・
・・・・・・・・１．２〜 １．５ｔポリポジウム・デ
クマヌム・・・１″２ 〜１３ｙポリポジウム・トリ
セリア．．．１３〜１３．５７レポリポジウム・フルガ
レ・．．．．．．２．２８〜 ２．５７リンドリオプテ
リス・クラツシ．．．．．．２ 〜 ３７リゾーマフ
レボジウム・デクマヌン・ ・・・１２〜１３７ ゼイ・スミス ポリポジウム・オウレウム・．．．４８〜５０ｔリン実
施例 ２ デイスクミル中で顆粒にして屋１０の篩（２．５ｍ０を
通したポリポジウム・ロイコトモスの乾燥全植物３６ｋ
９を室温でｎ−ヘキサンを用いて連続的に抽出し、次い
でヘキサン溶液を約１０１まで蒸発させ、分離器中、Ｋ
ＯＨの９０％エタノール溶液（１０％）１ｆ！を加えて
一夜放置し、澄明にする。

ヘキサン相を水洗して中性にし蒸発乾固する。残渣を飽
和溶液となるに十分な量の熱ベンゼンに取る（約１１）
。冷却して沈殿をｆ過し、熱ベンゼンまたは熱無水エタ
ノール中で結晶させる。結晶物質をｎ−ヘキサン（５０
０ｍ１）に溶解し、５０×５０ＣＴＩＬＳＩ−６０ゲジ
ユランカラム（メルクーダルムシユタツト）でクロマト
グラフイ一し、０．５１ずつで溶離する。溶出液の２つ
の最初の０．５１画分を蒸発させ、熱ヘキサン、熱ベン
ゼンまたは熱無水エタノールでフアーネンを結晶させる
。（収量３８７）。実施例２と同じ操作で、前記の他の
植物からもフアーネンを得ることができる。

実施例２の場合と同じ重量の原料を使つた場合のフアー
ネンの収量を以下に挙げる：実施例 ３ デイスクミルで顆粒にし、黒１０の篩（２．５ｍｍ）を
通したポリポジウム・ロイコトモスの乾燥根茎１２ｋｇ
を室温でジクロロメタンで連続的に抽出する。

ジクロロメタンを蒸発乾固し、残渣をｎ−ヘキサン５１
に取る。ヘキサン溶液を一夜９０％エタノール中の１０
％ＫＯＨｌＩを加えて澄明にし、次いでヘキサン相を水
洗して中和し蒸発させる。

残渣をｎ−ヘキサン１１に取り、シリカゲル一６０カラ
ム（１００×１０ｃｗＬ）でｎ−ヘキサンを用いてクロ
マトグラフイ一する。

二つの最初の溶出液の画分を蒸発させ、残渣を熱ｎ−ヘ
キサン、熱ベンゼンまたは熱エタノールで結晶させ、フ
アーネンを得る（収量２５７）。実施例３と同じ操作で
、前記の他の植物からもフアーネンを得ることができる
。

実施例３の場合と同じ重量の原料を使つた場合のフアー
ネンの収量を以下に挙げる：実施例 ４ １時間還流することにより、顆粒にし乾燥したポリポジ
ウム・ロイコトモスの全植物１２ｋ９（粒度測定２．５
ｍＴ！Ｌまたは黒１０ｆ）篩）を７０℃でメタノール１
００ｅで抽出する。

抽出液をｒ過し、フイルタ一中をメタノール２０１で洗
浄する。メタノール抽出液を蒸発させ、残渣をｎ−ヘキ
サン／水（３：２）（すなわち３０１と２０′）の混合
物に取り、分離器に一夜放置する。水相を除き、ヘキサ
ン相を９０％エタノール中の２０％ＫＯＨｌＯＩで澄明
にし、水洗して中性にし蒸発乾固する。残渣を熱９６％
エタノール１７に溶解し、室温で４８時間放置する。

沈殿をｆ過し、ＫＯＨ上で減圧下で乾燥する。

乾燥沈殿をｎ−ヘキサン１１に溶解し、中性のＡｌ２Ｏ
３（５０×５ＣＴｆＬ）でｎ−ヘキサンで溶離してクロ
マトグラフイ一する。最初の５１を蒸発させ、物質をｎ
−ヘキサン、シクロヘキサン、熱ベンゼンおよび熱無水
エタノールで結晶させ、フアーネンを得る（収量１２〜
１３７）。

実施例４と同じ操作で、前記の他の植物からもフアーネ
ンを得ることができる。

実施例４の場合と同じ重量の原料を使つた場合のフアー
ネンの収量を以下に挙げる：医薬製剤の次の実施例は単
に本発明を説明するものであつて本発明はこれに制限さ
れるものではない。

実施例 ５ 成分を混合し、篩にかけハードゼラチンカプセルに入れ
る。

前記のように製造したカプセルを一日につき３回投与す
る。実施例 ６ フアーネンおよびサツカロースを混合し、１０％ゼラチ
ン溶液で顆粒にする。

この顆粒を篩にかけ、乾燥し次いでスターチ、タルクお
よびステアリン酸と混合する。これらを篩過し錠剤にす
る。実施例 ７ 成分を混合し、ソフトゼラチンカプセルに入れる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ ドリオプテリス・クラツシリゾーマ （Ｄｒｙｏｐｔｅｒｉｓ ｃｒａｓｓｉｒｈｉｚｏｍａ
   ）、ポリポジウム・ブルガレ・リン（Ｐｏｌｙｐｏｄｉ
   ｕｍ ｖｕｌｇａｒｅ）Ｌｉｎｎ）、ポリポジウム・ロ
   イコトモス（Ｐｏｌｙｐｏｄｉｕｍ ｌｅｕｃｏｔｏｍ
   ｏｓ）、フレボジウム・デクマヌン・ゼイ・スミス（Ｐ
   ｈｌｅｂｏｄｉｕｍｄｅｃｕｍａｎｕｍ Ｊ．Ｓｍｉｔ
   ｈ）、ポリポジウム・デクマヌム（Ｐｏｌｙｐｏｄｉｕ
   ｍ ｄｅｃｕｍａｎｕｍ）、チアセア・タイワニアナ（
   Ｃｙａｔｈｅａ ｔａｉｗａｎｉａｎａ）、ポリポジウ
   ム・オワレウム・リン（Ｐｏｌｙｐｏｄｉｕｍａｕｒｅ
   ｕｍ Ｌｉｎｎ）またはポリポジウム・トリセリアレ（
   Ｐｏｌｙｐｏｄｉｕｍ ｔｒｉｓｅｒｉａｌｅ）をメタ
   ノール、エタノール、ｎ−ヘキサンおよびジクロロメタ
   ンからなる群から選ばれる溶媒で抽出し、抽出物を濃縮
   し、濃縮残渣をｎ−ヘキサン／水にとり、ｎ−ヘキサン
   層からフアーネンを回収することを特徴とする抗乾癬（
   類乾癬を含む）活性を持つたフアーネンの製法。 ２ 植物の根茎を抽出する第１項に記載の製法。 ３ 植物の葉を抽出する第１項に記載の製法。 ４ 根茎もしくは葉を７０℃より高くない温度で乾燥し
   て残留水分５％以下とし、これを粒状化して密度約０．
   ３６、直径２ｍｍ以下の粒子を得、これを抽出すること
   を特徴とする第１項〜第３項のいずれかに記載の製法。 ５ 該濃縮残渣を（ｉ）ｎ−ヘキサン／水（１０：４）
   に取り、分離器中に一夜放置して水相を分離し、（ｉｉ
   ）ｎ−ヘキサン溶液にその１／１０容量のエタノール中
   １０〜２０％ＫＯＨを加え、時々攪拌し、６時間放置し
   、水で洗浄して中性にし、（ｉｉｉ）溶媒を蒸発させて
   残渣をその３倍容量の９６％エタノール中に集め、完全
   に沈澱するまで放置し、（ｉｖ）平均した多孔性のガラ
   スフィルターで沈澱を吸引濾過し、殆んど無色になるま
   で十分な量の９６％エタノールで洗浄し、ＫＯＨまたは
   濃硫酸上で減圧下に乾燥し、（ｖ）沈澱をｎ−ヘキサン
   に溶解して約２０℃の室温で１０重量％の溶液を得、（
   ｖｉ）溶液をＳＩ−６０ゲジユラン（Ｇｅｄｕｒａｎ）
   カラム（０．０６３〜０．２ｍｍ、タルク）または中性
   Ａｌ＿２Ｏ＿３カラム（活性）中でクロマトグラフィー
   し、ｎ−ヘキサンで溶離し、（ｖｉｉ）約１０％の濃度
   まで蒸発させ、ｎ−ヘキサン溶液を室温で結晶させ、結
   晶を吸引濾過し、母液を再び蒸発させて二番目の結晶塊
   を得、（ｖｉｉｉ）熱無水エタノールで再結晶すること
   を特徴とする第１項に記載の製法。