JPS5943463B2 - ジベンゾピラノンの多形結晶型化合物の製法 - Google Patents
ジベンゾピラノンの多形結晶型化合物の製法Info
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- JPS5943463B2 JPS5943463B2 JP49127923A JP12792374A JPS5943463B2 JP S5943463 B2 JPS5943463 B2 JP S5943463B2 JP 49127923 A JP49127923 A JP 49127923A JP 12792374 A JP12792374 A JP 12792374A JP S5943463 B2 JPS5943463 B2 JP S5943463B2
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Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
- A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明はジベンゾピラノンの多形結晶型化合物の製法、
更に詳しくは１−ヒドロキシー ３−（１’、１’−ジ
メチノＬ−ーーー７チノレ）−６、６−ジメチルー６、
６ａ、７、８、１Ｏ、１０ａ−ヘキサヒドロ−。
更に詳しくは１−ヒドロキシー ３−（１’、１’−ジ
メチノＬ−ーーー７チノレ）−６、６−ジメチルー６、
６ａ、７、８、１Ｏ、１０ａ−ヘキサヒドロ−。
９Ｈ−ジペンゾ〔ｂ、ｄ〕ピランー９−オンの安定な新
規同質多形結晶型化合物の製法に関する。
規同質多形結晶型化合物の製法に関する。
本発明目的化合物はこれを哺乳動物に経口的に投与した
とき、長期間に渡つてその血中濃度を有意に保持せしめ
ることができる。従来、１−ヒドロキシー３−アルキル
ー６ ６一ジメチルー６、６ａ、７、８、１Ｏ、１０ａ
−へキサヒドロー９Ｈ−ジペンゾ〔ｂ、ｄ）ピランー９
−オン類、そのエーテル類およびエステル類はΔ８−ま
たはΔ９−テトラヒドロカンビノール（以下、Δ８−ま
たはΔ９ＴＨＣと略称する。
とき、長期間に渡つてその血中濃度を有意に保持せしめ
ることができる。従来、１−ヒドロキシー３−アルキル
ー６ ６一ジメチルー６、６ａ、７、８、１Ｏ、１０ａ
−へキサヒドロー９Ｈ−ジペンゾ〔ｂ、ｄ）ピランー９
−オン類、そのエーテル類およびエステル類はΔ８−ま
たはΔ９−テトラヒドロカンビノール（以下、Δ８−ま
たはΔ９ＴＨＣと略称する。
製造のための中間体として、米国特許第３．５０７．８
８５号に開示されている。しかし、この化合物は上記中
間体としての有用性以外の有用性については何ら開示さ
れていない。天然に得られるかまたは種々の合成法によ
り製せられるΔ９−ＴＨＣおよびその構造と関連性を有
する他のジベンゾピラン類は水性媒体に対して著しく不
溶性である。
８５号に開示されている。しかし、この化合物は上記中
間体としての有用性以外の有用性については何ら開示さ
れていない。天然に得られるかまたは種々の合成法によ
り製せられるΔ９−ＴＨＣおよびその構造と関連性を有
する他のジベンゾピラン類は水性媒体に対して著しく不
溶性である。
かかる不溶性物質の経口投与後における吸収量に関して
著しい不確定性が存在するので、従来、この種の化合物
を経口的に投与した場合の薬理学的活性を見極めること
において問題があつた。これら化合物の吸収度に関する
不確定性はこの化合物が固体状態において数種の同質多
形形態で存在する傾向があることにより更に複雑になつ
ている。本発明は１−ヒドロキシ−３−（１！，１′−
ジメチルヘプチノ（ハ）−６，６−ジメチル−６，６ａ
，７ ８ １０ １０ａ−ヘキサヒドロ−９Ｈ−ジ９
９ ９ベンゾ〔ｂ，ｄ〕ビラン
−９−オンの安定な新規同質多形物質の製法を提供する
ものであつて、この物質は次のごとき物理的特性を有す
る。
著しい不確定性が存在するので、従来、この種の化合物
を経口的に投与した場合の薬理学的活性を見極めること
において問題があつた。これら化合物の吸収度に関する
不確定性はこの化合物が固体状態において数種の同質多
形形態で存在する傾向があることにより更に複雑になつ
ている。本発明は１−ヒドロキシ−３−（１！，１′−
ジメチルヘプチノ（ハ）−６，６−ジメチル−６，６ａ
，７ ８ １０ １０ａ−ヘキサヒドロ−９Ｈ−ジ９
９ ９ベンゾ〔ｂ，ｄ〕ビラン
−９−オンの安定な新規同質多形物質の製法を提供する
ものであつて、この物質は次のごとき物理的特性を有す
る。
すなわち、偏光顕微鏡下に複屈折性を示し、示差熱分析
により１５６℃および１６２℃で吸熱現象を示し、また
フイルターにかけた波長２．２８９６人のクロム輻射線
を使用して測定したとき、下記のＸ線粉末回折図を示す
：本発明における新規同質多形結晶型化合物は次の方法
により製造することができる：アセトンもしくはヘキサ
ンから再結晶して製せられ、経口的に投与したとき吸収
性がなく、生理学的に使用し得ないものであつてかつ咄
乳動物に経口的に投与後その血中濃度を有意に保持し得
ない１−ヒドロキシ−３−（１′，１′−ジメチルヘプ
チル）−６，６−ジメチル−６ ６ａ ７ ８ １０
１０ａ９ ラ ９ ９
９ヘキサヒドロ−９Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｄ］ビ
ラン−９−オンの多形結晶型化合物のエタノ一ル溶液を
大量の水に強く攪拌しながら加える。
により１５６℃および１６２℃で吸熱現象を示し、また
フイルターにかけた波長２．２８９６人のクロム輻射線
を使用して測定したとき、下記のＸ線粉末回折図を示す
：本発明における新規同質多形結晶型化合物は次の方法
により製造することができる：アセトンもしくはヘキサ
ンから再結晶して製せられ、経口的に投与したとき吸収
性がなく、生理学的に使用し得ないものであつてかつ咄
乳動物に経口的に投与後その血中濃度を有意に保持し得
ない１−ヒドロキシ−３−（１′，１′−ジメチルヘプ
チル）−６，６−ジメチル−６ ６ａ ７ ８ １０
１０ａ９ ラ ９ ９
９ヘキサヒドロ−９Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｄ］ビ
ラン−９−オンの多形結晶型化合物のエタノ一ル溶液を
大量の水に強く攪拌しながら加える。
このジベンゾピラノン化合物は実質的に水に不溶であつ
て直ちに沈殿する。この沈殿生成を抑制するため短時間
攪拌を続けると前記の物理的特性を有する所望の同質多
形薬剤が沈殿するからこれを濾集し、乾燥する。新規同
質多形結晶型化合物から、より一般的な通常の結晶型化
合物（アセトンもしくはヘキサンから再結晶して得られ
る化合物）への転移を防止するため、結晶生長遅延剤た
とえばポリビニルピロリドン、メチルセルロース、アル
ギン酸ナトリウム、デキストラン、ゼラチンまたはアラ
ビアゴムを使用することができる。
て直ちに沈殿する。この沈殿生成を抑制するため短時間
攪拌を続けると前記の物理的特性を有する所望の同質多
形薬剤が沈殿するからこれを濾集し、乾燥する。新規同
質多形結晶型化合物から、より一般的な通常の結晶型化
合物（アセトンもしくはヘキサンから再結晶して得られ
る化合物）への転移を防止するため、結晶生長遅延剤た
とえばポリビニルピロリドン、メチルセルロース、アル
ギン酸ナトリウム、デキストラン、ゼラチンまたはアラ
ビアゴムを使用することができる。
かかる遅延剤を使用するのが好ましいのであれば、これ
を前記化合物のエタノ一ル溶液の添加に先立つて水に加
えるのが適当である。上記方法により製せられた１−ヒ
ドロキシ−３−（１′，１！−ジメチルヘプチル）−６
，６−ジメチル−６，６ａ，７，８，１０，１０ａ−ヘ
キサヒドロ−９Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｄ〕ピラン−９ーオ
ンの比較的吸収性大なる同質多形物質１部を含む薬理学
的生成物をコーンスターチ９部と完全に混合し、混合物
を差込み式ゼラチンカプセル中に封入し、これを２匹の
犬に投与してその吸収性試験を行つた。
を前記化合物のエタノ一ル溶液の添加に先立つて水に加
えるのが適当である。上記方法により製せられた１−ヒ
ドロキシ−３−（１′，１！−ジメチルヘプチル）−６
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キサヒドロ−９Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｄ〕ピラン−９ーオ
ンの比較的吸収性大なる同質多形物質１部を含む薬理学
的生成物をコーンスターチ９部と完全に混合し、混合物
を差込み式ゼラチンカプセル中に封入し、これを２匹の
犬に投与してその吸収性試験を行つた。
この試験においてカプセル剤型に製剤した目的化合物を
経口的に投与した。吸収性を有する他の経口的投与剤型
または非経口的注射剤型を投与した場合に観察される副
作用、即ち点頭痙れん、震いおよぴ運動失調などが観察
された。スターチを配合したカプセル用組成物を２週間
後に試験した結果、本発明の同質多形物質はスターチの
存在下に安定であつた。更に１０週間後に試．験して同
一の結果を得た。１−ヒドロキシ−３−（１！，１１−
ジメチルヘプチノ（ハ）−６，６−ジメチル−６ ６ａ
７ ８ １０ １０ａ−ヘキサヒ９
９ ９ ９ ９ドロ−
９Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｄ〕ピラン−９−オンの他の同質
多形物質は溶液中またはスターチと混合した直後におい
ては活性を有するが、明らかに徐々に再結晶するかまた
はスターチと結合して生物学的有用率（バイオアベイラ
ビリテイー）に好ましくない影響を与える。
経口的に投与した。吸収性を有する他の経口的投与剤型
または非経口的注射剤型を投与した場合に観察される副
作用、即ち点頭痙れん、震いおよぴ運動失調などが観察
された。スターチを配合したカプセル用組成物を２週間
後に試験した結果、本発明の同質多形物質はスターチの
存在下に安定であつた。更に１０週間後に試．験して同
一の結果を得た。１−ヒドロキシ−３−（１！，１１−
ジメチルヘプチノ（ハ）−６，６−ジメチル−６ ６ａ
７ ８ １０ １０ａ−ヘキサヒ９
９ ９ ９ ９ドロ−
９Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｄ〕ピラン−９−オンの他の同質
多形物質は溶液中またはスターチと混合した直後におい
ては活性を有するが、明らかに徐々に再結晶するかまた
はスターチと結合して生物学的有用率（バイオアベイラ
ビリテイー）に好ましくない影響を与える。
次に実施例を挙げて本発明の具体的実施態様を説明する
。
。
実施例 １
水１０００ｍｌに１−ヒドロキシ−３−（１７，１′ジ
メチルーヘプチル）−６，６−ジメチルー６ ６ａ ７
８ １０ １０ａ−ヘキサヒドロ−９Ｈ−ジベンゾ〔
ｂ，ｄ〕ピラン−９−オン１９のエタノ一ル２５ｍｌ溶
液を、約２５℃で高速攪拌しながら添加する。
メチルーヘプチル）−６，６−ジメチルー６ ６ａ ７
８ １０ １０ａ−ヘキサヒドロ−９Ｈ−ジベンゾ〔
ｂ，ｄ〕ピラン−９−オン１９のエタノ一ル２５ｍｌ溶
液を、約２５℃で高速攪拌しながら添加する。
エタノ一ル溶液を添加後、約４時間攪拌を続ける。１−
ヒドロキシ−３−（１′，１′−ジメチルヘプチル）−
６，６−ジメチル一６６ａ７８１０１０ａ−ヘキサヒド
ロー９Ｈ−ジベンゾ〔Ｂ，ｄ〕ピラン一９−オンが沈殿
する。
ヒドロキシ−３−（１′，１′−ジメチルヘプチル）−
６，６−ジメチル一６６ａ７８１０１０ａ−ヘキサヒド
ロー９Ｈ−ジベンゾ〔Ｂ，ｄ〕ピラン一９−オンが沈殿
する。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 大量の水に１−ヒドロキシ−３−（１′，１′−ジ
メチルヘプチル）−６′、６′−ジメチル−６，６ａ，
７，８，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ９Ｈ−ジベンゾ〔
ｂ，ｄ〕ピラン−９−オンのエタノール溶液を急速攪拌
しながら添加することを特徴とする物理的特性として偏
光顕微鏡下に複屈折性を示し、示差熱分析により１５６
℃および１６２℃で吸熱現象を示し、またフィルターに
かけた波長２．２８９６Åのクロム輻射線を使用して測
定したとき￥ｄ（Å）￥ ￥Ｉ／Ｉ＿０￥ １４．５ １００ １０．５ ３０ ８．４ ６０ ７．２ ４０ ６．５０ ２０ ５．９０ ３０ ￥ｄ（Å）￥ ￥Ｉ／Ｉ＿０￥ ４．８５ ６０ ４．１０ ０５ ３．９０ ４０ ３．３５ ３０ で表わされるＸ線粉末回折図を示す１−ヒドロキシ−３
−（１′，１′−ジメチルヘプチル）−６，６−ジメチ
ル−６，６ａ，７，８，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−
９Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｄ〕ピラン−９−オンの安定な新
規多形結晶型化合物の製法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US41301173A | 1973-11-05 | 1973-11-05 | |
| US413011 | 1973-11-05 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5082222A JPS5082222A (ja) | 1975-07-03 |
| JPS5943463B2 true JPS5943463B2 (ja) | 1984-10-22 |
Family
ID=23635422
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP49127923A Expired JPS5943463B2 (ja) | 1973-11-05 | 1974-11-05 | ジベンゾピラノンの多形結晶型化合物の製法 |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5943463B2 (ja) |
| AR (1) | AR202670A1 (ja) |
| AT (1) | AT335453B (ja) |
| BE (1) | BE821720A (ja) |
| BG (1) | BG27088A3 (ja) |
| CA (1) | CA1028715A (ja) |
| CS (1) | CS174793B2 (ja) |
| DD (1) | DD115660A5 (ja) |
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