JPS5942399A

JPS5942399A - ステロイド性９，１１β−ジハロ−〔１６α，１７−ｂ〕〔１，４〕ジオキシン類の製造法

Info

Publication number: JPS5942399A
Application number: JP58067670A
Authority: JP
Inventors: クリストフア−・ミツチエル・シマラステイ; フランク・リ−・ワイゼンボルン; セイモア・デイビツド・レビン
Original assignee: ER Squibb and Sons LLC
Current assignee: ER Squibb and Sons LLC
Priority date: 1974-11-08
Filing date: 1983-04-15
Publication date: 1984-03-08
Also published as: GB1502513A; JPS5942400A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は抗炎症剤として有用なる新規ステロイド性９，
１１β−ジハロ−〔１６α、１７−ｂ］［１，４〕ジオ
キシン類の製造法に関する。

本発明目的化合物は次の一般式で示すことができる：Ｉ；０−、アリール−〇−０−またはハロゲン、Ｘはハロゲ
ン（好ましくは塩素もしくはフッ素）、Ｒ’１はアルキ
ルまたはアリール、ＰおよびＱはそれぞれ個別に水素、
メチルまたはハロゲン、１，２位および６，７位におけ
る点線は要すれば存在することもある二重結合を表わす
〕。

本発明はステロイド性、目的化合物ＣＩ］の製造法を提
供するものである。更（こ詳しくは本発明は式：ルーＣ−０−またはハロゲンを表わす。Ｒ′１．Ｐおよ
びＱは前記と同意義〕で示される化合物とＮ−クロロス
クシンイミドおよび式：　　Ｈ−Ｘ　　［〕〔式中、Ｘ
は前記と同意義〕で示される酸、次いで強酸を反応させて［式中、２′、
Ｘ、　Ｒ’□、Ｐ　およびＱは前記と同意義〕で示される化合物を得、要すれば２１−アシルオキシス
テロイド生成物を鹸化して目的化合物〔Ｉ〕を製造する
方法を提供するものである。

前記式中の記号で表わされる基は本明細書を通じてそれ
ぞれ次の意義を有する。

アルキルは炭素数１〜８の直鎖もしくは分校状アルキル
を表わす。この内、炭素数１〜４のものが好ましい。

シクロアルキルは炭素数３〜６のシクロアルキルを表わ
す。

アリールはフェニルまたは置換フェニル（ことに置換基
はハロゲン、アルキルもしくはアルキル−０−である）
を包含する。本発明１こおいてフェニルは好ましいアリ
ールである。

本発明のステロイド目的化合物〔■〕はグルココルチコ
イドであって、抗炎症性を有する生理学的活性物質であ
るから、リウマチ性関節炎処置のため、よく知られたグ
ルココルチコイド類の代わり１こ用いることができ、こ
の目的のために化合物［Ｉ］をヒドロコーチシンと同様
の方法（たとえばこの特定のステロイドの相対的効果の
ために調節された投与方法）により投与することができ
る。加うるに、本発明のステロイド化合物ＣＩ］は皮ふ
炎、乾癖、日焼け、神経皮ふ炎、湿診、外部生殖器掻痒
症のごとき皮ふ症状を処置するため、これを公知グルコ
コルチコイド類の代わりに局所的に使用することができ
る。

本発明目的化合物〔■〕は経口的に投与するとき、その
投与量を０．１〜２００ｍｇ、好ましくは０゜３〜１０
０■とすることができる。局所的に投与するときは本発
明目的化合物ＣＩ）を通常のクリ−ムもしくはローショ
ン中、０．０１〜５．０％（重Ｎ）、好ましくは０．０
５〜２，０％（劃１の投与量で用いることができる。

本発明における出発物質は次の方法番こより得ることが
できる。すなわち、褪〔式中、Ｚ′、Ｒ’ｌ　、　ＰおよびＱは前記と同意義
〕で示される１１β−ヒドロキシステロイド体を脱Ｑ（
７）〔式中、Ｚ’、Ｒ’□、Ｐ　およびＱは前記と同意義〕
で示される対応するΔ９（１１）−ステロイド出発物質
を得る。この反応は常套の方法で、たとえば（１）オキ
シ塩化リンとピリジンによる脱水、（２）メタンスルホ
ニルクロリドとピリジンによる脱水などのごとき操作に
より進行せしめることができる。

本発明目的化合物ＣＩ）は上記出発物質［ｌ１１）を用
いることによって得ることができる。すなわち出発物質
〔■〕とＮ−クロロスクシンイミドおよび式：　Ｈ−Ｘ　　　　　　　〔■〕〔式中、Ｘは前記と同意義〕で示される酸を反応させて、〔式中、Ｚ′、ｘ、Ｒ′□、ＰおよびＱは前記と同意義
〕で示される９、１１β−ジハロステロイド体を得る。

次いで上記中間体［Ｖ］をベンゼンのごとき有機溶媒中
、無機強酸もしくはｐ−トルエンスルホン酸のごとき有
機強酸のスラリーあるいは溶液と反応させること（こよ
り、〔式中、Ｚ’、Ｘ、Ｒ′□、ＰおよびＱは前記と同意義
〕で示される対応する化合物を得ることができる。

更に、要すれば得られた化合物〔Ｉ′〕の２１−アシル
オキシステロイド体を鹸化することにより対応する２１
−ヒドロキシステロイド体（２がＯＨである本発明目的
化合物〔■〕）を得ることができる。

なお、前記化合物［ＩＩ］は特開昭５０−１０１３５８
号（公開日：昭和５０年８月１１日）公報に開示されて
いる。

実施例ＩＡ、１７．２１−ジヒドロキシ−１６α−（２−オキソ
−２−フェニルエトキシ）−フレブナ−１，４，９（１
１）−トリエン−３，２０−ジオン・２１−アセテート
の製造ニー１１β、１７．２１−１−ジヒドロキシ−１６ｃｔ−（
２−オキソ−２−フェニルエトキシ）−プレグナ−１，
４−ジエン−３，２０−ジオン・２１−アセテート（４
ミリモル）をジメチルホルムアミド４０ｙｎｔとピリジ
ン２０−に溶解し、この溶液をメタンスルホニルクロリ
ド１０−と共に０℃で６０分間攪拌し、希塩酸に注ぎ、
クロロホルムで抽出する。クロロポルム溶液を水洗、乾
燥し、蒸発させて標記化合物を得た。

Ｂ、９，１１β−ジクロロ−１７，２１−ジヒドロキシ
−１６ｃｔ−（２−オキソ−２−フェニルエトキシ）−
プレグナ−１，４−ジエン−３，２〇−ジオン・２１−
アセテートの製造ニー１７．２１−ジヒドロキシ−１６
α−（２−オキソ−２−フェニルエ］・キシ）−フレブ
ナ−１゜（１１）４．９（１１）−トリエン−３，２０−ジオン・２】−
アセテ−）（１，４ミリモル）と塩化リチウム２．５２
．９を氷酢酸２５ｍ１に溶解し、この溶液を０〜５℃で
攪拌し、Ｎ−クロロスクシンイミド２０９〜を加える。

これに乾燥塩化水素５３ｍｇのテトラヒドロフラン１ｄ
溶液を加え、得られた混合物を室温で２時間攪拌した後
、冷水１３０ｒｎ１．に注ぎ、クロロホルムで抽出する
。クロロホルム溶液を水洗、乾燥し、蒸発させて標記化
合物を得た。

Ｃ，９，１１β−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−２１−
ヒト゛ロキシー５−フェニルプレグナ−１゜４−ジェノ
〔１６α　、１７−ｂ〕（１，４）ジオキシン−３，２
０−ジオン・２１−アセテートの製造ニーベンゼン１００＋ｕ／中Ｐ−）ルエンスルポン酸１００
ｗｔのスラリーを、モレキュラシーブで充填したディー
ンスタ１−クトラップ付属の還流器で１時間還流する。

溶液を冷やし、９，１１β−ジクロロ−２１−ヒドロキ
シ−１６α−（２−オキソ−２−フェニルエトキシ）プ
レグナ−１，４−ジ工（１２）　　　・ノー３，２０−ジオン・２１−アセテート（１ミリモル
）を加える。窒素雰囲気下、３０分間還流後、溶液を冷
やし、５％炭酸水素すＩ−ＩＪウム溶液で洗い、乾燥後
、減圧下に蒸発させて標記化合物を得た。

実施例２Ａ、２１−クロロ−１７−ヒドロキシ−１６α−（２−
オキソプロポキシ）プレグナ−１，４，９（１１）−１
−ジエン−３，２０−ジオンの製造ニー２１−クロロ−
１１β、１７−シヒドロキシー１６α−（２−オキソプ
ロポキシ）プレグナ−１゜４−ジエン−３，２ｏ−ジオ
ン（１０ミリモル）をジメチルホルムアミド４０ｍ／お
よびピリジン２〇−に溶解し、この溶液をメタンスルホ
ニルクロリド１０ｍ／と共に０℃で７５分間攪拌する。

この混合物を冷希塩酸に注ぎ、クロロホルムで抽出する
。

クロロホルム溶液を乾燥し、蒸発させて標記化合物を得
た。

Ｂ、９，１１β、２１−トリクロロ−１７−ヒドロキシ
−１６α−（２−オキソプロポキシ）プ（１３）レグチー１，４−ジエン−３，２０−ジオンの製造ニー２１−クロロ−１７−ヒドロキシ−１６α−（２−オキ
ソプロポキシ）プレグナ−１，４，９（１１）−）ジエ
ン−３，２０−ジオン（４ミリモル）と塩化リチウム７
．２ｇを氷酢酸７２ｍ１に溶解し、この溶液を０〜５℃
で攪拌し、Ｎ−クロロスクシンイミド５９２　ｍｆを加
える。これに乾燥塩化水素１８（Ｉｆｆのテトラヒドロ
フラン２．９　ｍｌ溶液を加え、得られた混合物を室温
で２時間攪拌した後、冷水４００ｍ１に注ぎ、クロロホ
ルムで抽出する。

クロロホルム溶液を水洗、乾燥し、蒸発させて標記化合
物を得た。

Ｃ，９，１１β、２１−トリクロロ−２’、　３′−ジ
ヒドロ−５−メチルプレグナ−１，４−ジェノ〔１６α
、１７−ｂ）［１，４〕ジオキシン−３゜２０−ジオン
の製造ニーパフ４フ２００００ｍ２のスラリーを、モレキュラシーブで充填したデ
ィーンースタークトラップ付属の還流器で１時間還流す
る。得られた溶液を冷やし、９，１１β、２１−トリク
ロロ−１７−ヒドロキシ−１６α−（２−オキソプロポ
キシ）プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン（
３ミリモル）を加える。２時間還流後、溶液を冷やし、
精成酸水素す）　ＩＪウム溶液で洗い、乾燥する。溶媒
を除いて標記化合物を得た。

実施例３Ａ、９，１１β−ジクロロ−１７，２１−ジヒドロキシ
−１６α−（２−オキソ−２−フェニルエトキシ）プレ
グナ−１，４−ジエン−３，２〇−ジオンの製造ニー実施例ＩＢの方法により製せられた９、１１β−ジクロ
ロ−１７，２１−ジヒドロキシ−１６α−（２−オキソ
−２−フェニルエトキシ）プレグナ−１，４−ジエン−
３，２０−ジオン・２１−アセテート（２ミリモル）を
メタノール４０ｍＺに溶解し、この溶液を１０％炭酸カ
リウム溶液４−と共に０℃で３０分間攪拌して酢酸２−
で酸性にし、水で希釈した後、クロロホルムで抽出して
標（１５）配化合物を得た。

Ｂ、９，１１β−ジクロロ−１７，２１−ジヒドロキシ
−１６α−（２−オキソ−２−フェニルエトキシ）プレ
グナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン・２１−メタ
ンスルホネートの製造ニー９．１１β−ジクロロ−１７
，２１−ジヒドロキシ−１６α−（２−オキソ−２−フ
ェニルエトキシ）プレグナ−１，４−ジエン−３，２０
−ジオン（１，４ミリモル）をピリジン２０−に溶解し
、この溶液をメタンスルホニルクロリド（２ミリモル）
と共に０℃で２時間′攪拌する。溶液をクロロホルムで
希釈し、５％塩酸で洗浄、乾燥し、蒸発させて標記化合
物を得た。

Ｃ，９，１１β、２１１リクロロー１７−ヒドロキシ−
１６α−（２−オキソ−２−フェニルエトキシ）プレグ
ナ−１，４−ジエン−３，２〇−ジオン°２１−メタン
スルホネート（１ミリモル）をジメチルホルムアミド２
０ｍ１に溶解し、この溶液を塩化リチウム１ｇと共に８
０℃で３時間加熱し、冷やした後、水で希釈し、沖過し
て標記（１６）化合物を得た。

Ｄ、９，１１β、２１−トリクロロ−２’、３’−ジヒ
ドロ−５−フェニルプレグナ−１，４−ジェノ〔１６α
、１７−ｂ〕［，４］ジオキシン−３゜２０・ジオンの
製造ニーベンゼン１００ｉ中ｐ−１−ルエンスルホン酸１００ｍ
ｇスラリーをモレキュラシーブで充填したディーンース
タークトラップ付属還流器で１時間還流する。溶液を冷
やし、これに９，１１β、２１−トリクロロ−１７−ヒ
ドロキシ−１６α−（２−オキソ−２−フェニルエトキ
シ）フレブナ−１゜４−ジエン−３，２０−ジオン（１
ミリモル）を加える。窒素雰囲気下に３０分間還流後、
溶液を冷やし、５％炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄、乾
燥し、減圧下に蒸発させて標記化合物を得た。

特許出願人　イー・アール・スクイブ・アンド・サンズ
・インコーホレイテッド代理人　弁理士　　青白　葆（ほか１名）第１頁の続き優先権主張　＠１９７５年６月２日■米国（ＵＳ）■５
８３１４９０発　明　者　セイモア・ディピッド・レビンアメリカ
合衆国ニューシャーシー・ノースブルンス・ビック・ビーチャーブレイス４５１番

Claims

【特許請求の範囲】１、式：で示される化合物とＮ−クロロスクシンイミドおよび酸
：Ｈｘを反応させた後、強酸と反応させ、要すれば２１
−アシルオキシステロイド生成物を鹸化してで示される化合物を得ることを特徴とするステロ１ −ルーＣ−０−またはハロゲン、Ｚは水素、ヒドロ０　
　　　　　　　　　　０１１１キシ、アルキル−Ｃ−０−、アリール−Ｃ−Ｏまたはハ
ロゲン、Ｘはハロゲン、ｋ′□はアルキルまたはアリー
ル、ＰおよびＱはそれぞれ個別に水素、ンチルまたはハ
ロゲンを表わす。１，２位および６，７位における点線
は要すれば存在するとともある二重結合を表わす〕。