JPS5939896A - ５−メチル−７−ジエチルアミノ−ｓ−トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジンの精製法 - Google Patents
５−メチル−７−ジエチルアミノ−ｓ−トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジンの精製法Info
- Publication number
- JPS5939896A JPS5939896A JP15005882A JP15005882A JPS5939896A JP S5939896 A JPS5939896 A JP S5939896A JP 15005882 A JP15005882 A JP 15005882A JP 15005882 A JP15005882 A JP 15005882A JP S5939896 A JPS5939896 A JP S5939896A
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- trapidil
- crude
- acid
- triazolo
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- GSNOZLZNQMLSKJ-UHFFFAOYSA-N Trapidil Chemical compound CCN(CC)C1=CC(C)=NC2=NC=NN12 GSNOZLZNQMLSKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 title 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims 1
- POFDSYGXHVPQNX-UHFFFAOYSA-N triazolo[1,5-a]pyrimidine Chemical compound C1=CC=NC2=CN=NN21 POFDSYGXHVPQNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
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- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、５−メチル−７−ダニチルアミノ−８−トリ
アゾロ（１，５−ａ）ピリミジン（以下、トラピジルと
略称する。）の精製方法に関する。
アゾロ（１，５−ａ）ピリミジン（以下、トラピジルと
略称する。）の精製方法に関する。
トラピジルは冠拡張剤として優れた薬効を有することが
知られている。このトラピジルを製造する方法は、例え
ば英国特許第 １１４８６２９号、特開昭５６−７’９６７４号、特開
昭５６−１０８７７２号などの公報明細書に提案されて
いる。またこれらの先行技術文献には、粗製のトラピジ
ルを各種の溶剤を用いて、抽出、１１）結晶などの諸操
作を繰り返すことによって精製しようとする試みも記載
されている。しかしながら、これらに具体的に開示され
ている方法によっても粗製のトラピジルは充分には精製
されず、例えば得られるトラピジルが着色不純物で汚染
されていたり、あるいは充分に純度が高くなく、医薬品
として供するには不充分な品質であることが多い。
知られている。このトラピジルを製造する方法は、例え
ば英国特許第 １１４８６２９号、特開昭５６−７’９６７４号、特開
昭５６−１０８７７２号などの公報明細書に提案されて
いる。またこれらの先行技術文献には、粗製のトラピジ
ルを各種の溶剤を用いて、抽出、１１）結晶などの諸操
作を繰り返すことによって精製しようとする試みも記載
されている。しかしながら、これらに具体的に開示され
ている方法によっても粗製のトラピジルは充分には精製
されず、例えば得られるトラピジルが着色不純物で汚染
されていたり、あるいは充分に純度が高くなく、医薬品
として供するには不充分な品質であることが多い。
本発明者らは、粗製のトラピジルから医薬品として適合
しうる高品質の精製品を得る方法を鋭意検討した結果、
粗製のトラピジルと酸とを水の存在下に接触させる簡単
な操作により着色不純物の除去を行うことができ、従来
の方法よりも優れたトラピジルの精製法を見出し、本発
明に到達した。
しうる高品質の精製品を得る方法を鋭意検討した結果、
粗製のトラピジルと酸とを水の存在下に接触させる簡単
な操作により着色不純物の除去を行うことができ、従来
の方法よりも優れたトラピジルの精製法を見出し、本発
明に到達した。
本発明を概説すれば、本発明は、粗製のトラピジルと酸
とを水の存在下に接触させることを特徴とする該化合物
の精製法、を要旨とするものである。
とを水の存在下に接触させることを特徴とする該化合物
の精製法、を要旨とするものである。
前記粗製のトラピジルは如何なる方法で製造されたもの
であってもよく、例えば、７位がハロゲン、メルカプト
基、アルキルメルカプト基、アルコキシル基等で置換さ
れた５−メチル−７−置換−ｓ−トリアゾロ（１，５−
ａ）ピリミジンとジエチルアミンを反応させる方法、Ｎ
、Ｎ−ジエチル酢酸アミドと６−アミノ−１，２，４−
）リアゾールとを脱水剤の存在下で反応させる方法、５
−ノ・口（またはアルコキシ）クロトン酸ジエチルアミ
ドと６−アミノ−１、，２，４−） ＩＪアゾールを縮
合剤の存在下で反応させる方法などを例示することがで
きるが、これらの方法に特定されない。
であってもよく、例えば、７位がハロゲン、メルカプト
基、アルキルメルカプト基、アルコキシル基等で置換さ
れた５−メチル−７−置換−ｓ−トリアゾロ（１，５−
ａ）ピリミジンとジエチルアミンを反応させる方法、Ｎ
、Ｎ−ジエチル酢酸アミドと６−アミノ−１，２，４−
）リアゾールとを脱水剤の存在下で反応させる方法、５
−ノ・口（またはアルコキシ）クロトン酸ジエチルアミ
ドと６−アミノ−１、，２，４−） ＩＪアゾールを縮
合剤の存在下で反応させる方法などを例示することがで
きるが、これらの方法に特定されない。
本発明の方法において使用される酸としては、塩酸、硫
酸、リン酸などの鉱酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸など
の有機酸を例示することができる。
酸、リン酸などの鉱酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸など
の有機酸を例示することができる。
これらの酸のうちでは、塩酸を使用することが好ましい
。これらの酸の使用量は、粗製トラピジルに対して通常
０．１ないし２０モル％の範囲、好ましくは０．５ない
し１０モル％の範囲である。前記粗製トラピジルと該酸
との接触は水の存在下で行うことが必要であり、その水
の使用量は粗製トラピジル１重量部に対し通常０゜０１
ないし５０重量部の範囲、好ましくは０・１ないし３０
重量部の範囲である。
。これらの酸の使用量は、粗製トラピジルに対して通常
０．１ないし２０モル％の範囲、好ましくは０．５ない
し１０モル％の範囲である。前記粗製トラピジルと該酸
との接触は水の存在下で行うことが必要であり、その水
の使用量は粗製トラピジル１重量部に対し通常０゜０１
ないし５０重量部の範囲、好ましくは０・１ないし３０
重量部の範囲である。
本発明の方法において、前記粗製のトラピジルと酸とを
水の存在下に接触処理する際、粗製トラピジルは溶液状
態であることが好適であり、水溶液または酸およびトラ
ピジルに対して不活性な有機溶媒の溶液としておくこと
が好ましい。前記粗製のトラピジルを有機溶媒溶液のＪ
し態で使用する際、その有機溶媒は水と混和しない溶媒
の溶液であることが好ましい。該有機溶媒としては、ヘ
キサン、ヘプタン、ベンゼン、トルエン、キシレンなど
の炭化水素、１，２−ジクロロエタン、ジクロロメタン
、クロロホルム、クロロベンゼンなどのノーロゲン化炭
化水素、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテルな
どのエーテル、メタノール、エタノール飄イソプロパツ
ールなどのアルコ−ルナ。
水の存在下に接触処理する際、粗製トラピジルは溶液状
態であることが好適であり、水溶液または酸およびトラ
ピジルに対して不活性な有機溶媒の溶液としておくこと
が好ましい。前記粗製のトラピジルを有機溶媒溶液のＪ
し態で使用する際、その有機溶媒は水と混和しない溶媒
の溶液であることが好ましい。該有機溶媒としては、ヘ
キサン、ヘプタン、ベンゼン、トルエン、キシレンなど
の炭化水素、１，２−ジクロロエタン、ジクロロメタン
、クロロホルム、クロロベンゼンなどのノーロゲン化炭
化水素、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテルな
どのエーテル、メタノール、エタノール飄イソプロパツ
ールなどのアルコ−ルナ。
どを例示することができる。該溶媒は単独溶媒として用
いることができるほか、２柾類以−トの混合溶媒系であ
ｐてもよい。これらの有機溶媒のうちでは、炭化水素が
好適に使用される。
いることができるほか、２柾類以−トの混合溶媒系であ
ｐてもよい。これらの有機溶媒のうちでは、炭化水素が
好適に使用される。
本発明の方法において、粗製トラピジルと酸との接触は
攪拌、輝盪などの手段により実施される。
攪拌、輝盪などの手段により実施される。
接触処理の際の温度は、通常２０ないし１００°Ｃ１好
ましくは４０ないし９０℃の範囲である。接触処理の際
の時間は、通常１時間以内で充分精製効果をあげること
ができる。
ましくは４０ないし９０℃の範囲である。接触処理の際
の時間は、通常１時間以内で充分精製効果をあげること
ができる。
本発明の方法において、酸と接触させたのちの混合物に
、常法たとえば抽出、晶析操作を施すことにより、医薬
品として適合しうる高度に精製され、着色度のきわめて
低い精製トラピジルを得ることができる。
、常法たとえば抽出、晶析操作を施すことにより、医薬
品として適合しうる高度に精製され、着色度のきわめて
低い精製トラピジルを得ることができる。
次に、本発明の方法を実施例により具体的に説明する。
参考例１〔粗トラピジルの製法〕
５−、メチル−７−ヒドロキシ−８−トリアゾロ（ｉｔ
ｓ−ａ）ピリミジン１５０ｇ％ジクロロエタン３００ｍ
＃、オキシ塩化リン１６８ｇを窒素雰囲気下５．５時間
攪拌した。その反応混合物を炭酸水素ナトリウム４２０
ｇと水１．５４の中に５０°Ｃで滴下し、０・５時間攪
拌したのち、クロロホルム５００ ｍｅで抽出した。そ
の有機層の中に、ジエチルアミン１６１ｇを滴下し５０
°Ｃで１時間攪拌した。反応混合物を水５００Ｊで洗浄
し、有機層を減圧濃縮することにより、純度９４％の粗
製トラピジル１６４ｇが得られた。この粗製トラピジル
は橙赤色に着色しており、４２７ｎｍにおける吸光度Ｅ
１％（４２７ｎｍ）は１．０２ Ｃ１ｎ であった。
ｓ−ａ）ピリミジン１５０ｇ％ジクロロエタン３００ｍ
＃、オキシ塩化リン１６８ｇを窒素雰囲気下５．５時間
攪拌した。その反応混合物を炭酸水素ナトリウム４２０
ｇと水１．５４の中に５０°Ｃで滴下し、０・５時間攪
拌したのち、クロロホルム５００ ｍｅで抽出した。そ
の有機層の中に、ジエチルアミン１６１ｇを滴下し５０
°Ｃで１時間攪拌した。反応混合物を水５００Ｊで洗浄
し、有機層を減圧濃縮することにより、純度９４％の粗
製トラピジル１６４ｇが得られた。この粗製トラピジル
は橙赤色に着色しており、４２７ｎｍにおける吸光度Ｅ
１％（４２７ｎｍ）は１．０２ Ｃ１ｎ であった。
実施例１
参考例１で製造ｌ、た粗製トラピジル５０．を１００ｍ
５の水に溶かしたのち３６％塩ＬＷ Ｏ１５ｍｌを加え
、キシレン２００ｇとともに８０’Ｃで１５分間激しく
攪拌した。１０分間静置後分液し、有機層を８０重量％
濃縮した。２０°Ｃに攪拌冷却し析出した結晶を戸別し
た。その結晶をキシレンから再結晶することにより、１
０％水溶液のハーゼン数（以下、単にハーゼン数と略記
）３０、純度９９．５％の無色のトラピジル３５ｇが得
られた。
５の水に溶かしたのち３６％塩ＬＷ Ｏ１５ｍｌを加え
、キシレン２００ｇとともに８０’Ｃで１５分間激しく
攪拌した。１０分間静置後分液し、有機層を８０重量％
濃縮した。２０°Ｃに攪拌冷却し析出した結晶を戸別し
た。その結晶をキシレンから再結晶することにより、１
０％水溶液のハーゼン数（以下、単にハーゼン数と略記
）３０、純度９９．５％の無色のトラピジル３５ｇが得
られた。
比較例１
実施例１において粗トラピジルを３６％塩酸で処理する
ことなく処理する以外は同様の方法で実施した場合には
、ハーゼン数２００、純度９９．２％の微黄色のトラピ
ジル３５ｇが得られた。
ことなく処理する以外は同様の方法で実施した場合には
、ハーゼン数２００、純度９９．２％の微黄色のトラピ
ジル３５ｇが得られた。
実施例２
実施例１において３６％塩酸１ｍｎを用いる以外は同様
の方法で処理したところ、ハーゼン数２５、純度９９．
７％の無色のトラピジル３２ｇが得られた。
の方法で処理したところ、ハーゼン数２５、純度９９．
７％の無色のトラピジル３２ｇが得られた。
実施例３〜４
実施例１において表１の酸を用いる以外は同様の方法で
処理したところ、無色のトラピジルが得られた。
処理したところ、無色のトラピジルが得られた。
表 １
実施例５
参考例１に記載した粗製トラピジル５０ｇをキシレン２
００ｇに溶かし、１Ｎ塩酸５ｍｌとともに８０°Ｃで１
５分間攪拌したのち分液した。有機層を８０重量％濃縮
したのち２０℃に冷却し、析出した結晶を戸別した。そ
の結晶をキシレンから再結晶することにより、１０％水
溶液のハーゼン数３０、純度９９．５％の無色のトラピ
ジル３３ｇが得られた。
００ｇに溶かし、１Ｎ塩酸５ｍｌとともに８０°Ｃで１
５分間攪拌したのち分液した。有機層を８０重量％濃縮
したのち２０℃に冷却し、析出した結晶を戸別した。そ
の結晶をキシレンから再結晶することにより、１０％水
溶液のハーゼン数３０、純度９９．５％の無色のトラピ
ジル３３ｇが得られた。
比較例２
実施例５において１Ｎ塩酸の代わりに水５ｍ５を用いて
攪拌し分液する以外は同様の方法で処理した場合には、
１０％水溶液のハーゼン数２５０、純度９９．２％の微
黄色トラピジル３５ｇが得られた。
攪拌し分液する以外は同様の方法で処理した場合には、
１０％水溶液のハーゼン数２５０、純度９９．２％の微
黄色トラピジル３５ｇが得られた。
実施例６〜７
実施例５においてＩＮＨＣｅを用いる代わりに表２の酸
を用いる以外は同様の方法で処理したところ、無色のト
ラピジルが得られた。
を用いる以外は同様の方法で処理したところ、無色のト
ラピジルが得られた。
表 ２
出願人 三井石油化学工業株式会社
代理人 山 口 和
Claims (1)
- （１） 粗製の５−メチル−７−シエチルアミノー８
−トリアゾロ（１，５−ａ ）ピリミジンと酸とを水の
存在下に接触させることを特徴とする該化合物の精製法
。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP15005882A JPS5939896A (ja) | 1982-08-31 | 1982-08-31 | ５−メチル−７−ジエチルアミノ−ｓ−トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジンの精製法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP15005882A JPS5939896A (ja) | 1982-08-31 | 1982-08-31 | ５−メチル−７−ジエチルアミノ−ｓ−トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジンの精製法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5939896A true JPS5939896A (ja) | 1984-03-05 |
Family
ID=15488583
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP15005882A Pending JPS5939896A (ja) | 1982-08-31 | 1982-08-31 | ５−メチル−７−ジエチルアミノ−ｓ−トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジンの精製法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5939896A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104610266A (zh) * | 2015-01-14 | 2015-05-13 | 湖北美林药业有限公司 | 一种曲匹地尔化合物及其药物组合物 |
-
1982
- 1982-08-31 JP JP15005882A patent/JPS5939896A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104610266A (zh) * | 2015-01-14 | 2015-05-13 | 湖北美林药业有限公司 | 一种曲匹地尔化合物及其药物组合物 |
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