JPS59231066A - ６−オキソプロスタグランジンｅ↓１類の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は医薬品として有用な６−オキソプロスタグラン
ジンＥ、類の新規な製造法に関する。さらに詳しくは６
−ニトロプｐスタグランジンＥ、類の６位ニトロ基をオ
キソ基に変換し、次いで場合によっては脱保護および／
または加水分解反応に付すことＫより医薬品として有用
な６−オキソプロスタグランジンＥ。

類を製造する方法に関する。。

従来方法 ６−オキソプロスタグランジン鮨は、プロスタサイクリ
ンと同等の強方な血小板凝集阻害作用および平滑筋弛緩
作用に基づく血圧降下作用等を有し、プロスタサイクリ
ンの生体内活性代副物として知られて〜・る（　Ｃ，Ｐ
。

Ｑｕｉｌｌｅｙら、ヨーロビ１ン、ジャーナル、オプ、
）７−マコロジー、５７巻、２７３〜２７６頁、１９７
９年；　Ｐ　、　Ｙ　、　Ｋ　、　Ｗｏｎｇら、ヨーロ
ピアン、ジャーナル、１ノ、ファーマコロジー、６０巻
、２４５〜２４８頁、１９７９年）。

プロスタサイクリンは生理的ＰＨにおいて、活性の半減
期は数分程度であり、医薬品としての安定性の点で問題
があるが、上記６−オキソプロスタグランジン鮨はプロ
スタサイクリリンよりも安定であり（Ｃ，Ｐ、Ｑｕｉｌ
ｌｅｙ　ラ＋上記引用文献参照）、そのことから６−オ
キソプロスタグランジンＥ、　　およびその類縁体の医
薬品への応用が期待されている。

かかる化合物は、従来、プロスタグランジンＦ、αおよ
びその類縁体を出発物質としてプロスタサイクリンを経
て数工程で製造される（Ｑ！ｆ開昭５３−８４９４２号
公報、特開昭５４−４４６３９号公報参照）。しかしな
がらこの製造法にあたっては、目的化合物を得るために
多数の工程を要する。

発明の目的 本発明者らは６−オキソプロスタグランジンＥ、類の有
利な化学合成法を見出すべく鋭意研究した結果、保獲さ
れた光学活性４−ヒドロキシ−２−シクロペンテ７ノよ
’）　−段階ノ反応により収率良く得られる６−ニトロ
プ「１スタグランジンＥＩＭからそのニド−基をオキソ
基に変換し、次いで場合によっては脱保護および／また
は加水分解および／または塩生成反応にイ」すことによ
り６−オキソプロスタグランジンＥ、類が容易にイ（Ｉ
られることを見出し本発明に到達したものである。

しかして本発明の目的とするところは、容易に入手し得
る原料化合物を用いて、簡便に６−オキソプロスタグラ
ンジンＥ、類の工業的に有利な製造法を提供することに
ある。

発明の構成及び効果 本発明の製造法は、下記式ＣＩ） ＯＲｔ　　　　ＯＲｓ で表わされる化合物、その１５−エビ体、それらの鏡像
体あるいはそれらの任意の割合の混合物である６−二ト
１コブロスタグランジンＬ類のニドＩＪ基をオキソ基に
変換し、次いで場合によっては脱保護および／または加
水分解および／または塩生成反応に付すことを特徴とす
る下記式［■１］ で表わされる化合物、その１５−エビ体、それらの鏡像
体、あるいはそれらの任意の割合の混合物である６−オ
キラフ１ｊフタグランジンＥ、類の製造法である。

本発明の穿゛＾造法は、上記した通り、プロスタグラン
ジン命名法でいう６位に二１・口糸を有している上記式
ＣＩ）の化合物を用い、このニトロ基をオキソ基に変換
する反応を鍵反応として上記式〔ＩＴ）で示される６−
オキソプロスタ”グランジンＥ、類を製造するものであ
る。

なお参考のためにプロスタグランジンの位置番号表示を
ブロスタン酸の形で下記式Ｃｍ）に示す。

上記式ＣＩ）中、Ｒ，は水素原子、炭素数１〜１２の直
Ｃもしくは分枝鎖アルキル基、炭素数３〜１０のシクロ
１ルキル基１脚索数７〜１２の１ラルキル基、まだは置
換もしくは非置換のフェニル基である。

炭素数１〜１２の直鎖もしくは分枝鎖フルキル基として
は、例えば、メチル、エチルフプロビル、フチル、ペン
チル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル
、ドデシル基およびそれらの異性体型を好まし〜・もの
として挙げることができるが、メチル基カニ％に好まし
い。

炭素数３〜１０のシクロアルキル基としては、例、ｃは
、シクロフロヒル、シクロブチルｔシクロペンチル、シ
フ１へ４−シル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シ
クロブチルし、シクロデシル基ならひに２，３−ジエチ
／ｌ、シクロプロピル、２，２−ジメチルシクロベンチ
ノし。

４−ｔ−ブチルシクロヘキシル基の」二うなアルキル置
俟シク■Ｊ１ルキル基などを好まし〜・ものンして挙げ
ることができる。

炭素数７〜１２の７ラルキル基として（ま、例えば、ベ
ンジル、ｌ−フェネチル、２−７エネチル、３−フェニ
ルプロヒル、４−フェニルブチル基などを好まし−いも
σ）として挙げることができる。

Ｒ換もしくは非置換のフエニ／Ｌ基として、例先’ｔｆ
、　、フェニル基、０−りＩｊロフヱニル。

ｍ−クロロフェニル、ｐ−クロロフエニノ１ノ↑ｐ−フ
ルオロフェニル、　２．４−　ジクロロフェニル、（０
１ｍ　　＋またはｐ−）トリルッｐ−エナルフェニル、
　ｐ　−ｔ−ブチルフェニル、２，５−ジメチルフェニ
ル、４−クロｐ　−２−メチルフェニル基なとが好まし
いモ（１，）　トして挙げることができる。

Ｒ７としては水素原子およびメチル基が特に好ましい。

Ｒ２およびＲ１は同一もしくは異なり、水素原子、　ト
！Ｉ　（Ｃ，−Ｃ，）炭化水素化シリル基、または水＠
基の酸素１戸子と共に１セタ一ル結合を形成する基であ
る。トリ（Ｃ＋−Ｃ７）炭化水素化シリル基としては、
例えば、トリメチルシリル、］・］リエチルシリル、ｔ
−ブチルジメチルシリルｔ−ジチルジフェニルシリル基
などがあげられるがｔ−ブチルジメチルシリル基が特に
好ましい。水酸基の酸素原子と共にアセタール結合を形
成する基としては、例エバ、メトキシメザ〜ル、１−エ
トキシエチル。

２−メトキシ−２−プロヒル、２−エトキシ−２−プロ
ピル、（２−メトキシエトキシ）メチル、ベンジルオキ
シメチル、２−テトラヒドロピラニル、２−テトラヒド
ロフラニルまたけ６，６−シメチルー３−オキサ−２−
オキソ−ビシクロ［ａ、１．、ｏ　］へ］キスー４−イ
ルをあげることができ、２−テトラヒドロピラニル基が
特に好ましい。

これらのシリル基および７セタ一ル結合を形成ブる基は
、水酸基の保脇基であると理解されるべきである。これ
らの保獲基は弱酸性から中性の条件下で容易に除去され
て、薬剤として有用な、最終生成物である遊離の水酸基
とすることができる。Ｒ２，Ｒ，としては水素原子が特
に好ましい。

Ｒ４は水素原子、メチル基、エチル基、ビニル基、また
はエチニル基であるが水素原子。

メチノに基が好ましく、水素原子が特に好ましいものと
して挙げられる、 Ｒ５は炭素数４〜１２の酸素原子を含んでいてもよい直
鎖もしくは分枝鎖アルキル基、炭素数３〜１０のシクロ
アルキル基＋　ＦＡ　Ｘ’ｚ数７〜１２のシクロアルキ
ル基置換直鎖もしくは分枝鎖アルキル基またはＲ７換も
しくは非置換のフェニル基もしくはフェノキシ基がｉｔ
換した炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基で
ある。

炭素数４〜１２の酸素原子を含んでいてもよい直鎖もし
くは分枝鎖アルキル基としては例えは、ブチル、ペンチ
ル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、２−メチルヘキシ
ル、　（Ｓ）　−２−メチルヘキシル、（６）−２−メ
チルヘキシル、２−メチル−２−ヘギシル、２−ヘキシ
ル、　１．１−ジメチルペンチル、２−エトギシエチル
基ｌ「ど、好ましくはペンチル、ヘキシル、（Ｒ）−モ
Ｌ＜は（Ｓ）−２−メチルヘキシル。

２−ヘキシル基などを挙げることかできる。

炭素数３〜１０のシフ「７アルキル基としてｋＺ、例工
ば、シクロプロピル、シクロブチル。

シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シ
クロオクチル、シクロノニルフシクロデシル基ならびに
２，３−ジエチルシクｑプｐビル、２，２−ジメチルシ
クロペンチル。

４−ｔ−ブチルシクロヘキシル基のようなアルキル置換
シクロアルキル基などを好ましいものとして挙げること
ができる。

炭素数７〜１２のシクロアルキル基置換直鎖もしくは分
枝鎖フルキル基としては、例えばシクロペンチルメチル
、１−シクロペンチルエチル、２−シクロペンチルエチ
ル、３−シクロベンチル７”　＋＝＋ビル、シクロヘキ
シルメチル、１−シクロヘキシルエチル、２−シクロヘ
キシルエチル、３−シクロヘキシルプロピル、シクロオ
クチルメチル、３−シクロプロピルプロビル、４−シク
ロプロピルブチル基などを挙げることができる。

置換もしくは非置換のフェニル基もしくはフェノキシ基
が置換した炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝鎖アルキル
基としては、例えばベンジル、１−フェネチル、２−フ
ェネチルプルピル、４−フェニルブチル、１−フェニル
ペンチル、フェノキシメチル、（３−クロロフェノキシ
）メチル、（４−クロロフェノキシ）メチル＋（３−ト
リフルオロ、メチルフェノキシ）メチル基などをあげる
ことができる。

これらＲ３のなかでも特に、ペンチル、ヘキシル、ヘプ
チル、（Ｓ）−２−メチルヘキシル。

（Ｑ−２−メチルヘキシル、２−メチル−２＝ヘキシル
、２−ヘギシル、１，１−ジメチルペンチル、シクロペ
ンチル、３−）′ロピルシク口ペンチル、シクロヘキシ
ル、シクロヘキシルメチル、２−エトキシエチル、ベン
ジル。

２−フェネチル、フェノキシメチル基が好マしく挙げら
れる。

上記式［ＩＩ）中、Ｒ，ｌは水素原子、炭素１〜１２の
直鎖もしくは分枝鎖アルキル基、炭素数３〜１０のシク
ロアルキル基、炭素数７〜１２の７ラルキル基、置換も
しくは非置換のフェニル基または薬学的に許容しうる陽
イオンである。このうち式ＣＩ）中のＲ１と共通するも
のＫついては同じ基が好ましいものとして挙げられ、薬
学的に許容しうる陽イオンとしては例えば、リチウム、
ナトリウム、カリウム）マグネシウム、カルシウムなど
の金属陽−ｒオン、およびトリメチルアミン、ジメチル
アミン、エチルアミン、トリイソプロピ／１．７　ミン
。

ジシクロヘキシルアミン、α−７エネチルアミン、エチ
レンジアミン、ピペリジン、モルポリン、ピルリジン、
エタノ、−ルアミン、ジェタノールアミンなどのアミン
陽イオン、ならびにテトラメチルアンモニウム、ベンジ
ルトリメチルアンモニウムなどの第四級アンモニウム陽
イオンなどが挙げられる３、 Ｒ８１としては水素原子、メチル基、ナトリウムイオン
が特に好ましいものとして挙げられる。

Ｒｔ＋　＋　Ｒ□は同一もしくは異なり水素原子。

トｖ　（ｃ、　−Ｃｙ）炭化水素化シリル基、または水
酸基の酸素原子と共に７セタ一ル結合を形成する基であ
り、式（Ｉ）のＲ，、Ｒ，Ｋ挙げられたものと同様のも
のが好ましいものとして挙げられる。

本発明方法において用いられる上記式（Ｉ）で代表され
る６−ニトロプロスタグランジンＥ、類は本発明者らが
別途提案しだ４−置換−２−シクロペンテ７ノ類に有機
鋼ナトリウム化合物を共役付加させ、次いでニトロオレ
フィン類を反応させる方法により容易に入手可能である
。その製造工程を図示すると次のようＫなる。

また上記式ＣＩ）　ｌ　［ＩＩ］で表わされるプロスタ
グランジン誘導体はブースタグランジン命名法の６位、
８位、１１位、１２位、および１５位が不斉炭素である
ため、各種の立体異性体が存在するが、本発明方法はそ
れらの異性体のうちの天然型の立体岡性体を式〔Ｉ〕。

［ＩＩ）として図示し、代弄させたが、本発明の製造法
はこれらすべての立体異性体およびそれらの任意の割合
の混合物に対して支障な〈実施できるのですべての場合
を包含する。

上記式［Ｉ）で表わされる化合物の具体的な例示は上記
式（ＩＴ）の６−オ千ンブロスタグランジンＥ、類の具
体例に対応する６−二ｈａｍ導体として挙げられる。。

本発明の製造法は上記式ＣＩ）で表わされる６−ニトロ
ズｐスタグランジンＥｌのニトロ基をオキン基忙変換し
、次いで場合によっては脱保護および／または加水分解
および／または塩生成反応に付すことにより達成される
。

ニトロ基をオキソ基に変換する反応は一般にはネック（
Ｎｅｆ）反応として古くから（Ｊ、Ｕ。

ＮｅｆｙＡｎｎ、＋２８０，２６３（１８９４））知ら
れており今日まで数多くの研究例が報告されている反応
である。そのため多くの変換試薬が知られているが大別
すると（１（酸を用いる方法、（２１還元的に変換する
方法、ｆ３；酸化的に変換する方法の３種類に分類され
、以下、それぞれについて説明する。

（１１酸を用いる方法； 最も一般的なネップ（Ｎｅｆ）反応の方法であり、ニト
ロ化合物を、まず、水またはアルコール系もしくはエー
テル系溶媒中、水酸化ナトリウム、ナトリウムアルコラ
ードなどの塩基と反応させてアシニトロ塩とした後、塩
酸または硫酸を反応させて相当するオキシ化合物とする
もので、例えば、Ｗ、Ｅ、Ｎｎ１ａｎｄ＋Ｃｈｅｍ、Ｒ
ｅｖ、、　５５　、　ｌ　３７　（１９５ｓ　）。

Ｎ、Ｋｏ　ｒｎｂ　ｌ　ｕｍら＋　Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ
、Ｓｏｃ、ｗ　　８７　。

１７４２（１９６５）　＋Ｙ、Ｍａｚｕｒら＋Ｊ、Ａｍ
、Ｃｈｅｍ。

５ＯＱ−＋　９９．３８６１　（１９７７）などの報告
が参考となる。基本的な方法であるが強アルカリ性およ
び強酸性条件下での反応という点で障害となることがあ
る。

（２１Ｎ元的に変換する方法； 低原子価の金属化合物、例えば、三価のチタン化合物、
二価のバナジウム化合物。

二価のクロム化合物が知られているが、三価のチタン化
合物が特に好ましく用いられている。通常、三塩化チタ
ン水溶液が還元剤として使用されているが、反応溶液が
強酸性（ｐＨ１以下）となるため、酢酸アンモニウムの
ような緩ＩＩ！ｒ塩を反応系に添加して反応溶液のＰＨ
を４から７、好ましくは６付近にコントロールすること
により、副反応を抑える必要のある場合がある。この場
合でも還元反応に付す前にナトリウムメチラートなどの
塩基により７シニトロ塩としておくことにより反応は円
滑に進行する。また本発明は三塩化チタン水溶液を用い
るために比較的水溶性の有機媒体、例えば、ジエチルエ
ーテル！テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオ
キサンなどのエーテル系溶媒あるいはメタノール、エタ
ノールなどのアルコール系溶媒の共存下に行なわれる。

詳細な実験条件忙つぃてはＪ、Ｅ。

ＭｃＭｕ　ｒ　ｒ　ｙら＋　Ｊ−Ｏｒｇ　、Ｃｈｅｍ、
　＋　３８１４３６７（１９７３）＋　Ｊ、Ｅ、ＭｃＭ
ｕｒｒｙ＋Ａｃｃｏｕｎｔｓ　、Ｃｈｅ＋ｎ。

Ｒｅ８．＋　７．２８１　（１９７４）　　らが参考と
なる。

（３）　　酸化的に変換する方法： あらかじめニド「化合物を塩基性物質で処理してアシニ
トロ塩とし、それを各種の酸化剤と反応さぜることによ
りニトロ化合物を相当するオキソ化合物に銹導する方法
で比較的温和な条件で変換可能であるといり利点を有し
ているが分子内に使用した酸化剤と反応するような官能
基を有しているとコントロールが困難となる弱点をもっ
ている。用いる塩基と酸化剤、ならびに反応条件の参考
となる文献を列挙すると、例えば、ナトリウムメチラー
ト−オゾン（，１，Ｅ。

ＭｃＭｕｒｒｙら＋　Ｊ　、Ｏｒｇ　、Ｃｈｅｍ−＋　
３９　＋　２５９（１９７４））＋　　水酸化ナトリウ
ム一一重項酸素（Ｊ　、Ｒ、Ｗｉ　Ｉ　Ｉ　ｉ　ａｍｓ
ら、　Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、＋４３．１２７１（１９
７８））＋炭酸カリウムー過酸化水素（Ｇ　、Ａ　、　
Ｏｆ　ａ　ｌ＋ら＋　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ＋６６２（１
９８（１）　）、ホタシウムｔ−ブトキシドーｔ−ブチ
ルハイドロパーオキシド（Ｐ、Ａ、Ｂａｒｔｌｅｔｔら
＋　Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ＋３３１
（＋９７７））、水酸化カリウム、ナトリウムｔ−ブト
キッドまたはシリカゲル−過？７ガン酸カリウム（Ｆ、
Ｔ’、Ｗｉ　］　ｌ　ｉａｍｓ、Ｊｒ。

ら＋　Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｒｎ、、　２７．３６１１９
（１９６２）。

Ｎ　、Ｋｏ　ｒ　ｎｂ　ｌ　ｕｍらＴ　Ｊ、Ｏｒｇ　、
Ｃｈｅ’ｒｎ、＋　４７　＋　４５３４（１９８２）＋
　Ｊ、Ｈ，Ｃ１ａｒｋら＋　Ｊ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、＋
Ｃｈｅｍ、ＣＯｍｍｕｎ、＋６３５（＋９８２）＋トリ
エチルアミンまたは水素化ナトリウｌ、−硝酸第二セリ
ウムアンモニウム（Ｇ、Ａ、Ｏｌｇｂら。

５ｙｎｔｈｅｓｉｓ＋　　４４（ｔ　９　ｓ　ｏ　）　
＋　Ｒ，Ｃ，Ｃｏｏｋｓｏｎら。

Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ　、　２３　
、３５２１（１９８２））などである。

本発明方法にお（つる前記式（１）で代表される６−オ
キソプロスタグランジンＥ、類はその分子内にβ−ヒド
ロ■ジシクロペンｆ／７骨格、側鎖部分忙アリルアルコ
ール骨格を有するために強塩基性条件下、強酸性条件下
、および強酸化性条件下では好ましくない副反応が進行
しやすい性質を有している。このため前記の二ｌ・Ｏ基
−オキソ基変換反応の条件がそのまま適用されるという
わけでは１！い。

本発明者らは前記のニトロ基−オキソ基変換反応は該ニ
トロ化合物が塩基の存在下で相当するアシニド１塩中間
体となり、その後、酸、遁元剤または酸化剤と反応して
対応するオキソ化合物になるという反応機構を留意して
二１・ロ基−オキン基変換反応の条件を鋭意研究した結
果、前記式ＣＩ）で代表される６−二トロプロスタグラ
ンジンＥ、類を弱塩基性化合物の存在下、緩衝塩を添加
した三価のチタン化合物水溶液と反応せしめることによ
り前記式［１）で代表される６−オキソプロスタグラン
ジンＥ、類に変換することが可能になったものである。

以下反応条件について記載する。

ここで用いられる弱塩基性化合物としては、上記シクロ
ベンテノン骨格には反応性が弱く、選択的に二）口糸の
結合した炭素上の水素をひきぬける能力を有するものが
好ましく、かかる弱塩基性化合物としては、例えば、ト
リフェニルホスフィン、トリグチルホスフィン。

テトラズチルアンモニウムフルオライド、フッ化カリウ
ム、炭酸カリウム、テトラメチルクアニジン、ジインプ
ロヒルアミン、モルホリン、ピロリジン、ピペリジン、
トリエチルアミンなどが挙げられるが、トリフェニル中
スフィンが特に好ましい。

三価のチタン化合物としては、通常、市販されている三
塩化チタン水偕液をそのまま用いることができる。しか
し、三塩化チタン水溶液のみで反応を行１！うとル、応
系のｐＨは１以下となり強酸性千件となってしまうので
好ましくない。そこで通常ｐＨを中性付近（ＰＨ４〜７
、好ましくは６付近）Ｋコントロールするために緩衝塩
を添加して上記反応を実施する。

かかる緩衝塩としては例えば、ギ酸ナトリウム、酢酸ア
ンモニウム、酢酸ナトリウム！酢酸カリウム、コノ）り
酸ナトリウム、クゴン酸ナトリウム、酒石酸ナトリウム
、フタル酸ナトリウム、リン酸−ナトリウム、リン酸二
ナトリウム、リン酸−カリウム、リン酸二カリウムなど
が挙げられるが酢酸アンモニウムが特に好まし℃・。

上記弱塩基化合物は通常用いた６−ニトロゲロスタグラ
ンジ７　Ｅ、類に対して０．５〜２０倍モル、好ましく
は１〜１０倍モルの範囲で使用され、三塩化チタンは１
〜２０倍モル、好ましくは２〜１５倍モル、特に好まし
くは３〜ｌＯ倍モル員の範囲で使用されろ。緩衝塩の使
用量はその枦類と三塩化チタンの使用量により異なり、
ｐＨの変化を観察しながら決定されるが、例えば、酢酸
アンモニウムを使用する場合は三塩化チタンの６倍モル
量用いると反応液のｐＨは６付近■１される。

反応を円滑に進行させるためには比較的水溶性のある有
機媒体をさらに反応系に加えるとよく、かかる有機媒体
としてはジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメ
トキシエタン、ジオキサンなどのエーテル系溶媒あるい
はメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、
などのアルコール系溶媒などがあげられる。

反応温度は通常０℃〜４０℃、好ましくは２０℃〜３０
℃の範囲で行なわれ、反応時間は反応温度や反応剤の赤
、声などの反応東件により異なり薄層クロマトグラフィ
ーなどの分析手段により反応を追跡することにより反応
終点が決定されるが、室温にて１〜４８時間で終了する
。

反応後、得られる生成物は通常の手段により反応液から
分離、精製される。例えば抽出。

洗浄、クロマトグラフィーあるいはこれらの組み合わせ
Ｋより行なわれる。

か（シて６−二ｌ・ｑプロスタグランジンＥ。

類が６−オキソプロスタグランジンＥｌ類に変換される
が、得られた６−オキソプロスタグランジンＥｌ類の水
酸基（１１位および／または１５位）および／または１
位のカルボキシル基が保獲されている化合物である場合
には続いて通常の方法により脱保護および／または加水
分解および／または塩生成反応に付される。

その１例を示すと、水酸基の保護基の除去は、保護基が
水酸基の酸素原子と共に７セタ一ル結合を形成する基の
場合には、例λば酢ｍ　＋　ｐ　−トルエンスルホン酸
、そのピリジニウム塩又は陽イオン交換樹脂等を触媒”
とし、例えハ水、テトラヒドロフラン、エチルエーテル
、ジオキサン、メタノール、エタノール。

アセトン、アセトニｉ・リル等を反応溶媒とすることに
より好適に実施される。反応は通常−７８℃〜＋１００
℃の温度範囲で１０分〜３日間程度行なわれる。また、
保護基がトす（Ｃｔ〜Ｃ，）炭化水素シリル基の場合に
は、例えば酢酸、フッ化水素酸、フッ化水素−ビリジン
、テトラブチルアンモニウムフルオライド、セシウムフ
ルオライド等を触媒とし、上記した如き反応溶媒中で同
様の温度で同様の実施例 カルボキシル基の保護基の除去は、エステルの場合には
例えばリパーゼあるいはエステラーゼ等の酵素を用い、
上記した如き反応溶媒中で一１０℃〜＋１００℃の温度
範囲でｌＯ分〜２４時間程度行なわれる。

本発明によれば、上記の如き保尭基の除去反応により生
成せしめたカルボキシル基を有する化合物は、次いで必
要により、更に塩生成反応に付され、カルボ／酸塩を与
える。

塩生成反応はそれ自体公知であり、カルボン酸とほぼ等
量の塩基性化合物、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム、炭酸ナトリウム又はアンモニア、トリメチルア
ミン、モノエタノールアミン、モルホリンとヲ通常ノ方
法で中和反応せしめることにより行なわれる。

かくして得られる前記式［ｒｌ）で代表される６−オキ
ソプロスタグランジンＥｌ類の具体例を列挙すると次の
とおりである。なおプロスタグランジン札はＰ　Ｇ　Ｅ
、の形で略記する。

０１）　６−オキソ−ＰＧＥ。

０２）　　１５−メチル−６−オキソ→’ｉ”　Ｇ　Ｅ
　。

０３）　　１６−メチル−６−オキソ−ＰＧＥ。

０４）　　１７−メチル−６−オキソ−ＰＧＥ。

０５）　　１８−メチル−６−オキソ−ＰＧＥ。

０６）　　１９−メチル−６−オキソ−ＰＧＥ。

０７）　　２０−メチル−６−オキソ−ＰＧＥ。

０８）　　２０−エチル−６−オキ７−ＰＧＥ。

０９）　　２０−プロピル−６〜オキソ−ＰＧｇ。

１０）　　１６−エチル−６−オキソ−ＰＧＥ。

１】）　１７−エチル−６−オキソ−ＰＧＥ。

＋２）　　１５．１６−ジメチル−６−オキンーＰＧＥ
。

１３）　　１６．１７−ジメチル−６−オキンーＰＧＥ
。

１４）　　１６．２０−ジメチンし−６−オキソ−ＰＧ
Ｅ。

１５）　　１７．２０−ジ）−ｆ−ルー６−オキｙ−Ｐ
ＧＥ。

１　ｓ　）　　１６．１６．２０−トｖメチル−６−オ
キ７−ＰＧＥ。

１７）　　１７−メチル−２０−エチル−６−オキソ−
ＰＧＥ。

１８）　　１７．２０−ジエチル−６−オキソ−ＰＧＥ
１１９）　　　１５−シクロペンチル−ω−ペンタノル
ー６−オキソ−ＰＧＥ。

２ｏ）　　１５−シクロヘキシル−ω−ペンタノルー６
−」キソー１’ＧＥ。

２１）　　１５−（２，３−ジエチル）シクロプルピル
−ω−ペンタノルー６−オキンーＰＧＥ。

２２）　　１５−（２，２−ジメチル）シクロベンチル
ーω−ペンタノルー６−オキソ−ＰＧＥ。

２３）　　１５−（４−ｊ−ブチル）シクロヘキシル−
〇−ペンタノルー６−オキソーＰＧＥ。

２４）　　１６−シクロベンチルーω−テトラツルー６
−オキソ−Ｐ　Ｇ　Ｅ　＋ ２５）　　１６−シクμペンチル−ω−トリノル−６−
オキンーＰＧＥ。

２６）　　ＩＴ−シフ１ベンチルーω−トリ／ルー６−
オキソ−ＰＧＥ。

２７）　　１ｓ−シクロベンチルーω−ジノル−６−オ
キソ−ＰＧＥ。

２８）　　１６−シクロベキジル−ω−テトラツルー６
−オキンーＰｉ。

２９）　　１６−シクロヘキシル−ω−トリノル−６−
オキソ−ＰＧＥ。

３０）　　１７−シクロヘキシル−ω−トリノル−６−
オキソ−ＰＧＥ。

３１）　　１８−シクロへキシル−〇−ジノルー６−オ
キソーＰＧＥ。

３２）　　１６−シクロオクチル−ω−テトラツルー６
−オキソ−ＰＧＦＪ。

３３）　　１８−シクロプロピル−ω−ジノル−６−オ
キンーＰＧＥ。

３４）　１９−シクロプロピル−ω−ツルー６−オキソ
−ＰＧＥ。

３５）　　１８−オキソ−６−オキソ−ＰＧＥ。

３６）　　１６−フェニル−ω−テトラツルー６−オキ
ンーＰＧＥ。

３７）　１７−フェニル−ω−トリノル−６−オキソ−
ＰＧＥ。

３８）　　１６−フェノキシ−ω−テトラツルー６−オ
キソ−ＰＧＥ。

３９）　　０１）〜３８）の化合物のメチルエステル類
４ｏ）　ｏｆ）〜３８）の化合物のエチルエステル類４
Ｘ）　　Ｏｔ）〜３８）の化合物のす１リウム塩類４２
）　　Ｏｆ）〜４１）の化合物の水酸基（１１位と１５
位）がｔ−ブチルジメチルシリル基および／または２−
テトラヒドロピラニル基で保穫されたエーテル類 ４３）　　０１）〜４２）の化合物の１５−エビ誘導体
４４）　　Ｏｆ）〜４２）の化合物の鏡像体４５）　　
４３）の化合物の鏡像体 などを挙げることができるが、これらに限定されるもの
ではない。

以上のような方法により製造される前記式（ＩＦ）で代
表される６−オキソプロスタグランジンＥ、類でＲ□、
Ｒ１，が水素原子である下記式で表わされる化合物およ
びその立体異性体あるいはそれらの任意の割合の混合物
である６−オキソプロスタグランジンＥ、類は血小板凝
集阻止作用、血圧降下作用、胃潰瘍抑制作用などプロス
タグランジン特有の生理活性作用を有することが知られ
ている有用な化合物であり、それ故に抗狭心症、血管拡
張、降血圧。

抗心筋梗塞、抗血栓、抗動脈硬化、悪性腫瘍の転移抑制
などの血管作動を制御する薬剤および高血圧、胃潰瘍の
治療用薬剤として期待されている化合物である。

以下、実施例をあげて、本発明を更に具体的に説明する
。

実施例１ ｄｌ−１１，Ｉｓ−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリル）
−６−ニトロプロスタグランジンＥ、メチルエステルお
よびその１５−エビ体の混合物（］　４４　’？　＋　
０．２２　ｍｍｏｌ！　）のテトラヒドロフラン溶液（
ｓｉｉＫトリフェニルホスフィン（１７３ｊ９＋０．６
６ｍｍＱ／）を加えて室温で１５分間攪拌後、２５％三
塩化チタン水溶液（１，６４ｍ１　、約２．６４　ｍｍ
ｏｌ！　）と酢酸ア７モ−＋７　ム（１，２２１＋　ｔ
　５．ｓ　ａｍａｌ　）を水２Ｍに溶解した水溶液とメ
タノール（Ｓ　ａｔ　）を加え室温で５時間攪拌した。

反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エ
チルで抽出した後、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮して３２４１１ｙの
粗生成物を得た。このものを調製用薄層りｐマドグラフ
ィ（ヘキサン＝酢酸エチル＝３：１）に付してｄｌ　　
１１　＋１５−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリル）−６
−オキツプロスタグラ／ジンＥ、メチルエステルおよび
その１５−エビ体の混合物（４ＺＴｎ９＋０．０６８　
ａｍａｌ　＋　３２％）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１５！　　δ　（ＰＰＩ）　　）　；ｏ
、ｏ３（１２Ｈ＋ｓ”）＋０．５６（２１Ｈ’）、ｓ、
＋〜１．７（１２ＨＬ２．１５〜２．７０（ＩＯＨ）＋
　　３−６０（３Ｈ１８）＋３　、８５〜４　、２０　
（２Ｈ＋ｍ）　＋　５　、３５〜５　、６ｏ（２Ｈ，ｍ
）。

ＩＲ（液膜、α　）。

２９６０＋２９４０．２８ｆｉＯ，１７４５＋１７２０
１１４６０．１４３５，１４０５，１３６０，１２５０
゜１１５５．１１００，１０００，９６５，９３５．．
８６５゜８３５．８０５，７７５．（ｉ４０，１ＭＳ　
（２０ｅＶ　　；　ｒｒｖ’ｅ　　＋　％　）；５５３
（０，５）＋４７８（３）＋４２２（４）＋４２１（１
２）＋４０７（４）、４０３（４）、３８９（３）、３
７１（３）、３２１（８）。

２９７（３）１２８９（２）、２ｆｉ９（３）、２１５
（４）、２０３（３）＋１４３（４）＋　１３２（４）
ｔ　１１１（４）＋　７６（９）＋　７５　（１００）
。

実施例２ 実施例１と同様にしてｄｌ−１１，１５−ビス（ｔ−ブ
チルジメチルシリル）−６−二トロプロスタグランジン
Ｅ、メチルエステルおよびその１５−エビ体の混合物（
ａ　９　ｗ　、　６１　ｎｍｏｌ　）のテトラヒドロフ
ラン溶液（５ａｔ　）にトリブチルホスフィン（７４ダ
＋　０．３７　ｍｍｏｉ　）を加えて室温で１５分間攪
拌後、２５％三塩化チタン水溶液（０，４１ｍｌ　、約
０．６６　ｍｍｏｌ　）と酢酸アンモニウム（３ｏ　ｓ
＠　、　３．９６．ａｍａｌ　）を水２ｍＡＫ溶解した
水溶液を加え室温でさらｌＣ５時間攪拌し六。実施例１
と同様の後処理をして１２２■の粗生成物を得、調製用
薄層りｐマドグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３　
：　１　）ｔｃ付して対応する６−オキン体（８Ｗｐ、
１３μｍｏｉ、２］％）を得た。このものの各スペクト
ルは実施例１で得られたものと完全に一致した。

実施例３ 実施例１と同様にしてｄｌ−１１，１ｓ−ビス（ｔ−７
’チルジメチルシリル）−６−ニトロプロスタグランジ
ンＥ、メチルエステルおよびその１５−エビ体の混合物
（４０１Ｒ９＋　６２　ａｍａｌ　）のジメトキシエタ
ン溶液（５１１／）Ｋテトラメチルグアニジン（１０７
１Ｒ９，０，９３ｍｍｏ／　’）を加えて室温で５分間
攪拌後２５５１１；三塩化チタン水溶液（ｏ、４１ｍ、
約ｏ、ｅ　ｓ　ａｍａｌ　）と酢酸アンモニウム（３ｏ
　５ＩＩ９．３．９６ｍｍｏｌ　）を水２耐に溶解した
水溶液を加えて室温でさらに５時間攪拌した。実施例１
と同様の後処理をして６０〜の粗生成物を得、調製用薄
層りｐマドグラフィー（ヘキザン：酢酸エチル＝３　：
　１　）Ｋ付して対応する６一オ今ソ体（６１４／　、
　９．８　Ａｍ０Ｉ　＋　１６％）を得た。このものの
各スペクトルは実施例１で得られたものと完全に一致し
た。

実施例４ 実施例Ｉと同様にしてｄｌ−１ｔ、ｔｓ−ビス（ｔ−７
’チルジメチルシリル）−Ｓ−二）−プロスタグランジ
ンＥ、メチルエステルおよびその１５−エビ体の混合物
（７２ｍｇ、　０．１１　ｍｍｏｊｆｆ　）のメタノー
ル溶液（３ｍ／）に２５％三塩化チタン水溶液（ｏ、ａ
２＋ｄ、約１．３２　ｍｍｏ’ｌ　）と酢酸アンモニウ
ム（６ｓ　ｏｑ　、　７．９２ｍｍｏＪ）を水２−に溶
解した水溶液を加え室温で２０時間攪拌した。実施例１
と同様の後処理、クロマト分離して対応する６−オキン
体（ｒ３ｍｇ、ｏ、ｏ２＋ｍｍｏＡ　、　１９％）を得
た。このものの各スペクトルは実施例１で得られたもの
と完全に一致した。

実施例５ 実施例１と同様にして１１，１５−ビス（ｔ−ブチルジ
メチルシリル）−６−こトログロスタグランジンＥＨメ
チルエステルＣｌ９２ｍ９＋０．３０　ｍｍｏｌ　；　
（ａ’）＋５　　２２．３°（Ｃ０，７１゜ＣＨ３０Ｈ
）　３をイソブロビルアルフ−／ｌ／　（１０＋ｕ）に
溶解し、［リフェニルホスフィン（３９３１ｎ９゜１、
ｓ　ｍｍｏＩｌ）を加えて室温で１５分間攪拌した。

この溶液に２５％三塩化チータン水溶液（Ｏ，Ｓ　Ｚｍ
／、　１．３２　ｍｍｏｌ　）と酢酸アンモニウム（６
，ＩＬ７．９　ｍｍａｌｌ　）を水１ＭＫ溶解した水溶
液を加え室温で５時間攪拌した後、実施例１と同様の後
処理をし、得られた粗生成物を調製用薄層クロマトグラ
フィー（ヘキサン：酢酸エチル−３＝１）に付して１１
．１５−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリル）−６−オキ
ツブ１コスタグランジンＥ１メチルエステル（６１り、
　０．１０　ｍｍｏｌ　　、　３４％）を得た。このも
ののＮＭＲ，ＩＲ，ＭＳおよびＴ　Ｌ　Ｃは実施例１で
ｑ＜＋もれたｄ１体のものと完全に一致した。

上記１１，１５−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリル）−
６−オギソノロスタグランジソＥ、メ壬ルエステル（６
１ｍ９．　ｏ、ｔｏ　ｍｍｏｌ　）を１０ｍ１のアセト
ニトリノ１．に醇かし、０．２５ｍ１のピリジンとｏ、
５ｍｔのピリジンと０．５ｍｌのフッ化水素−ピリジン
を加えて３時間室温で反応させた。反応液に飽和炭酸水
素す］−リウ入水溶液を加えて中和後、酢酸エチルで抽
出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し硫酸マグネ
シウムで乾燥後減圧濃縮して５５〜の粗生成物を得た。

このものを調製用薄層りｒ１７Ｌクラフィー（−＼キザ
ン：酢酸エチルー］：４）Ｋイ″Ｊして分離し、６−オ
キツプロスクグランジンＥ、メチルエステル（２８ｍｇ
、０．０７４ｍｍｏ／　、７４％）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ’／、、　　δ（卿））；０．８７（３
Ｈ）＋１．１〜１．７（１２Ｈ＋ｍ）ｌ　　：ｌＯ〜３
．０（１２Ｈ＋ｍ）＋３．６３（３Ｈ＋ＳＬ　　３．７
〜４．３（２Ｈ＋ｍ）＋　　５．４５〜５．６５（２）
（＋ｍ）。

ＩＲ（液膜Ｉα　　）り ３４００．２９５０，２８７０，１７，１０，１７２０
゜１４３５．１４１０，１３７０，１２５０，１２００
゜１１６０．１０７５．１’０２０．９７０，７３００
〔α）”　　−４ｉ°（ＣＯ，６２＋　ＣＨ３０Ｈ）。

ｍｐ　　　４１〜４２℃（ヘキサン−エーテル再結晶）
。

実施例６ 実施例１と同様の方法によりＩＩ、＋５−ビス（ｔ−ノ
チルジメチルシリ刀−）　１７　（Ｓ）　、　２０−ジ
メチル−６−オキツプｐスタグランジンＥｌメチルエス
テル（３０ｓｍｇ　、　０．４６　ｍｍＯ／　；Ｃａ３
式−１５，７°（ＣＯ，６８１ＣＨ３０Ｈ’）　）を５
−　トラヒトｒｙ　７　ラフ　（１０ｍｌ）Ｋ　溶ｆｆ
ｌ：　Ｌ　、ｌ−リフェニルホスフィン（４８２ｒｙ、
１．８４ｍｍ０／）を加えて室温で３０分間攪拌した。

この溶液に２５％三塩化チタン水溶液（１，６４ａｔ　
、　２．６４　ｍｍｏｌ　）と酢酸アンモニウム（１，
２２ｇ　、　１５．８ｍｍｏ／）を水２　ａｔに溶解し
た水溶液を加え室温で１２時間攪拌した後、実施例１と
同様の後処理をし、得られた粗生成物を調製用薄層りｐ
マドグラフィー（ヘキザン：酢酸エチル−４：　Ｉ　）
ＦＣ付して１１．１５−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリ
ル）１７（Ｓ）、２０−ジノブール−６−オキンプロス
タグランジンＥ、メチルエステル（９０〜。

０．１４　ｍｍｏｌ、　３１％）を得ｉｔ　６ＨＭＲ（
ＣＤＣ／、、δ（ハ））； ０．０４（１２Ｈ２ｓ）＋　０．８６（２４ＨＬ　１．
１〜１．７（１３Ｈ＋ｍ）＋２．１〜２．７（ＩＯＩＪ
、ｍ）、　３．６３（３Ｈ＋ｓ）、　３．８〜４．３（
２１１゜ｍ）、　５．３５〜ｓ、６ｏ（２Ｈ，ｍ）。

ＩＲ（液膜＋ｍ−１）； ２９７０．２９５０，２８７０．１？２０，１４６０゜
１４３５．１４０５，１３７０．＋３６０．１２５０゜
１１５５．１１００，１０００，９７０，９３５．８８
０１Ｂ３５，８０５，７７０．７３００ Ｍ　Ｓ　（２０ｅ　Ｖ　ｓ　ｍ　／　ｅ　＋％）；〔α
）”　　−３５，５°　（Ｃ］　、　０２　　、　ＣＨ
３０Ｉ−１＞。

Ｄ ＭＳ　（２０ｅＶ　：ｍ／　ｅ　＋％）；５８１（８、
Ｍ−ｔ−Ｃ４Ｈ９）、５０６（４）、４４９（３０）。

４３１（１０）＋４１７（８）、４０７（１８）、３３
９（１０）＋３２１（９）、２９７（８）、１４３（１
２）。

１１１（ＩＩ）、７５（１００）。

上記ＩＩ、１５−ビス（ｔ−ブチルジノチルシリル）　
１７　（Ｓ）　、　２０−ジメチル−６−オキソプロス
タグランジンＥ１メチルエステル（ｃ＋ｏｍｐ。

０．１４　ｍｍｏｌりを実施例５と同杵の方法によりア
セ］・ニトリル（］＋）ｍ／りに溶かし、ピリジン（０
，２５ｍｌ　）　、続いてフッ化水素−ピリジン（ｏ、
ｓｍｚ）を加えて室温で３時間反応させた１、反応液に
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和後、酢酸エ
チルで抽／Ｊｌ　ｌ、、得られた有機層を飽和食塩水で
洗浄し硫酸−１クネンウムで乾燥後減圧濃縮して８０Ｉ
Ｉ＋２の粗生成物を得た。このものを調製用薄層クロッ
トグラフィ−（ヘキサン：酢酸エチル−１＝４）に付し
て分離し、１７（Ｓ）、２０−ジメチル−６−オキソプ
ロスタグランジンＥ１メチルエステル（４ｓＴｎ９．ｏ
、ｔ２ｍｍａｌｌ　＋　８６％）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ４、ａ　（ＰＦＩ）　）　；０．８６（
６Ｈ）　＋　１　、０〜１　、７（１３Ｈ＋ｍ）　、２
．１〜２．７（１０Ｈ＋ｍ）　＋３．３（ＩＨＩＤ、０
で消失）　、　３．６０（３１１−、＋８）　、３．８
〜＋、３（３Ｈ。

Ｄ、Ｏで２ＨＫ減少）　、　５．４〜ｓ、１ｉ（２■ｌ
、ｍ）。

ＩＲ（液膜、ａ　）。

３４２０．２９５０．：２’）２０，２８７０１１７４
０゜１７２０．１４６０．１４４０．＋４１５．１３８
０゜１２９０．１２５０．１２＋１０　＋１１６０＋１
０８０１１０１０．９７０゜ ＮＩ　Ｓ　（２０ｅ　Ｖ　ｙ　ｍ　／　ｅ　＋％）；〔
６尾−４４，９°（ＣＯ，４４、ＣＨ３０Ｔ（）。

ＭＳ（２０ｅＶ；ｍ／ｅ＋％）； ３９２（＋２．Ｍ−Ｈ，０）、３７４（２２）＋２９３
（２８）＋２６１（１５）、２４３（１７）、２３３（
１８）。

２３１３７）、２１５（２５）、１ｓｔ（１ｓ）＋１７
９（２２）、１４３（１００）＋１３３（２３）。

１２７（４０）、１１１（７４）、５７（３４）。

実施例７〜１５ 実施例トおよび５，６と全（同様にして次の化合物を合
成した。

１７■、２０−ジノチル−６−オキソプロスタグランジ
ンＥ−チルエステル（実施例７）１５−シクロベンチル
ーω−ペンタノルー６−オキソプロスタグランジンＥ１
メチルエステル（実施例８） １５−シクロヘキシル−ω−ペンタノルー６−オキソプ
ロスタグランジンＥ１メチルエステル（実施例９） ＋６−シクロベキジル−ω−テトラツノ１．−６−オキ
ンブロスタグラノジンＥ、メチルエステル（実施例１０
） １８−オキソ−６−オキングロスタグラ／ジンＥ１メチ
ルエステル（実施例１１） １６−メチル−６−オキソプロスタグランジンＥ、メチ
ルエステル（実施例］　２　）１６．１６−ジメチル−
６−オキソプロスタグランジンＥ、メチルエステル（ｌ
Ｈｆｉｒ例１３）１’　５−メチル−６−オキンブロス
タグランジン鮨メチルエステル（実施例ｚ） １７．１７−ジメチル−６−オキンプロスタグランジン
Ｅｌメチルエステル（実施例１５）各化合物のスペクト
ルはまとめて表示した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、　下記式〔■〕 で表わされる化合物、その１５−エビ体、それらの鏡像
   体にンるいはそれらの任意の割合の混合物である６−二
   トｌｊグｐスタグランジンＥ、類のニトロ基をオキソ基
   に変換し、次いで場合によっては脱保獲および／または
   加水分解および／または塩生仕反応に付すことを特徴と
   する下記式〔旧 ８中、Ｒａ　、Ｒｓの定義は上記〔じであり口で表わさ
   れる化合物、その１５−エビ体、それらの鏡像体、ある
   いはそれらの任意の割合の混合物である６−オキソプロ
   スタグランジンＥ１類の製造法。 ２　三価のチタン化合物を用いてニトロ基をオキソ基に
   変換する特許請求の範囲第１項記載の６−オキソプロス
   タグランジンＥ、類の製造法。 １　反応Ｗ体に緩衝塩を添加して実施する特許請求の範
   囲第２項記載の６−オキソプロスタグランジンＥ、類の
   製造法。 ４、　弱塩基性化合物存在下に実施する特許請求の範囲
   第２項または第３項のいずれか１項記載の６−オキソプ
   ロスタグランジンＥ１類の製造法。 ５、　弱塩基性化合物がトリフェニルホスフィンである
   特許請求の範囲第４項記載の６−オキソプロスタグラン
   ジンＥ、類の製造法３．６、　三価のチタン化合物が三
   塩化チタンである特許請求の範囲＃２項〜第５項のいず
   れか１項記載の６−オキソプロスタグランジンＥ１類の
   製造法。 ７、　水を含有する廟機媒体中で実施する特許請求の範
   囲第１項〜第６項のいずれか１項記載の６−オキソプロ
   スタグランジンＥ、類の製造法０ ８　有機媒体がエーテル系またはアルコール系溶媒であ
   る特許請求の範囲第７項記載の６＝オキソプロスタグラ
   ンジンＥ、類の製造法。 ９、　上記式［ｉ）および／または上記式〔ＩＩ〕にお
   いてＲ１および／またはＲｌＩが水素原子またはメチル
   基である特許請求の範囲第１項〜第８項のいずれか１項
   記載の６−オキソプロスタグランジンＥ、類の製造法。 ＩＯ上記式ＣＩ）および／または上記式（１１）におい
   てＲ，、Ｒ３および／またはＲ□、Ｒ□が水素原子。 ２−テトラヒドロピラニル、１−エトキシエチル、ｔ−
   ブチルジメチルシリル基である特許請求の範囲第１．　
   、ｊＪ−第９項のいずれか１項記載の６−オキソプロス
   タグランジンＥ１類の製造法。 １１、　　上記式ＣＩ）および上記式（ＩＩ）　におい
   てＲ４が水素原子またはメチル基である特許請求の範囲
   第１項〜第１０項のいずれか１項記載の６−オキソプロ
   スタグランジン病類の製造法。 １ｚ　　上記式［Ｉ］および上記式［１１）　において
   Ｒ５がペンチル、へ痺シル、ヘプチル＋　（Ｓ）　−２
   −メチルヘキシル、＠−２−メチルヘギシル、２−メチ
   ル−２−ヘキシル、２−ヘキシル１．ドジメチルペンチ
   ル、シクロペンチル、３−プルピルシクロペンチル、シ
   クロヘキシル、シクロヘキシルメチル、２−エトキシエ
   チル。 ベンジル、２−フェネチルまたはフェノギシメチル基で
   ある特許請求の範囲第１項〜第１１項のいずれか１項記
   載の６−オキツブ「ＪスタグランジンＥｌ類の製造法。 １３．６−オキンブロスタグランジンＥ、類が６−オキ
   ソプロスタグランジンＥ、である％杵請求の範囲第１項
   〜第１２項のいずれか１項記載の６−オキソプロスタグ
   ランジンＥ、類の製造法。 １４、　６−オキソプロスタグランジン鳥類が６＝オキ
   ツブｐスタグランジンＥ、メチルエステルである特許請
   求の範囲第１項〜第１２項のいずれか１項記載の６−オ
   キンブロスタグランジンＥ、類の製造法。 １５．６−オキソプロスタグランジンＥ、類が１７（Ｓ
   ）　、　２０−ジメチル−６−オキソプロスタグランジ
   ンＥ、およびそのメチルエステルである特許請求の範囲
   第１項〜第１２項のいずれか１項記載の６−オキンプロ
   スクグランジン鳥類の製造法。 １６６−オキソプロスタグランジンＥ１類が１７（ロ）
   、２０−ジメチル−６−オキソプロスタグランジン鮨お
   よびそのメチルエステルである特許請求の範ＦｆｆＪ第
   １項〜第１２項のいずれか１項記載の６−オキソプロス
   タグランジンＥ。 類の製造法。 １７、６−オキソプロスタグランジンＥ、類が１５−シ
   クロへキシル−ω−ペンタノルー６−オキソプロスタグ
   ランジンＥ１およびそのメチルエステルである特許請求
   の範囲第１項〜第１２項のいずれか１功記載の６−オキ
   ソプロスタグランジンＥ１類の製造法。 １８、　６−オキソプロスタグランジンＥ、類が１６■
   −メチル−６−オキソプロスタグランジンＥ、およびそ
   のメチルエステルである特許請求の範囲第１項〜第１２
   項のいずれか１項記載の６−オキソプロスタグランジン
   Ｅ、類の製造法。 １９．６−オキソプロスタグランジンＥ、Ｍが１６−７
   エノキシーω−テトラツルー６−オキツブ１Ｊスタグラ
   ンジンＥ、およびそのメチルエステルである特許請求の
   範囲第１項〜第１２′ｆＪ４のいずれか１項記載の６−
   オキソプロスタグランジンＥ、類の製造法。 ２０６−オキソプロスタグランジンＥ１類が１５−　（
   ３−７”　ｐビル）シクロベンチルーω−ペンタノルー
   ６−オキソプロスタグランジンＥ。 およびそのメチルエステルである特許ｅ請求のＩ！ｉ！
   囲第１項第１項〜第１２項れか１項記載の６−オキソプ
   ロスタグランジンＥ、類の製造法。 ２１６−オキソプロスタグランジンＥ、類が上記式［Ｉ
   ］および上記式〔１１〕で表わされる絶対構造を有する
   立体異性体である特許請求の範囲第１項〜第２０項のい
   ずれか１項記載の６−オキソプロスタグランジン丘、の
   製造法。　　　′