JPS59186985A - ジメチルアミノメチレン化された抗ヘルペス化合物 - Google Patents
ジメチルアミノメチレン化された抗ヘルペス化合物Info
- Publication number
- JPS59186985A JPS59186985A JP59031549A JP3154984A JPS59186985A JP S59186985 A JPS59186985 A JP S59186985A JP 59031549 A JP59031549 A JP 59031549A JP 3154984 A JP3154984 A JP 3154984A JP S59186985 A JPS59186985 A JP S59186985A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- drug
- ethoxy
- methyl
- hydroxymethyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/21—Interferons [IFN]
- A61K38/212—IFN-alpha
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
- A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Virology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oncology (AREA)
- Immunology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新規化合物及び薬学的な作用を有する組成物、
更に特にヘルペスウィルス感染に対して作用する新規グ
アニン誘導体化合物及びその組成物に関するものである
。
更に特にヘルペスウィルス感染に対して作用する新規グ
アニン誘導体化合物及びその組成物に関するものである
。
単純庖疹ウィルス（ＨＳＶ）感染は人間社会に広がって
おり、特に難しい健康問題を提出する。
おり、特に難しい健康問題を提出する。
現在ヘルペス感染に対する治療はない。診療所で現在使
用されている多くの薬剤は辛苦の減少に又は組織への持
続に有効ではない。症状が消失をした後でさえも、ヘル
ペスウィルスは神経組織中に潜伏残存しがちであシ、後
日病害（唇ヘルペス“）及びその他の症状の再発を引き
起す感染の活性相に影響するだけである。薬剤が病害の
辛苦を軽減し、もつと迅速な治療が認められ、ヘルペス
感染の再発の期間を延長するか又は全く再発を阻止する
ならばその薬剤は有効であると考えることができる。
用されている多くの薬剤は辛苦の減少に又は組織への持
続に有効ではない。症状が消失をした後でさえも、ヘル
ペスウィルスは神経組織中に潜伏残存しがちであシ、後
日病害（唇ヘルペス“）及びその他の症状の再発を引き
起す感染の活性相に影響するだけである。薬剤が病害の
辛苦を軽減し、もつと迅速な治療が認められ、ヘルペス
感染の再発の期間を延長するか又は全く再発を阻止する
ならばその薬剤は有効であると考えることができる。
単純庖疹ウィルスはヘルペスウィルス群の１つである。
人に感染するこの群の他のものは水痘・帯状庖疹ウィル
ス、サイトメガロウィルス。
ス、サイトメガロウィルス。
バーキットリンパ腫ウィルスである。この群はまた動物
を襲う種々のウィルスを包含する。たトエハその中にウ
マヘルペスウィルス、ブタヘルペスウィルス、イヌヘル
ペスウィルス及ヒネコヘルペスウイルスの３つのタイプ
がある。
を襲う種々のウィルスを包含する。たトエハその中にウ
マヘルペスウィルス、ブタヘルペスウィルス、イヌヘル
ペスウィルス及ヒネコヘルペスウイルスの３つのタイプ
がある。
すべてのウィルスを用いたときの様に、ヘルペスウィル
スは増殖に対するその要求を供給してくれる健康な宿主
細胞に侵入する。ヘルペスウィルスはすべてのその要求
に関して宿主細胞を全くあてにする代シに、増殖に必要
となる酵素のいくつかを暗号産出する。それ故にヘルペ
スウィルスはウィルス性酵素で特異的に妨害するある種
の薬剤によって選択的に抑制されやすい。種々の薬剤が
Ｈ８Ｖ感染の治療に関して提案されかつ試験されている
。たとえば米国特許第４、１９９．５７４号明細書シエ
ー７７−、 （１９８０年４月２２日）にこの様な治療
に有益であると広範囲にわたる種々の化合物が述べられ
ている。
スは増殖に対するその要求を供給してくれる健康な宿主
細胞に侵入する。ヘルペスウィルスはすべてのその要求
に関して宿主細胞を全くあてにする代シに、増殖に必要
となる酵素のいくつかを暗号産出する。それ故にヘルペ
スウィルスはウィルス性酵素で特異的に妨害するある種
の薬剤によって選択的に抑制されやすい。種々の薬剤が
Ｈ８Ｖ感染の治療に関して提案されかつ試験されている
。たとえば米国特許第４、１９９．５７４号明細書シエ
ー７７−、 （１９８０年４月２２日）にこの様な治療
に有益であると広範囲にわたる種々の化合物が述べられ
ている。
その文献中に報告されている化合物（アシクログアノシ
ン又はアシクロビール、９−（２−ヒドロキシエトキシ
メチル〕グアニジン）の１つの広範な試験がしばしば有
望な結果を有している。探究されるその他の薬剤は５−
ヨードデオキシウリジン（よりＵ）であり、しかしこれ
は目のヘルペス感染に対してだけ有効であると報告され
ている。普通細胞への毒性と関係する望まれない副作用
も有する。アデニンアラビノジッド（ａｒａ−Ａ）、ホ
スホツギ酸（ＰＦＡ）、ホスホノ酢酸（ＦＡＡ）、２−
デオキシ−Ｄ−グルコース（２Ｄ Ｇ ） 、 及ヒプ
ロモビニルーテオキシウリジン（１３ＶＤＵ ）及びそ
のヨード−同族体によって例示される５−（２−）翫ロ
ゲノビニル）−２′−チオキシウリジンは人のヘルペス
ウィルスに対して多少の証明された活性を有するその他
の薬剤である。
ン又はアシクロビール、９−（２−ヒドロキシエトキシ
メチル〕グアニジン）の１つの広範な試験がしばしば有
望な結果を有している。探究されるその他の薬剤は５−
ヨードデオキシウリジン（よりＵ）であり、しかしこれ
は目のヘルペス感染に対してだけ有効であると報告され
ている。普通細胞への毒性と関係する望まれない副作用
も有する。アデニンアラビノジッド（ａｒａ−Ａ）、ホ
スホツギ酸（ＰＦＡ）、ホスホノ酢酸（ＦＡＡ）、２−
デオキシ−Ｄ−グルコース（２Ｄ Ｇ ） 、 及ヒプ
ロモビニルーテオキシウリジン（１３ＶＤＵ ）及びそ
のヨード−同族体によって例示される５−（２−）翫ロ
ゲノビニル）−２′−チオキシウリジンは人のヘルペス
ウィルスに対して多少の証明された活性を有するその他
の薬剤である。
米国特許第３．７６７．７９５号明細書（シュライヒヤ
ー等、アボット ラボラトリ−）にはホスホノ酢酸又は
その塩を投与することによって動物に於けるヘルペスウ
ィルス感染を防ぐ方法又は治療方法が述べられている。
ー等、アボット ラボラトリ−）にはホスホノ酢酸又は
その塩を投与することによって動物に於けるヘルペスウ
ィルス感染を防ぐ方法又は治療方法が述べられている。
米国特許第４．２１５．１１３号明細書（エリクソン等
、アストラ レイクメダルＡＢ）にはホスホツギ酸又は
その塩を感染した動物に投与することによる、ヘルペス
ウィルスを包含するウィルス感染の治療方法が記載され
ている。
、アストラ レイクメダルＡＢ）にはホスホツギ酸又は
その塩を感染した動物に投与することによる、ヘルペス
ウィルスを包含するウィルス感染の治療方法が記載され
ている。
米国特許第４．３４７．５６０号明細書（オギルヴイー
）には単純庖疹ウィルスに対して作用すル９−（［２−
ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−エトキシ〕−
メチル〕アデニン及びその同族体の様な化合物が記載さ
れている。
）には単純庖疹ウィルスに対して作用すル９−（［２−
ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−エトキシ〕−
メチル〕アデニン及びその同族体の様な化合物が記載さ
れている。
米国特許第４．３５５．０３２号明細書（ファーヘイト
ン等）及び米国特許出願筒５０１．７９０号明細書（オ
ギルヴイー）双方には９−（Ｃ２−ヒドロキシ−１−（
ヒドロキシメチル）−エトキシ〕メチル〕グアニン（９
−（１，３−ジヒドロキシ−２−プロポキシメチル）−
グアニンとしても公知である。）が単純庖疹ウィルスに
対して作用することが述べられている。
ン等）及び米国特許出願筒５０１．７９０号明細書（オ
ギルヴイー）双方には９−（Ｃ２−ヒドロキシ−１−（
ヒドロキシメチル）−エトキシ〕メチル〕グアニン（９
−（１，３−ジヒドロキシ−２−プロポキシメチル）−
グアニンとしても公知である。）が単純庖疹ウィルスに
対して作用することが述べられている。
ＰＣＴ出１ＪＵｓ８２１００１８２．（Ｋ、Ｏ。
Ｓｍ１ｔｈ ａｎｄ ｅｎｓ Ｂ工ＯＬＯＧ工０ＡＬＳ
ｔｎｃ、 ）にヘルペスウィルス感染細胞の治療に
使用する、９−〔〔２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシ
メチル）エトキシ〕メチル〕グアニン及びＰＦＡ又はＦ
ＡＡ又はその塩の相乗作用混合物が記載されでいる。
ｔｎｃ、 ）にヘルペスウィルス感染細胞の治療に
使用する、９−〔〔２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシ
メチル）エトキシ〕メチル〕グアニン及びＰＦＡ又はＦ
ＡＡ又はその塩の相乗作用混合物が記載されでいる。
今や本発明者は式（Ｉ）
ＨＯ−ＯＨ２−ＯＨ−Ｃ！Ｈ，−０Ｈ
（式中Ｒ及びＲ′は夫々独立してａ、−Ｃ，低級アルキ
ル基から選ばれる。） を有する、単純庖疹ウィルスタイプ■に対して作用する
新規グアニン誘導体を見い出した。すなわちこれは２−
（Ｎ、Ｎ−ジアルキルアミノメチレン）−９−〔〔２−
ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−エトキシ〕メ
チル〕グアニンである。特に好ましいのは上記式に於て
Ｒ及びＲ′双方がメチル基である様な化合物（以下これ
をジメチルアミノメチレン−Ｇとしばしば略記する。）
である。
ル基から選ばれる。） を有する、単純庖疹ウィルスタイプ■に対して作用する
新規グアニン誘導体を見い出した。すなわちこれは２−
（Ｎ、Ｎ−ジアルキルアミノメチレン）−９−〔〔２−
ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−エトキシ〕メ
チル〕グアニンである。特に好ましいのは上記式に於て
Ｒ及びＲ′双方がメチル基である様な化合物（以下これ
をジメチルアミノメチレン−Ｇとしばしば略記する。）
である。
また本発明は抗ウイルス性剤の適用に対する薬学的組成
物、上述の式（１）なる化合物及び適する薬学的に妥当
な担体から力る特に抗ヘルペス剤の適用に関するもので
ある。
物、上述の式（１）なる化合物及び適する薬学的に妥当
な担体から力る特に抗ヘルペス剤の適用に関するもので
ある。
本発明のその他の特徴によればホスホツギ酸及びその塩
、ホスホノ酢酸及びその塩２種々のタイプのインターフ
ェロン（特にインターフェロンα、インターフェロンγ
及びその混合物）から選択された、少なくとも１個の付
加的な薬学的に活性な化合物とジメチルアミノメチレン
−Ｇとの併用を提供することであシ、これは単純庖疹ウ
ィルス、特にタイプ■ウィルスに対するその活性に関し
て相乗作用を示し、このことに関して著しく活性な組成
物である。
、ホスホノ酢酸及びその塩２種々のタイプのインターフ
ェロン（特にインターフェロンα、インターフェロンγ
及びその混合物）から選択された、少なくとも１個の付
加的な薬学的に活性な化合物とジメチルアミノメチレン
−Ｇとの併用を提供することであシ、これは単純庖疹ウ
ィルス、特にタイプ■ウィルスに対するその活性に関し
て相乗作用を示し、このことに関して著しく活性な組成
物である。
本発明のもう一つの目的はウィルスで感染された生育ホ
乳類細胞にジメチルアミノメチレン−Ｇゝ又はこれと薬
学的に妥当な担体との組成物又はこれと場合により少な
くとも１個の付加的な前記薬学的に活性化合物との組成
物を投与することを包含するウィルス性感染の治療方法
にある。
乳類細胞にジメチルアミノメチレン−Ｇゝ又はこれと薬
学的に妥当な担体との組成物又はこれと場合により少な
くとも１個の付加的な前記薬学的に活性化合物との組成
物を投与することを包含するウィルス性感染の治療方法
にある。
本発明がジメチルアミノメチレン−Ｇの薬学的に妥当な
塩、たとえばその塩酸塩、リン酸塩。
塩、たとえばその塩酸塩、リン酸塩。
ニリン酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、コノ・り酸塩等
々を基礎化合物と一緒に包含することは当然推察される
。
々を基礎化合物と一緒に包含することは当然推察される
。
化合物ジメチルアミノメチレン−Ｇを９−〔〔２−ヒド
ロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エトキシ〕メチル〕
グアニジン、（以下Ｇと略記する。）化合物の求核付加
反応によって製造することができる。すなわちＧを２−
アミノ末端で分子中のその他゛の基を影響しない様に行
われかつ選ばれた方法によって所望のアミドとなす。
ロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エトキシ〕メチル〕
グアニジン、（以下Ｇと略記する。）化合物の求核付加
反応によって製造することができる。すなわちＧを２−
アミノ末端で分子中のその他゛の基を影響しない様に行
われかつ選ばれた方法によって所望のアミドとなす。
次式Ｔｌ１）
ＨＯＯＨ，シ０Ｈ−ＯＨ２０Ｈ
なる化合物Ｇａｈ前述の米国特許出願第３０１，７９０
号明細書（オギルヴイー）中に記載されかつ他の特許出
願（たとえばヨーロッパ特許出願第８１３０４２２７２
号明細書）に関連があわ、公知である。
号明細書（オギルヴイー）中に記載されかつ他の特許出
願（たとえばヨーロッパ特許出願第８１３０４２２７２
号明細書）に関連があわ、公知である。
本発明はＧを対応するＮ、Ｎ−ジアルキルホルムアミド
−ジアルキルアセタールで処理して得られる前記式（Ｉ
）なる２ −（Ｎ、Ｎ−ジアルキルアミノメチレン）−
９−（［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エ
トキシ〕メチル〕グアニンの製造方法を提供するもので
ある。
−ジアルキルアセタールで処理して得られる前記式（Ｉ
）なる２ −（Ｎ、Ｎ−ジアルキルアミノメチレン）−
９−（［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エ
トキシ〕メチル〕グアニンの製造方法を提供するもので
ある。
前述の様に更に本発明者はジメチルアミノメチレン−Ｇ
１とインターフェロンとその他の公知の抗ヘルペス薬剤
との併用は単純庖疹タイプ■ウィルス感染に対して相乗
的に作用することを見い出した。このＨ１３Ｖ菌株はそ
の治療に使の薬剤と異なる作用形態を有し、かつどれが
この部分的に抵抗する菌株の活性を抑制するかその他の
薬剤を突きとめることができるならば、その結果として
単一の薬剤だけの考察から予測できたよりもはるかに大
きいウィルスに対する総体的活性を有する薬剤の相乗性
併用が得られる。
１とインターフェロンとその他の公知の抗ヘルペス薬剤
との併用は単純庖疹タイプ■ウィルス感染に対して相乗
的に作用することを見い出した。このＨ１３Ｖ菌株はそ
の治療に使の薬剤と異なる作用形態を有し、かつどれが
この部分的に抵抗する菌株の活性を抑制するかその他の
薬剤を突きとめることができるならば、その結果として
単一の薬剤だけの考察から予測できたよりもはるかに大
きいウィルスに対する総体的活性を有する薬剤の相乗性
併用が得られる。
ジメチルアミノメチレン−Ｇと相乗性併用となる薬剤の
うちインターフェロンα、インターフェロンγ及びそれ
らの混合物が好ましい。
うちインターフェロンα、インターフェロンγ及びそれ
らの混合物が好ましい。
本発明による相乗性併用に於ける薬剤の適量は広い範囲
を変化することができる。夫々の薬剤の最適量は薬剤の
選択、適用すべき形態の性質、その他の因子のうち感染
の辛苦及び場所によって変化する。
を変化することができる。夫々の薬剤の最適量は薬剤の
選択、適用すべき形態の性質、その他の因子のうち感染
の辛苦及び場所によって変化する。
本発明を更に例によって説明するが、本発明はこれによ
って限定されるものではない。
って限定されるものではない。
例１
栓をした乾燥丸底フラスコ（２５−容量）中に化合物（
Ｉｌｌ ２００ ｍｇ及び乾燥ＤＭＦ５−を入れる。室
温で２〜３分間攪拌した後、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムア
ミド−ジメチルアセタール１．５ ｆｎｔを加える。混
合物を１４時間、室温で攪拌する。
Ｉｌｌ ２００ ｍｇ及び乾燥ＤＭＦ５−を入れる。室
温で２〜３分間攪拌した後、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムア
ミド−ジメチルアセタール１．５ ｆｎｔを加える。混
合物を１４時間、室温で攪拌する。
その間フラスコは水蒸気接触を避けるために堅く栓をす
る。薄層クロマトグラフィー（メタノール：メチレンク
ロリド、１：２）は２つの主要外スポットを示し、これ
は出発化合物が試剤の添加後、完全に消滅することを示
す。
る。薄層クロマトグラフィー（メタノール：メチレンク
ロリド、１：２）は２つの主要外スポットを示し、これ
は出発化合物が試剤の添加後、完全に消滅することを示
す。
次いで混合物をメタノール１０―で処理し、３０分間、
室温で攪拌する。次いで溶剤を蒸発させて、薄層クロマ
トグラフィーで特徴的なシングルスポットを有する粗生
成物０．５２２ ｆを生じる。
室温で攪拌する。次いで溶剤を蒸発させて、薄層クロマ
トグラフィーで特徴的なシングルスポットを有する粗生
成物０．５２２ ｆを生じる。
粗製の固体をメタノール、メチレンクロリド及びヘキサ
ンから室温で結晶させる。無色結晶全体で２３０〜を回
収し、これは９４．６％の収率、融点２２８−２２９℃
ｓ ＵＶ （２５重ＭｅＯＨ中でα６６ ｍｌ ） ５
０２ ｓ ２３５ ｎｍｓ ＮＭＲ（ＤＭ８０−ｄ４＋
１２滴ＯＤ３０Ｄ中で３５ｍ９）！δ！Ｌ Ｏｓ （ｓ
、 ３Ｈ。
ンから室温で結晶させる。無色結晶全体で２３０〜を回
収し、これは９４．６％の収率、融点２２８−２２９℃
ｓ ＵＶ （２５重ＭｅＯＨ中でα６６ ｍｌ ） ５
０２ ｓ ２３５ ｎｍｓ ＮＭＲ（ＤＭ８０−ｄ４＋
１２滴ＯＤ３０Ｄ中で３５ｍ９）！δ！Ｌ Ｏｓ （ｓ
、 ３Ｈ。
ｙｉ−Ｍｅ）ｓδ五１ｓ （ｓ、 ３Ｈ，ｎ−ｗｅ）。
例２
ジメチルアミノメチレン−Ｇを試験管内で単純庖疹ウィ
ルスに対するその活性を測定するテストに付す。
ルスに対するその活性を測定するテストに付す。
胎児組織から導かれる人の胎児線維芽細胞（ＨＦ’Ｆ’
）をこの試験に使用する。細胞を生長させ、重炭酸ナト
リウム０１１２％、グルタミン２ ｍ ｍｌ 、ネオマ
イシン２ｍ９％及びカルフセルム２０％（Ｖ７Ｙ ’）
が加えられた基礎培地イーグル（ＢＭＫ）中で保存する
。
）をこの試験に使用する。細胞を生長させ、重炭酸ナト
リウム０１１２％、グルタミン２ ｍ ｍｌ 、ネオマ
イシン２ｍ９％及びカルフセルム２０％（Ｖ７Ｙ ’）
が加えられた基礎培地イーグル（ＢＭＫ）中で保存する
。
！ｉ Ｓ Ｖ −１−Ｐａｔｔｏｎ 菌株−これは単純
庖疹ウィルスタイプ■の古くから確認されている菌株で
よく知られている−を下記に示す表に挙げる試験に使用
する。
庖疹ウィルスタイプ■の古くから確認されている菌株で
よく知られている−を下記に示す表に挙げる試験に使用
する。
ウィルス性ブラック滴定法（ロイズマン及びローネ、１
９６１年）を夫々Ｈ８Ｖタイプ１の滴定量の測定に使用
する。組織培養シャーレ（３５ｘ １０ ｇ、 Ｏｏｒ
ｎｉｎｇ ）に細胞をうえ、これが約７５％単一層にな
った時、評価分析に使用する。対数希釈された０、２−
容量のウィルス菌株を２つの組織培養シャーレの夫々に
注入し、１時間間欠的な振盪で吸着し、接種物を分離し
、０．５％人の免疫血清グロｉ゛サリンを含有する２゜
％ＢＭＩ！ｉ２ｍを加える。３６℃で５％ｃｏ２雰囲気
中で４８時間培養した後、上部の培地を除き、細胞シー
トを０．０５％水性結晶ヴイオレット溶液で着色する。
９６１年）を夫々Ｈ８Ｖタイプ１の滴定量の測定に使用
する。組織培養シャーレ（３５ｘ １０ ｇ、 Ｏｏｒ
ｎｉｎｇ ）に細胞をうえ、これが約７５％単一層にな
った時、評価分析に使用する。対数希釈された０、２−
容量のウィルス菌株を２つの組織培養シャーレの夫々に
注入し、１時間間欠的な振盪で吸着し、接種物を分離し
、０．５％人の免疫血清グロｉ゛サリンを含有する２゜
％ＢＭＩ！ｉ２ｍを加える。３６℃で５％ｃｏ２雰囲気
中で４８時間培養した後、上部の培地を除き、細胞シー
トを０．０５％水性結晶ヴイオレット溶液で着色する。
ブラック数を１０倍の倍率のニコンプロフィールプロジ
ェクターで算定する。
ェクターで算定する。
２重の結果を平均し、溶菌形成ユニツ）（ＰＦＵ）の数
を計算する。ウィルス滴定量をこの条件下で生育後押、
察される溶菌形成ユニットの数で表わす。
を計算する。ウィルス滴定量をこの条件下で生育後押、
察される溶菌形成ユニットの数で表わす。
ジメチルアミノメチレン−Ｇの活性度を評価分析するた
めに、試験をブラック滴定によってそのウィルス性Ｅｎ
−ｓｏ（すなわち薬剤の不存在下での細胞培養に比較し
てＨＦＦ細胞中ででＨＩｌ’Ｆ細胞単一層を有する組織
培養シャーレ（３５×１０ｗ）Ｋウィルスα２−あたシ
約５０の溶菌−形成ユニットを注入し、ウィルスを１時
間、間欠性の振盪で吸着させる。接種物を分離後、α５
％免疫グロヅナリン及び種々の量の６−クロロ−Ｇを有
する２０％ＢＭＢ２ｔ１１ｔを溶液の形で２重のシャー
レに加える。シャーレの１組はジメチルアミノメチレン
−Ｇ１を全く加えず、その後コントロールとして使用す
る。３６℃、５％ＣＯ！雰囲気中で４８時間培養した後
、上部の培地を除き、細胞を上述の様に着色し、ブラッ
ク数を算定する。２重のプレートの算定数を平均する。
めに、試験をブラック滴定によってそのウィルス性Ｅｎ
−ｓｏ（すなわち薬剤の不存在下での細胞培養に比較し
てＨＦＦ細胞中ででＨＩｌ’Ｆ細胞単一層を有する組織
培養シャーレ（３５×１０ｗ）Ｋウィルスα２−あたシ
約５０の溶菌−形成ユニットを注入し、ウィルスを１時
間、間欠性の振盪で吸着させる。接種物を分離後、α５
％免疫グロヅナリン及び種々の量の６−クロロ−Ｇを有
する２０％ＢＭＢ２ｔ１１ｔを溶液の形で２重のシャー
レに加える。シャーレの１組はジメチルアミノメチレン
−Ｇ１を全く加えず、その後コントロールとして使用す
る。３６℃、５％ＣＯ！雰囲気中で４８時間培養した後
、上部の培地を除き、細胞を上述の様に着色し、ブラッ
ク数を算定する。２重のプレートの算定数を平均する。
結果を下記表１に示す。
表 １
０．０３２ ４７
６
α３２４７
１．０ ５６
！Ｌ２ ｊ３
１０、ＯＱ
上記数字を半対数グラフ紙に薬剤濃度に対する溶菌形成
ユニット数として示した場合、Ｈ８ｖ−１−Ｐａｔｔｏ
ｎ 菌株に関してＥ烏。を測定して２，７が認められる
。
ユニット数として示した場合、Ｈ８ｖ−１−Ｐａｔｔｏ
ｎ 菌株に関してＥ烏。を測定して２，７が認められる
。
例３
上述の処理に従ってジメチルアミノメチレン−ａとイン
ターフエ四ンとの併用を試験管内で抗ウイルス性活性度
についてテストする。
ターフエ四ンとの併用を試験管内で抗ウイルス性活性度
についてテストする。
ウィルス性ブラック滴定法を前述の様にＨＦＦ−細胞中
にＨＳ Ｖ −１−Ｐａｔｔｏｎ を用いて使用する
。使用されるインターフェロンは人のインタ−７エロン
ーαト人のインターフェロン−γとの同量混合物である
。
にＨＳ Ｖ −１−Ｐａｔｔｏｎ を用いて使用する
。使用されるインターフェロンは人のインタ−７エロン
ーαト人のインターフェロン−γとの同量混合物である
。
シャーレあたりの溶菌形成ユニットで表わされる、夫々
の薬剤の量及びウィルス滴定量を次表■に示す。ウィル
ス滴定量に関する数値が低ければ低い程、その抑制、す
なわちテストされる薬剤又は薬剤併用物の抗ウイルス性
効果は大きくなる。
の薬剤の量及びウィルス滴定量を次表■に示す。ウィル
ス滴定量に関する数値が低ければ低い程、その抑制、す
なわちテストされる薬剤又は薬剤併用物の抗ウイルス性
効果は大きくなる。
ジメチルアミノメチレン−Ｇ／インターフェロン混合物
に対するＫＤｌｓｏの測定を例２に述べたのと同様にグ
ラフに示す。
に対するＫＤｌｓｏの測定を例２に述べたのと同様にグ
ラフに示す。
ジメチルアミノメチレン−Ｇ単独でのｍ４◎に対するこ
の数値を比較することによって、ＥＤ６゜に於ける１０
倍の減少が達成されることが明らかとなシ、それによっ
て化合物の相乗性併用を説明する。
の数値を比較することによって、ＥＤ６゜に於ける１０
倍の減少が達成されることが明らかとなシ、それによっ
て化合物の相乗性併用を説明する。
一表一」−
α 、 γ
０．０３２ ３２０．３２０
４００．１ ３２０ ３
２０ ３！＋（１３２３２０３２００ １，０５２０５２００ 五２ ３２０ ３２０
００
３２０ ３２０ ３２患者への投与に
関して、本発明の化合物又は組成物を局所的に軟膏、ク
リーム又はパウダーとして、非経口的に、内膜的に（ｉ
ｎｔｅｒｔｈｅｃａｌｌｙ）点鼻剤２点眼薬として又は
吸入用エアゾールとして治療すべき感染の性質及び場所
に応じて適用する。適する投薬用割合は知られておりか
つこの目的に関して他の薬剤と共に有効であると認めら
れている割合に従う。
４００．１ ３２０ ３
２０ ３！＋（１３２３２０３２００ １，０５２０５２００ 五２ ３２０ ３２０
００
３２０ ３２０ ３２患者への投与に
関して、本発明の化合物又は組成物を局所的に軟膏、ク
リーム又はパウダーとして、非経口的に、内膜的に（ｉ
ｎｔｅｒｔｈｅｃａｌｌｙ）点鼻剤２点眼薬として又は
吸入用エアゾールとして治療すべき感染の性質及び場所
に応じて適用する。適する投薬用割合は知られておりか
つこの目的に関して他の薬剤と共に有効であると認めら
れている割合に従う。
内膜的に（１ｎｔｅｒｔｈｅｏａｌ１７ ）又は非経口
的に組成物を投与するために有効な単位薬用量は１日２
−４回投与するとしてホ乳類の体重〜あたり約０．１−
１００ ｍｇの薬剤の範囲が適し、胸あたり０．５−２
０■の範囲がもっとも適し、Ｋｇあたシ約５ダがもつと
も好ましい。
的に組成物を投与するために有効な単位薬用量は１日２
−４回投与するとしてホ乳類の体重〜あたり約０．１−
１００ ｍｇの薬剤の範囲が適し、胸あたり０．５−２
０■の範囲がもっとも適し、Ｋｇあたシ約５ダがもつと
も好ましい。
感染に於て耐ウィルス性菌株の生育の機会を禁するほど
に最初から薬剤の比較的多い薬用量で感染を治療するの
が有利である。
に最初から薬剤の比較的多い薬用量で感染を治療するの
が有利である。
局所的投与、すなわち典型的な不活性基剤（たとえば石
油等々）で軟膏又はクリームは公知方法で製造される。
油等々）で軟膏又はクリームは公知方法で製造される。
薬剤的１１−５重量％からの量、好ましくは薬剤的０．
５−２重量％からの量が軟膏又はクリーム中で適する濃
度を１日、の蓄積を効果的に維持する。したがって剤中
の薬剤濃度は厳密なものではなく、当然皮膚領域の周囲
に害になるよう々投薬用量レベルを使用与の適する形態
及び投薬用量レベルは本質的に、上述した様に上記投薬
用量の数字と共に併用の成分、ジメチルアミノメチレン
−Ｇ’ＩＦＫ関係し、一般にこの上記数値よりもいくら
か少なくなる。
５−２重量％からの量が軟膏又はクリーム中で適する濃
度を１日、の蓄積を効果的に維持する。したがって剤中
の薬剤濃度は厳密なものではなく、当然皮膚領域の周囲
に害になるよう々投薬用量レベルを使用与の適する形態
及び投薬用量レベルは本質的に、上述した様に上記投薬
用量の数字と共に併用の成分、ジメチルアミノメチレン
−Ｇ’ＩＦＫ関係し、一般にこの上記数値よりもいくら
か少なくなる。
代理人 江 崎 光 好
代理人 江崎光史
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １）式 ％式％ （式中Ｒ及びＲ′は夫々相互に無関係に０１ ０４低級
アルキル基を示す。） で表わされる化合物２− （Ｎ、Ｎ−ジアルキルアミノ
メチレン）−９−１：（２−ヒドロキシ−１−（ヒドロ
キシメチル）エトキシ〕メチル〕グアニン及びその薬学
的に妥当な塩。 ２）上記式中Ｒ及びＲ′はメチル基を示すことよすなる
特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ＨＯ−０馬−ａＨ−ｃ馬−０Ｈ （式中Ｒ及びＲ′は夫々相互に無関係に０１７０゜低級
アルキル基を示す。） で表わされる化合物２− （Ｎ、Ｎ−ジアルキルアミノ
メチレン）−９−（（２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキ
シメチル）エトキシ〕メチル〕グアニンを製造するにあ
たｐ、９−（（２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチ
ル）エトキシ〕メチル〕グアニンを対応するＮ、Ｎ −
ジアルキルホルムアミドジアルキルアセタールで処理す
ることを特徴とする、前記化合物の製造方法。 ＨＯ−０迅−０Ｒ−０迅−０Ｈ （式中Ｒ及びＲ′は夫々相互に無関係に（ｓ Ｏ４低
級アルキル基を示す。） で表わされる化合物２− （Ｎ、Ｎ−ジアルキルアミノ
メチレン）−９−［：（２−ヒドロキシ−１−（ヒドロ
キシメチル）エトキシ〕メチル〕グアニン及びその薬学
的に妥当な塩をとれと薬学的に妥当な担体との混合物の
形で本質的に含有する、ヘルペスウィルスタイプ１ＨＯ
−０烏−０Ｈ−０込−０■ （式中Ｒ及びＲ′は夫々相互に無関係にａｌ−Ｃ。 低級アルキル基を示す。） で表わされる化合物２− （Ｎ、Ｎ−ジアルキルアミノ
メチレン）−９−ＣＩ：２−ヒドロキシルコグアニン！
その薬学的に妥当な塩及び第二薬剤としてインターフェ
ロン、ホスホツギ酸及びその塩、及びホスホノ酢酸及び
その塩から成る群よシ選ばれた化合物を含有する、ヘル
ペスウィルスタイプ１感染に作用する薬学的組成物。 ６）前記第一薬剤が２−（Ｎ、Ｎ−ジアルキルアミノメ
チレン）−９−（（２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシ
メチル）エトキシ〕メチル〕グアニンであることよりな
る特許請求の範囲第５項記載の組成物。 ７）前記第二薬剤がインターフェロンα、インターフェ
ロンγ又はそれらの混合物であることよシなる特許請求
の範囲第５項記載の組成物。 ８）前記第二薬剤がホスホツギ酸又はその塩であること
よりなる特許請求の範囲第５項記載の組成物 ９）前記第二薬剤がホスホノ酢酸又はその塩であること
よりなる特許請求の範囲第５項記載の組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US468877 | 1983-02-23 | ||
| US06/468,877 US4461757A (en) | 1983-02-23 | 1983-02-23 | Dimethylaminomethylenated anti-herpes compounds |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS59186985A true JPS59186985A (ja) | 1984-10-23 |
Family
ID=23861607
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59031549A Pending JPS59186985A (ja) | 1983-02-23 | 1984-02-23 | ジメチルアミノメチレン化された抗ヘルペス化合物 |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4461757A (ja) |
| EP (1) | EP0119757B1 (ja) |
| JP (1) | JPS59186985A (ja) |
| AT (1) | ATE36331T1 (ja) |
| AU (1) | AU2462284A (ja) |
| CA (1) | CA1225641A (ja) |
| DE (1) | DE3473272D1 (ja) |
| DK (1) | DK79784A (ja) |
| MC (1) | MC1575A1 (ja) |
| ZA (1) | ZA841241B (ja) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5147636A (en) * | 1982-11-09 | 1992-09-15 | Scripps Clinic And Research Foundation | Modulation of animal cellular responses with compositions containing 8-substituted guanine derivatives and interferons |
| US4849411A (en) * | 1982-11-09 | 1989-07-18 | Scripps Clinic And Research Foundation | Modulation of animal cellular responses with compositions containing 8-substituted guanine derivatives |
| US4565868A (en) * | 1983-02-07 | 1986-01-21 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Process for preparing guanine derivatives |
| US5684153A (en) * | 1984-08-16 | 1997-11-04 | Beecham Group Plc | Process for the preparation of purine derivatives |
| EP0141927B1 (en) * | 1983-08-18 | 1991-10-30 | Beecham Group Plc | Antiviral guanine derivatives |
| US4579849A (en) * | 1984-04-06 | 1986-04-01 | Merck & Co., Inc. | N-alkylguanine acyclonucleosides as antiviral agents |
| US4636383A (en) * | 1984-08-29 | 1987-01-13 | Schering Corporation | Interferon-cyclaradine combination |
| IL76591A0 (en) | 1984-10-05 | 1986-02-28 | Bioferon Biochem Substanz | Pharmaceutical compositions containing ifn-ypsilon and processes for the preparation thereof |
| GB8628826D0 (en) * | 1986-12-02 | 1987-01-07 | Beecham Group Plc | Pharmaceutical products |
| GB8813032D0 (en) * | 1988-06-02 | 1988-07-06 | Boehringer Ingelheim Int | Antiviral pharmaceutical composition |
| US5840763A (en) * | 1994-12-12 | 1998-11-24 | Smithkline Beecham Plc | Treatment of a latent infection of herpes viruses |
| US20040002079A1 (en) * | 1998-02-11 | 2004-01-01 | Gunn Robert B. | Sodium-phosphate cotransporter in lithium therapy for the treatment of mental illness |
| WO2013023362A1 (zh) * | 2011-08-16 | 2013-02-21 | 深圳市卫武光明生物制品有限公司 | 静注巨细胞病毒人免疫球蛋白及其制备方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1523865A (en) * | 1974-09-02 | 1978-09-06 | Wellcome Found | Purine compunds and salts thereof |
| US4347360A (en) * | 1980-09-16 | 1982-08-31 | Ens Bio Logicals Inc. | Ring open nucleoside analogues |
| US4355032B2 (en) * | 1981-05-21 | 1990-10-30 | 9-(1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)guanine as antiviral agent |
-
1983
- 1983-02-23 US US06/468,877 patent/US4461757A/en not_active Expired - Fee Related
-
1984
- 1984-02-15 AU AU24622/84A patent/AU2462284A/en not_active Abandoned
- 1984-02-20 AT AT84301089T patent/ATE36331T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-02-20 EP EP84301089A patent/EP0119757B1/en not_active Expired
- 1984-02-20 MC MC841694A patent/MC1575A1/xx unknown
- 1984-02-20 DE DE8484301089T patent/DE3473272D1/de not_active Expired
- 1984-02-20 DK DK79784A patent/DK79784A/da unknown
- 1984-02-21 ZA ZA841241A patent/ZA841241B/xx unknown
- 1984-02-22 CA CA000447985A patent/CA1225641A/en not_active Expired
- 1984-02-23 JP JP59031549A patent/JPS59186985A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK79784D0 (da) | 1984-02-20 |
| DK79784A (da) | 1984-08-24 |
| EP0119757A3 (en) | 1985-08-28 |
| US4461757A (en) | 1984-07-24 |
| AU2462284A (en) | 1984-08-30 |
| EP0119757B1 (en) | 1988-08-10 |
| EP0119757A2 (en) | 1984-09-26 |
| CA1225641A (en) | 1987-08-18 |
| ATE36331T1 (de) | 1988-08-15 |
| ZA841241B (en) | 1984-12-24 |
| DE3473272D1 (en) | 1988-09-15 |
| MC1575A1 (fr) | 1985-02-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6342501B1 (en) | Pyrrolo[2,3-d] pyrimidines as antiviral agents | |
| JPS59186985A (ja) | ジメチルアミノメチレン化された抗ヘルペス化合物 | |
| JP2831068B2 (ja) | ヘルペスウイルス処理用医薬組成物 | |
| JPS5910587A (ja) | グアニン誘導体 | |
| US4462986A (en) | Synergistic anti-herpes compositions | |
| US4758572A (en) | Antiviral combinations | |
| US5021437A (en) | 2-acetylpyridine 5-[(2-chloroanilino)thiocarbonyl]thiocarbonohydrazone compound and salts thereof | |
| US6911460B2 (en) | Antiviral agents and methods of treating viral infections | |
| JPH10509132A (ja) | 抗ウィルス剤としてのピロロ（２，３−ｄ）ピリミジン誘導体 | |
| JPH0618786B2 (ja) | 医薬組成物 | |
| US5405850A (en) | Antiviral compositions consisting of acyclovir and a 2-acetyl pyridine derivative | |
| IE873247L (en) | Pharmaceutical products | |
| Hostetler et al. | In vitro and in vivo Activity of 1-O-Hexadecylpropane-Diol-3-Phospho-Ganciclovir and 1-O-Hexadecylpropanediol-3-Phospho-Penciclovir in Cytomegalovirus and Herpes Simplex Virus Infections | |
| EP3716970B1 (en) | Corroles for treating human cytomegalovirus infections | |
| JPH05507719A (ja) | 薬学的治療 | |
| GB1570063A (en) | Compositions containing 5'-amino-5'-deoxythymidine and pharmaceutically acceptable salts thereof | |
| Park et al. | Chemotherapeutic efficacy of E-5-(2-bromovinyl)-2'-deoxyuridine for orofacial infection with herpes simplex virus type 1 in mice | |
| EP0101441B1 (en) | Anti-viral compositions | |
| Maudgal et al. | Evaluation of bromovinyldeoxyuridine-related compounds in the treatment of experimental herpes simplex keratitis | |
| EP0316592A2 (en) | 3'-Fluoro-2',3'-dideoxyuridine, and its therapeutic application | |
| Trousdale et al. | Evaluation of the antiherpetic activity of 2'-fluoro-5-iodo-ara-C in rabbit eyes and cell cultures. | |
| US5002932A (en) | Antiviral pharmaceutical compositions and method of treating herpes | |
| CA1238857A (en) | Dimethylaminomethylenated anti-herpes compounds | |
| JPH11322746A (ja) | 抗ヘルペスウイルス剤 | |
| CA2150671C (en) | Compositions containing acyclovir-like compounds and 2'-vinyl substituted nucleoside analogs for the treatment of viral infections |