JPS59139326A - 心筋層用ラジオイメ−ジング剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （発明の要約） この発明は、次の一般式（４）、 （式中、Ｒ１及びＲ２Ｆｉアルキル基又はアリール基で
あシ、Ｒ３はフェニル基又はベンジル基であ夛、Ｒ４は
放射能標識したフェニル基又はベンジル基であシ、Ｘ″
″はＢｒ−１■−又はＣｔ−であシ、Ｌは＋２５　　　
１２５　　　１！１１　　　　　７７　　　　　８２Ｉ
　　、Ｉ　　ＸＩ　　、Ｂｒ　　ＸＢｒ　　又はＦ　で
あり、そして２は窒素、燐又は砒累である＠）で示され
る第四アンモニウム化合物、第四ホスホニウム化合物又
は第四アルゾニウム化合物の放射能標識された親脂性陽
イオンを静脈内注射し、そして次に心筋層を、７ジオイ
メージングすることがら成る哺乳動物の心筋層のイメー
ジング方法、及びこの方法に使用する静脈注射剤に関す
る。

（発明の背景） 数年来、放射能標識された心筋層イメージング剤が知ら
れているが、心筋層の近傍にある他の組織又は線維がこ
の薬剤について十分に高い吸収を示すので心筋層ラジオ
イメージが妨害され、このためにこの薬剤を診断のため
に使用することが非常に限定されていた。典型的な妨害
組織は血液、肺及び肝臓である。

（発明の概要） この発明は広く、まず放射能標識された親脂性陽イオン
を心筋層線維中に選択的に濃縮し、次に公知の２ジオイ
メージング法を用いてラジオイメージを形成することに
よる哺乳動物心筋層のラジオイメージング法及びそのた
めに使用する薬剤に関する。

放射能標識された陽イオンを心筋層紳維に選択的に濃縮
する段階の実施において、発明者はこｈを行い得る一群
の薬剤が存在し、この群は広く、少なくとも２個の了り
ール基を含有する第四アンモニウム化合物、第四ホスホ
ニウム化合物又は第四アルゾニウム化合物の放射能標識
された親脂性陽イオンを含むことを見出した。

発明者は、哨乳動物に静脈内汀射した場合に心筋層線維
について驚くべき選択性を実際に示す一群の物質を見出
した。事実、これらの物質の心筋層選択性は心筋層中で
高い放射能濃度を得るのに十分な程に大きく、そして同
様に、心筋層／非標的の濃度比率は、心筋層の実質上改
良された診断画像を得るのに十分な程に大きい。

後記のごとく、放射能標識された第四アンモニウム化合
物、第四ホスホニウム化合物、又は第四アルゾニウム化
合物を静脈内注射する。この結果、上記のごとく、放射
能標識された陽イオンの心筋層への選択的吸収が生ずる
。こうして心筋層のラジオイメージが得られる。

所望の心筋層選択性を有する化合物群は、フエニル基及
びペンジル基から成る群から選ばれた少なくとも２つの
アリール基を有する第四アンモニウムハライド、第四ポ
スホニウムノ・ライド及び第四アルゾニウムノ・ライド
から成る。このような化合物の例として、 テトラフェニルアンモニウムブロミド テトラペンジルアンモニウムブロＳド テトラフェニルホスホニウムブロミド テトラペンジルホスホニウムブロミド テトラフェニルアルゾニウムブロミド ジフェニルジメチルアンモニウムブロミドフェニルペン
ジルジメチルアンモニウムブロミドジペンジルジメチル
アンモニウムブロミドジフェニルジメチルホスホニウム
プロミドフェニルペンジルジメチルホスホニウムブロミ
ドゾペンジルジメチルホスホニウムブロミドを挙げるこ
とができる。

上記の第四化合物において、メチル基をエチノレ基及び
／又はプロビル基に代えることができ、そして臭素を他
のノ・ログン、例えばヨウ素又は塩素に代えることがで
きる。

上記の第四化合物にラジオイメージ／グ特性を伺与し、
そしてこの発明の実施において使用する物１ｔを製造す
るために、アリール基の１個又は複数個に常法に従って
放射能標識を｛＝Ｊ加する。この１２５　　　　１２５
　　　　１５１　　　　７７標識は次の元素すなわちＩ
　　、Ｉ　　ＸＩ　　ｓＢｒｓＢｒ８２、及びＦ１８か
ら選択することができる。

（従来技術） 診断核医薬に用いる有様化合物のむλ識付与のための放
射性ヨウ素の使用は十分に記載されている。

他の放射性物質も同様Ｋ使用されている。特に、心臓イ
メージングＫおける商業的使用のためには放射性タリウ
ムがはとんど独占的に採用されている。タリウムの使用
はレポウイッツ（Ｌｅｂｏｗｌｔｍ）Ｅ等、Ｊ．Ｎｕｃ
ｌ．Ｍｅｄ．　１６　：２，　１　５　１　（１９７５
）Ｋ記載されている。しかしながら、タリウムの使用は
高価である。さらに、タリウムを使用した場合イメージ
ングが貧弱であシ、そして判断が不明瞭になる。これは
、タリウムのｒ線放射が弱い等タリウムが有する幾つか
の不当適な点のためであるＯ 従クて、よシ高品質のイメージングを導く化合物の発見
に関心が商″１シつつある。さらに、心雑の画像を妨害
し又は遮断する血液、肺及び肝臓のごとき隣接器官との
関連において心臓に高度に集中する新規な化合物が求め
られている。最後に、タリウムよシ多く心臓に吸収され
、そしてより強くそして明瞭な画像を形成する新規な化
合物が求められている。

放射能＃４Ｒされた親脂性陽イオンと称される一群の化
合物が存在する。これらの化合物は種々の細菌細胞系及
び啼乳動物細胞系における能動輸送の研究に広く使用さ
れてきた。

放射能標識された親脂性陽イオンは心臓イメージング剤
としてではなく、膜の疎水性コアーを透過するこのイオ
ンの能力のために膜透過能の状態を評価するための生化
学的方法として使用されてきた。これらのイオンは、膜
を挾む電位の受動的平衡を可能にする電荷分散を行うと
いう特殊な性質を有する。スクラチェフ（Ｓｋｕｌａｃ
ｈｅｖ）　Ｃｕｒｒ。

Ｔｏｐ、Ｂｌｏｅｎｅｒｇ、４　、１２７〜１９０　（
１９７１）によシ最初に導入されたこの方法は、カモ等
、Ｊ、Ｍｅｍｂ、ＢＩｏｌ、４９，１０５〜１２１（１
９７９）：ヒラメ等、Ｐｒｏ、Ｎａｔｌ、Ａｃａｄ、Ｓ
ｃ１．　ＵＳＡ　７０　＋１８０４〜１８０９（１９７
３）；及びリヒトスタイン（Ｌｌｃｈｔｓｈｔｅｌｎ）
等、Ｐｒｏｃ、Ｎａｔｌ、Ａｃａｄ、Ｓｃ１．＋ＵＳＡ
７６．６５０〜６５４（１９７９）に記載されているよ
うな多くの生物学的系において広く使用されてきた。

第四アンモニウム化合物、第四ホスホニウム化合物及び
第四アルゾニウム化合物の放射能様ハされた陽イオンが
少なくとも２個のアリール基を鳴する場合には、心筋層
族を挾んで存在することが知られている比較的高い正味
負電位にょシ、陽イオンの電荷が十分に分散し、陽イオ
ンの心筋層への集中が可能になる事が理論付けられる。

この発明の化合物は、心筋層のイメージングに使用され
てきた任意の生化学的マーカーから化学的に区別するこ
とができる。これらの化合物は、心筋層における高い放
射能濃度、並びに血液、肝臓及び肺における濃度に列し
て好ましい心筋層中距度比を示“ノ。さらに、放射能の
心筋層中嬢度刀Ｓ時間と共に一定であるのに対して他の
多くの器′自の放射能レベルは減少し、これによｐｌト
（菖′こ的器止に対する標的器１の副度比がさらに大き
くなる。

カランセル（Ｃｏｕｎｓｅ　ｌ　１）等、Ｊ、Ｎａｃｌ
Ｊｅｄ。

１５：１１，９９１〜９９６負（１９７４）には、動物
における心筋層スキャンニングのために放射能標識され
たプレチリウム類似体（ｂｒｅｔｙｌｌｕｍ　ａｎａｌ
ｏｇ）を使用する研死が記載されている。これらの化合
物はアリール基を１個のみ含有する。このため、非標的
組織中の放射能の濃度に対する心筋層中の放射能の濃度
が、心臓／血液においてタリウムに比べて有意に低く、
そして心ｙＡ／肺及び心臓／肝臓においてタリウムと同
等であることが見出された。さらに、心筋層が吸収する
放射能の合計量がこの発明のそれに比べて非常に少い。

（発明の具体的な記載） この発明は、次の−・般式（５）、 （式中、Ｒ４及びＲ２は同一であり又は異なり、アルキ
ル基又はアリール基であシ、Ｒ３及びＲ４は、同一であ
り又は異なり、フェニル基又はベンジル基であシ、Ｘ−
はＢｒ−１■−又はｃｔ−でｉＸＬは１１２３．１１２
５．１１５１、Ｂｒ７７、Ｂｒ８２又はＦ　ｊ　８であ
り、そして２は窒素、燐又は砒素である。）で示される
第四アンモニウム化合物、第四ホスホニウム化合物又は
第四アルゾニウム化合物の放射能標識された親脂性陽イ
オンを静脈内注射し、そして次に心筋層をラジオイメー
ジングすることから成る哺乳動物の心筋層のイメージン
グ方法、及びこの方法に使用する静脈投与剤に関する。

式（４）の放射能標識された親脂性陽イオンは、前記の
ごとくレポウイッツＥ、等、　Ｊ、Ｎｕｃｌ、Ｍｅｄ。

１６：２，１５１（１９７５）により心臓イメージング
剤としてすでに記載されている放射性タリウムに比べて
、電荷の分散（又は拡散）において顕著な卓越性を示す
。この電荷の分散によシ膜を挾む電位の受動平衡が可能
となる。従って、式囚の放射能標識された親脂性陽イオ
ンは、心筋層膜を挾んで存在することが知られている比
較的高い正味負静電位によシ心筋層中に集中する。

ラットを用いる試験において、式（４）の放射能標識さ
れた親脂性陽イオンは心臓への急速な蓄積と有意な集中
を示す。言い換えれば、血液、肺及び肝臓のごとき非標
的領域における放射能濃度に対する心臓における放射能
濃度の比率が高い。さらに、心筋層における放射能濃度
が時間に関して一定であるのに対して、他の多くの器官
においては放射能が減少する。この、心臓への有意な集
中が式囚の放射標識された陽イオンの特有の利点である
。

この明細書において用いる「アルキル」なる語は、メチ
ル、エチル、ｎ−プロピル又ハｉ−７″ロピルのいずれ
かを意味する。この明細書において使用する「アリール
」なる語はフェニル又はペンジルのいずれかを意味する
。「イオド」又は「ヨウ素」なる語は、ヨウ素のすべて
の放射性同位元累′ｆｆ：ｒｉ味する。成因において（
Ｌ）は第四位に対してオルト位、メタ位又はパラ位のい
ずれでもよいが、パラ位が好ましい。

この発明において使用することかできる化合物には限界
が存在する。化合物が過度の極性を有ネず、そしてこの
ために生物系において洗浄除去されないために、少なく
とも２個のアリール基が必要である。逆に、これらの化
合物の溶解性に関する要求によシ、化合物の置換基の大
きさ及び数が限定される。

この発明の好ましい化合物には、イオドテトラフェニル
ホスホニウムプロミド、イオドメチルトリフェニルホス
ホニウムブロＳド、イオドフェニルペンジルジメチルア
ンモニウムブロミド、イオドテトラフェニルアルゾニウ
ムクロリド、イオドペンジルトリフェニルホスホニウム
ブロミド、ブロモベンジルトリフェニルホスホニウムプ
ロミド、イオドペンジルトリフェニルホスホニウムクロ
リド、イオドジペンジルジメチルアンモニウムブロミド
が含まれる。

前記のごとく、式（４）の放射性親脂性陽イオンは静脈
注射後急速に心臓に集中し、そして滞留する・ラットヲ
用いる試験において、この発明の化合物は１５分〜２時
間にわたって心臓中での高い蓄積を示した。この局間に
おけるこの発明の化合物の心臓中での濃度、すなわち心
臓吸収は、心臓のイメージングに使用されてきた他のい
かなる薬品よりも非常に高い。しかも、この時間にわた
って、隣接する非俤的器宜におけるこの発明の化合物の
濃度は低下する。

この発明の放射性ヨウ素化化合物は水性媒体中、又は水
性／アルコール性媒体中で投与することができる。

この発明の化合物は市販されており、又は当業者が決定
できる方法によって製造することができる。次に、例に
よシこの発明を脱明する。これらのタイプの他の化合物
を、当業者にとって明らかとなる方法によシ、異なる置
換基を用いて製造することかできる。さらに、メ′換基
構成のそれぞれがアンモニウム、ホスホニウム又はアル
ゾニウム錯体を包囲することができる。

例１゜ Ｑ、ＱＱ５ｍＪのＮ、Ｎ−ジメチルアニリンを、約０．
５ｍＣ１のＣＩ）−ヨウ化ナトリウムを含有する０、１
０Ｑｍｌのメタノールに溶解した。ｆ［シ＜調製した、
メタノール中クロラミンＴ溶液（０，００１ｇ／　０．
００１ｍｌ　）　０．０２０ｍｌを加え、そして溶液を
５分間中分に混合した。メタ重亜硫酸ナトリウムの飽和
溶液０．１００罰を加え、溶液を再度十分に混合した。

反応混合物を高性能液体クロマトグラフカラム（ウォー
ターズ社、ＲＣＭ−１００Ｃ１８逆相カラム）に適用し
、そして中間体生成物をメタノール：水（７：３＝Ｖ：
Ｖ）によシ溶出した。イオドー（Ｎ、Ｎ）ジメチルアミ
ンの容量係数（ｅａｐａｃｌｔｙｆａｃｔｏｒ）　ｋ’ 望　原　谷　槓 は７．８であｌり、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリンのに′は
３．５であった。

メタノール：水混合物から少量のクロロポルムを用いて
ｐ−イオドーＮ、Ｎ−ジメチルアニリンを抽出し、次に
クロロホルムを硫酸マグネシウムによシ乾燥し、そして
０．０５０ｍｅのベンジルプロミドを加えた。混合物を
一夜攪拌し、塩水で２回抽出し、０．２２μｍのミリポ
アフィルタ−を通し、そして栓をした血清ビン中で５℃
にて貯蔵した。

最終生成物であるｐ−イオドフェニルペンシルジメチル
アンモニウムブロミドの放射化学純度を薄層クロマトグ
ラフィーにょシ確認した。生成物のＲｆ値は、アセトン
：水（４：１＝Ｖ：Ｖ）系において０．３５であった。

測定された活性の９５チよシ多くが生成物に関し、全放
射化学収率は約７２％であった。アリコートを用いて、
バーンｙ。

（Ｂｕｒｎｓ）、Ｈ，Ｄ、等、Ｊ、Ｎｕｃｌ、Ｍｅｄ　
２１　：　８７５”８７９（１９８０）に記載されてい
る方法によって比活性の測定を行った。測定された比活
性は４０　Ｃ１／ｍモル以上であった。

例２゜ トリチウム化テトラフェニルホスホニウムプロミドは市
販されている。トリチウムのほかに、この化合物を他の
公知の標識、例えばヨウ素の放射性同位元素により標識
することができる。例えは、標準的方法、例えは市販の
放射性ヨウ化ナトリウム、及びイオドテトラフェニルホ
スホニウムブロミドを用いる放射性ヨウ素交換反応によ
シ製造することができる。イオドテトラフェニルホスホ
ニウムプロミドはオーナー（Ｈｏｒｎｅｒ）　ｒ　Ｌ　
、及びホフマン（Ｈｏｆｆｕｍａｎ）　＋　Ｈ、＊　Ｃ
ｈｅｍ、Ｂｅｒ、　９１　：　４５（１９５７）に記載
されている方法により合成することができる。しかしな
がらヨウド化はまだ完成していない。

例３゜ トリチル化メチルトリフェニルホスホニウムプロミドは
市販されている。この化合物の放射ノ・ロダン化はハロ
ダン交換によシ行うことができる。

しかしながら、ヨウド化メチルトリフェニルホスホニウ
ムは、トリチル化化合物と同様に水溶性で例４゜ １−イ、ｔドベンジルフェニルホスホニウムブロＳド（
ここで、Ｉは１２５ｒ、　１２３１又は　　１である）
を、ｐ−ニトロベンジルトリフェニルホスホニウムプロ
ミドから、テウソン（Ｔｅｗｇｏｎ）　Ｔ、Ｊ、及びウ
エルチ（Ｗｅｌｅｈ）、Ｍ、Ｊ、、Ｊ、Ｎｕｅｌ、Ｍｅ
ｄ、２０１６７１（１９７９）、並ひにマエダ１ｗ１、
テウソン、　Ｔ、Ｊ、及びウェルチ＋　Ｍ、Ｊ、　ｒ　
Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍａ−ｃｅｕｔｌｃａｌ　Ｃｈｅｍ
ｙｓｔｒｙ第３回国際シンポ第３広介して合成すること
ができる。

５、ｌｉ’ｏｐ−ニトロベンジルトリフェニルホスホニ
ウムプロミドを約１５０ｍのメタノールに溶解した。こ
の溶液をパル（Ｐａｒｒ）の水素化ビンに移した。前も
って無水アルコールで洗浄しておいた約１ｙのラネーニ
ッケルをこの溶液に加えた。・やル水素化ビンをパル水
素化装置内に置いた。全装置を真空にし、そして水素ガ
スをノ（−ジした。これを少なくとも３回反復した。メ
タノール中のがスが泡立つまで十分に長い時間真空を継
続した。

最後のパー・ゾの後、水素’ｚ７０ｐｓｌまで入れた。

反応を少なくとも２４時間行い、この間水素圧を７　０
　ｐｓｌに保持した。反応の後ビンを装置−から取シ出
し、そしてニッケルを湿潤に保つために追加の溶剤を注
意深く加えながら溶剤を注意深く吸引濾過した。ニッケ
ルを収容した漏斗をただちに希硝酸中に入れた。次にメ
タノール溶剤をロトバプ（Ｒｏｔｏｖａｐ）中で蒸発除
去し、そしてさらに−夜真壁中で乾燥した。この生成物
のＮＭＲスペクトルハｐ−Ｎ）１２ベンジルトリフエニ
ルホスホニウムプロミドの構造と一致した。この・生成
物は、前記のテウソンのトリアゼン法におけるサンドマ
イアー（Ｓａｎｄｍｓｙｅｒ）反応を介して、■ーイオ
ドペンジルトリフェニルホスホニウムブロミドに転換す
ることができる。

例５。

２０〜３０−〇脱気（アルゴン）トルエンニ溶ＭＬ，＆
２　：　１過剰量のｐ−ブロモベンジルプロミドを１０
縦の脱気トルエン中に溶解した２．６２１１のトリフェ
ニルホスフィンに加えた。反応混合物を、油浴中で一夜
還流加熱した。ホスホニウム塩であるｐ−ブロモベンジ
ルトリフェニルホスホニウムプロミドが溶液から沈澱し
た。放劉能柳識を行うことかできる。

ｌＪ６ 脱気（アルコ′ン）トルエンに溶解した２：１過剰の０
−イオドペンジルクロリドｅ．ｌＯＱｍ７！のトルエン
に溶解した５．１８．９のトリフェニルホスフィンの脱
気溶液に加えた。反に４、混合物を６６時間還流加熱（
約１１０℃）した。反応の過程で生成物が溶液から沈澱
した。

反応混合物を周囲温度に放冷した後、混合物に約３０ｍ
１の石油エーテルを加えた。沈澱を済過し、そして多量
の石油エーテルで洗浄した。エチルエーテルにより最終
洗浄を行った。生成物はＯ−イオドペンジルトリフェニ
ルホスホニウムクロリドであった。放射性標識を行うこ
とができる・例７。

ジペンジルジメチルアンモニウムハ、ミトコンドリア膜
透過における使用について、・ぐキー／ｓ’１（Ｂａｋ
ｅｅｖａ　）　Ｌ、Ｅ、等、Ｂｉｏｃｈｅｍ、　Ｂｉｏ
ｐｈｙｓ　、　Ａｃｔａ　＋２１６（１９７０）１３〜
２１によシ８己載された。

後に、電気的勾配に対応するジベンジルジメチルアンモ
ニウムの蓄積がアルテンドルフ（Ａｌ　ｔｅｎｄｏｒｆ
　）等、Ｊ、Ｂｉｏ、Ｃｈｅｍ、　　２５０　：　４．
１４０３〜１４１２（１９７５）により（す（死された
。標準的方法によシこの公知化合物を放射性〕・ログン
により標識することにより工１２５−イオドジベンジル
ジメチルアンモニウムブロミドのごとき化合物を製造す
ることができる。

し１８゜ ヒグチ、Ｔ０等、Ｊ、Ｂｉｏｌ、Ｃｈｅｍ、　　２５５
　：　１６．７６３１〜７６３６（１９８０）は、テト
ラフェニルアルゾニウムクロリドが市販されている口述
べている。この化合物を例２に記載したような標準的方
法によシ放躬性ノ・ロケ゛ンによシ椋識することにより
２５−イオドテトラフェニルアルゾニウムクロリドのご
とき化合物を製造することができる。テトラフェニルア
ルゾニウム化合物を放射性砒素を用いて製造すればハロ
ケ゛ンによる標瞼を必要としない。

汐り９゜ 前記の例によシ得られた化合物を用いてバイオアッセイ
を行った。特に、例１に記載した方法に従って合成した
エ　−イオドフェニルペンジルジメチルアンモニウムプ
ロミド、ＶＨに記載したＨ３−テトラフェニルホスホニ
ウムプロミド、及ヒ例３にａ己載しだＨ３−メチルトリ
フェニルホスホニウムプロミドを試験した。エタノール
中化合物（０，２５０Ｆ７ｃｉ　／　Ｑ、５ｙ）　０．
４００ｍ１ｋ　４．００ｒｆＬｌの０．９％塩水に言１
シ取ることによって、化合物を注射用に調製した。この
溶液を、ｏ、１０ＱｒｎＡの化合物を１０ｍ１に稀釈（
塩水による）Ｌ、０．０２０ｍ１を冷却したバイアルに
引シ取シ、そして１０ｒｎ７！のシンチレーションカク
テル（ＮＥＷ　Ａｑｕａｓｏｌ　ＩＩ　）を加えること
により測定した。

１２匹の絶食してない雌のスジラグ−ダウレイ（Ｓｐｒ
ａｇｕｅ　−Ｄａｗｌｓｙ　）ラット（約２２０ｇ）を
軟くエーテル処理し、化合物（１０ｍｃｉ／ｍＱ　）の
約００１０ｍＣｉの溶液０．２ｍｌを尾部静脈に投与し
た。

注射した後１５分、３０分、６０分及Ｑ；　１２０分目
に３動物の群をＣＯ２過剰吸入によシ殺した。選ばれた
糺転を摘出しく５０〜ｓｏｍ９）そして削もってル量を
測定したシンチレーションバイアルに入れた。採取した
試料は、血液、脳、心臓（尖部）、肺、肝臓、婢、膵臓
、冑、小腸、腎臓及び筋肉である。試料バイアルを再度
型ｆｆ　３ｉＩＩ定した後、組転’ｔ−ＩＫシンチレー
ションカウンターにかけるために処理した。

心肺、及び隣接器官における活性濃度を、１＆当りの投
与量のチとして計算した。次に、非標的器官における活
性濃度に対するＩＬｍにおける活性温度の比を１ｉｉｌ
算した。結果を次の表に示す。

試験したこの発明の化合物は、現在使用されでいるタリ
ウム又はカランスル、　Ｒ，Ｅ、％、　Ｊ、Ｎｕｃｌ。

Ｍｅｄ　、１５　：　１１　％　９９１〜９９６　（１
９７４）により示唆されたプレチリウム類似体と比べて
、弁筒に有利であった。下の表は、この発明し化合物の
心臓による吸収はタリウム及びプレチリウム類似体のい
ずれよシも非常に大であることを示している。この発明
の化合物の枦的蕗官による吸収と非標的器官による吸収
との比もタリウムのそれに比べて非常に犬である。

以下余白 別の試験において、この発明の工１２５−イオドフェニ
ルペンジルジメチルアンモニウムプロミトヲ従来技術の
／し臓イメージング剤であるタリウムと比較しだ０　　
　　　　　　　　　　　　　以下余白手続補正音　　　
　　５・ 昭和５９年　３月１６日 ６゜ 特許庁長官　若　杉　和　夫　殿 １、事件の表示　　　　　　　　　　　　　　　　７昭
和５８年特許願第１８９３９５号 ２、発明の名称 心筋層用ラジオイメージング剤 ３、　補正をする者 事件との関係　特許出願人 名称　　ハーネマン　ユニバージティー４、代理人 住所　〒１０５東京都港区虎ノ門−丁目８番１０号静光
虎ノ門ビル　電話（５０４）０７２１氏名　弁理士（６
５７９）　−％ｆ　　木　　　　朗補正の対象 明細書の「特許請求の範囲」の欄 補正の内容 特許請求の範囲を別紙の通シ補正する。

添付書類の目録 補正特許請求の範囲　　　１通 ２、特許請求の範囲 １４次の一般式（４）、 （式中、Ｒ４及びＲ２はアルキル基又はアリール基であ
シ、Ｒ３はフェニル基又はペンシル基であシ、Ｒ４はＬ
によシ放射能標識されたフェニル基又はベンジル基であ
シ、Ｘ−はＢｒ−１■−又はＣｔ−であり、ＬはＩ　　
　、Ｉ　　　、Ｉ　　　、Ｂｒ　　、Ｂｒ　　又はＦ　
であシ、そして２は窒素、燐又は砒累である。）で示さ
れる第四アンモニウム化合物、第四ホスホニウム化合物
又は第四アルゾニウム化合物の放射２、第四化合物がハ
ロテトラアリ−ルア／モニウムハライドである特許請求
の範囲第１項記載の注射剤。

３、第四化合物がハロテトラアリールホスホニウムハフ
イドである特許請求の範囲第１項記載の注射剤。

４、第四化合物が７１０テトラアリールアルゾニウムハ
ライドである特許請求の範囲第１項記載の注射剤。

５、第四化合物がイオドテトラフェニルホスホニウムブ
ロミドである特許請求の範囲第３項記載の注射剤。

６、第四化合物がイオドテトラフェニルアルゾニウムク
ロリドである特許請求の範囲第４項記載の注射剤。

７、第四化合物がイオドペンジルトリフェニルホスホニ
ウムプロミドである特許請求の範囲第３項記載の注射剤
。

８、第四化合物がブロモベンジルトリフェニルホスホニ
ウムプロミドである特許請求の範囲第３項記載の注射剤
。

９、第四化合物がイオドペンジルトリフェニルホスホニ
ウムクロリドである特許請求の範囲第３項記載の注射剤
。

１０、第四化合物がハロジアリールジアルキルアンモニ
ウムハライドである特許請求の範囲第１項記載の注射剤
。

１１、第四化合物がハロシアリールジアルキルホスホニ
ウムハライドである特許請求の範囲第１項記載の注射剤
。

１２、第四化合物がハロジアリールジアルキルアルゾニ
ウムハライドである特許請求の範囲第１項記載の注射剤
。

１３、第四化合物がイオドジペンジルジメチルアンモニ
ウムプロミドである特許請求の範囲第１０項記載の注射
剤。

１４、第四化合物がイオドフェニルペンゾルジメチルア
ンモニウムブロミドである特許請求の範囲第１０項記載
の注射剤。

１５、第四化合物がハロアルキルトリアリールアンモニ
ウムハライドである特許請求の範囲第１項記載の注射剤
。

１６、第四化合物がハロアルキルトリアリールホスホニ
ウムハライドである特許請求の範囲第１項記載の注射剤
。

１７、第四化合物がハロアルキルトリアリールアルゾニ
ウムハライドである特許請求の範囲第１項記載の注射剤
。

１８、第四化合物がイオドメチルトリフェニルホスホニ
ウムゾロミドでおる特許請求の範囲第１６項記載の注射
剤。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、次の一般式囚、 （式中、Ｒ１及びＲ２はアルキル基又はアリール基であ
   υ、Ｒ３はフェニル基又はベンジル基であり、Ｒ４は放
   射能標識されたフェニル基又はベンジル基であり、Ｘ−
   は１３ｒ−１Ｉ−又はＣｔ−であり、ＬはＩ　　、Ｉ　
   　、Ｉ　　、Ｂｒ　　、Ｂｒ　　又はＦ　であり、そし
   て２は璧素、燐又は砒累である。）で示される第四アン
   モニウム化合物、第四ホスホニウム化合物又は第四アル
   ゾニウム化合物の放射能標識された親脂性陽イオンを静
   脈内注射し、そして次に心筋層をラジオイメージングす
   ることから成る哺乳動物の心筋層のイメージング方法。 ２、第四化合物がハロテトラアリールアンモニウムハラ
   イドである特許請求の範囲第１項記載の方法。 ３、第四化合物がハロテトラアリールホスホニウムハラ
   イドである特８′Ｆ請求の範囲第１項記載の方法。 ４、第四化合物がハロテトラアリールアルゾニウムハラ
   イドである特許請求の範囲第１項記載の方法。 ５、第四化合物がイオドテトラフェニルホスホニウムプ
   ロミドである特許請求の範囲第３項記載の方法。 ６、第四化合物がイオドテトラフェニルアルゾニウムク
   ロリドである特許請求の範囲第４項記載の方法。 ７、第四化合物がイオドペンジルトリフェニルホスホニ
   ウムプロミドである特許請求の範囲第３項記載の方法。 ８、第四化合物がブロモベンジルトリフェニルホスホニ
   ウムプロミドである特許請求の範囲第３項記載の方法。 ９．第四化合物がイオドペンジルトリフェニルホスホニ
   ウムクロリドである特許請求の範囲第３項記載の方法。 １０、第四化合物が・・ロシアリールジアルキルアンモ
   ニウムハライドである特許請求の範囲第１項記載の方法
   。 １１、第四化合物がハロゾアリールノアルキルホスホニ
   ウムハライドである特許請求の範囲第１項記載の方法。 １２第四化合物がノ・ロシアリールジアルキルアルゾニ
   ウムハライドである特許請求の範囲第１項記載の方法。 １３、第四化合物がイオト°ジペンジルジメチルアンモ
   ニウムブロミドである特許請求の範囲第１０項記載の方
   法。 １４　　第四化合物がイオドフェニルベンジルジメチル
   アンモニウムブロミドである特許請求の範囲第１０項記
   載の方法。 １５、第四化合物がハロアルキルトリアリールアンモニ
   ウムハライドである特許請求の範囲第１項記載の方法。 １６、第四化合物がハロアルキルトリアリールホスホニ
   ウムハライドである特許請求の範囲第１項記載の方法。 １７、第四化合物がハロアルキル）　ＩＪアリールアル
   ゾニウムハライドである特許請求の範囲第１項記載の方
   法。 １８、第四化合物がイオドメチルトリフェニルホスホニ
   ウムブロミドである特許請求の範囲第１５項記載の方法
   。 １９、次の一般式、 （式中、Ｒ１及びＲ２はアルキル基又はアリール基であ
   シ、Ｒ３はフェニル基又はベンジル基であシ、Ｒ４は放
   射能標識したフェニル基又はベンジル基であ〕、Ｘ−は
   ｎｒ−５■−又はｃｔ−でｌ）、Ｌは１　　、Ｉ　　、
   Ｉ　　、Ｂｒ　　、、Ｂｒ　　又はＦ　であシ、そして
   ２は窒素、燐又は砒素である。〕で示される第四アンモ
   ニウム化合物、第四ホスホニウム化合物又は第四アルゾ
   ニウム化合物の放射能標識された親脂性陽イオンを含ん
   で成る静脈注射用哺乳動物心筋層ラジオイメーゾング剤
   。