JPS5913748A - β−ヒドロキシエステル類の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はα−ハロエステルと金属スズとカルホ５ニル化
合物とから温和な条件でβ−ヒドロキシエステル類、と
りわけエリスロ体を効率よく製造する方法に関するもの
である。β−ヒドロキシエステル類は、有機合成化学に
おける重要な中間物質であるばかりでなく、お互いに異
性体の関係にあるエリスロおよびスレオ−β−ヒトロキ
・／エステルは、多くの生理活性天然物の基本骨格とな
る化合物である。

β−ヒドロキシエステル類ヲα−ノー口、エステルから
製造する場合従来はベンゼン溶媒捷たけべ／ゼンーエー
テル混合溶媒中、還流温度で金属亜鉛を用いカルボニル
化合物を反応させて生成していた。しかしこの方法は高
温を要するため一般に副反応が併発し、β−ヒドロキシ
エステル類の収率が低いという欠点がある。しかもα−
ハロエステルとしてα−ブロモエステル以外は使用でき
ないという制約がある。

金属亜鉛を用いる改良法として活性亜鉛を用いる方法が
知られている。この方法によれば反応は室温で進行し、
収率も定量的であるが、活性亜鉛を調製する際空気中で
不安定で発火性の金属カリウムを用いなければならない
などの欠点を有している。

金属亜鉛以外の金属を用いる方法として、マグネシウム
、インジウム、カドミウムを用いる方法も提案されてい
るが、α−ブロモエステルの自己縮合が起こり易い、金
属が高価である、寸たけ金属が毒性をもつのいずれかの
欠点を有する。

しかるに本発明はβ−ヒドロキシエステル類を触媒とし
て従来公知の金属とは別異のスズを用いることにより、
従来法ては得られなかった高選択率、高収率でα−ハロ
エステル類からβ−ヒドロキシエステル類を温和な条件
下で製造する方法を提供するものである。

前記した本発明の特徴は、極斗溶媒中、α−・・ロエス
テルと金属スズとカルボニル化合物とを反応させ、その
後加水分解することにより達成される。すなわち本発明
はα−ハロエステルと金属スズとカルボニル化合物とを
極性溶媒中で冷却下ないし昇温下、数分ないし数時間攪
拌混合した後、生成液に水を加えるだけの簡単な操作に
より実施される。α−ハロエステルと金属スズとカルボ
ニル化合物との反応温度は一／θｏ　’ｃないし−００
でが一般的であり、−ｑｇでないし７００℃が好適であ
る。加水分解温度は一７ｇでないし／θＯυが一般的で
ある。

加水分解生成物からβ−ヒドロキシエステル類を単離す
るには、例えばエーテル抽出したのち、エーテル相を水
洗、乾燥し、エーテルを除去した後、蒸溜、カラムクロ
マトグラフィーなどにより分離する方法が採用される。

本発明の反応は、極性溶媒中２価のハロゲン化スズ化合
物を還元剤で還元して得られる活性金属スズを含有する
懸濁液に、直接α−・・ロエステルとカルボニル化合物
を加えて実施することもできる。

まだ本発明の反応は、ルイス酸により著しく促進される
。ルイス酸としては塩化アルミニウム、塩化亜鉛、臭化
カドミウムなどがあげられるが、塩化アルミニウムが好
適である。ルイス酸の添加量は金属スズに対して１０な
いし７００モル係が一般的である。

本発明に使用される極性溶媒はエタノール、メタノール
、イソプロパツールなどのアルコール、ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、グライム、ジグ
ライムなどのエーテル、／、３−ジメチル−コーイミダ
ゾリジノン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチ
ルピロリドン、ヘキザメチルホスフオリツクトリアミド
などのアミド、ベンゾニトリル、アセトニトリルなどの
ニトリル類、ジメチルスルホキッドなどのスルホキシド
類である。好ましいのはＮ　、　Ｎ−ジメチルホルムア
ミド、／、３−ジメチル−コーイミダゾリジノンおよび
テトラヒドロフランである。極性溶媒はα−ハロエステ
ルに対し／ないし７００重、、Ｐ（７）割合で使用され
る。前記極性溶媒に反応に不活性な溶媒、例えばベンゼ
ン、ヘキサノなどを混合使用することもできる。

本発明に使用される金属スズは２価のスズ化合物を、還
元剤で還元して得られる活性スズまだは市販の金属スズ
まだはこれをアルカリ処理したものである。２価のスズ
化合物はフッ化第−スズ、塩化第一スズ、臭化第一スズ
、ヨウ化第−スズのような・・ロゲン化第−スズである
。金属スズはα−ハロエステル類に対し等モル以上の割
合で使用される。

還元剤は水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナ
トリウム、金属カリウムなどを例示することができるが
、水素化アルミニウムリチウムが好ましい。

本発ａＫ使用されるα−ハロエステルは構造式（１）で
示される化合物である。

１ ｘ　−ｃ　−ｃ　−ｏ−Ｒ’　　　　　　　　（＋）１
１ ２　０ （式中、Ｒ１およびＲ２は水素原子、アルキル基″！！
たはアリール基であり、かつ同一もしくは異なる基を示
し、Ｒ３はアルキル基またはアリール基であり、寸たＸ
はハロゲン原子である。）具体的にはエチル−α−ブロ
モフェニルアセテ−１−、エチル−α−クロロフェニル
アセテート、エチル−α−ブロモアセテート、エチル−
α−ブロモプロピオネート、エチル−α−クロロプロピ
オ＊−ト、エチル−α−ブロモブチレート、エチル−α
−ブロモイノブチレート、メチル−γ−ブロモクロトネ
ートなどがあげられる。

本発明に使用されるカルボニル化合物は、構造式（Ｕ） ５ Ｒ−ｃ＝ｏ　　　　　　　　　　　　（ＩＩ）（式中、
Ｒ４およびＲ５は水素原子、アルキル基またはアリール
基であシ、かつ同一もしくは異なる基を示す。） で示される化合物であり、具体的Ｋｕホルムアルデヒド
、アセトアルテヒト、グロパナール、ツタナール、ペン
タナール、ヘキサナール、ノナナール、λ−エチルヘキ
サナール、／トラール、ペンズアルテヒド、トルアルテ
ヒト、クミンアルテヒド、キ／リルアルテヒト、ナノチ
ルアルテヒト、フェニルアセトアルテヒド、３−フェニ
ルフｌｊパナール、ンンナムアルテヒｌ−１／クロヘキ
ンルアルデヒド、λ、３−Ｏ−イソプロピリデンーＤ−
グリセロアルデヒドなどのアルデヒド類、アセ］・ン、
メチルエチルケトン、ジエチルケトン、ペンタノン、メ
チルイソブチルヶ）・ン、アセトフェノン、メチルア士
トフエノン、イノグロビルア士トノエノン、メシチルオ
キ／ト、ノクロペ／タノン、／クロヘキサノンなどのよ
うなケトン類を例示することができる。また、適当な反
応条件を選定することによりケトアルデヒド類、ハロケ
トン類、ハロアルデヒド類を使用することもできる。

カルホニル化合物ケα−ハａエステル類７モルに対し１
モルないしＳモルの割合で使用される。

本発明により得られるβ−ヒドロキシエステル類は構造
式（１）で示される化合物である。

１　　１　　１１ Ｒ５Ｂ２　０ （式中、Ｒ１−Ｒ５は前述の通りである。）具体的には
エチル−３−ヒトロキシーム３−ジフェニルグロピオネ
ート、エチル−３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオ
ネート、エチル−３，グ。

３−　）　ＩＪヒドロキノ−Ｑ＋ｋ　　Ｏ−イソプロピ
リデンペンタノエート、エチル−３−ヒドロキノ−ノー
メチル−３−フエニルグロピオネート、エチル−３−ヒ
ドロキシルミーエチル−３−ツエニルプロピオネート、
エチル−３−ヒドロキシーー、−〜ジメチル−３−フェ
ニルプロピオネート、メチル−一−（α−ヒドロキシベ
ンジル）−３−ブテノエートなどがあげられる。

本発明によればα−一・ロエステルとして（χ−クロル
エステルの使用が可能になる利点かある。

また、前述したβ−ヒドロキ／エステル（Ｉ）のα−炭
素（Ｃで表示）に直結したエステル基とβ−炭素（Ｃβ
で表示）に直結した水酸基の相対立体配置については、
従来知られていた亜鉛を用いる方法では、はぼ等量の立
体異性体の混合物が生成したが、本発明の金属スズを用
いると、エリスロ体を優先的に得ることが可能となる。

実施例／ Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド３ｍｌ中に、金属スズ／
　、？　７ｍｇ　（ｙ、　／　ミＩＪモル）を入れた懸
イ濁故に、−１’ｃＴ””Ｃ’エチル−α−ブロモフェ
ニルアセテートβｙ３ｔｎｇ（／θミリモル）およびベ
ンズアルテヒドｇ　ｓ　ｍｇ　（ｏ、　ｇミリモル）を
滴下した。混合物を一夕左でで／昼夜攪拌後、水を加え
てエーテル抽出を行った。油水分離後、油相を水洗し、
無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、エーテルを減圧
除去した。得られた残漬を、／す力ゲルを固定層とする
薄層クロマトグラフに適用しエチル−２，３−ジフェニ
ル−３−ヒドロキシグロピオネートの１９７０体とスレ
オ体の割合が８ｑ対／乙の混合物を収率りｇ％で得られ
たことを確認した。

実施例λ〜グ 実施例／において、溶媒Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
の代りに第７表記載の極性溶媒を用い、第１表記載の温
度および時間で実施例／を繰り返しだ。結果を第１表に
しだ。

第１表 実施例！ｉ〜９ 溶媒としてのジメチルボルムアミド中、第２表記載のカ
ルボニル化合物を用い、室温で第ａ表記載の時間で実施
例／を繰り返し７第λ表記載のβ−ヒドロキンエステル
類を得た。結果を第−表に示した。

実施例７０〜／３ テトラヒドロフラン ／９０ｍ９（７０ミリモル）を入れた懸，濁液に、アル
ゴン雰囲気下水素化アルミニウムリチウム７９ｍｇ（ａ
ｓミリモル）を加え、懸／ｆｉ液を得だ。これに第３表
に示すα−ハロエステル（７０ミリモル）のテトラヒド
ロフランの７ｍ（溶液および第３表に示すカルボニル化
合物（　Ｏ　ｇ　ミリモル）を入れ、室温で第３表に示
す時間攪拌混合した。生成混合物に水を加えて攪拌した
後、エーテルを加えて抽出を行った。油水分離後、油相
を水洗し、無水硫酸マグネ７ウムを用いて乾燥し、エー
テルを減圧除去した。得られた残渣を、ノリ力ゲルを固
定層とする薄層クロマトグラフに適用し、第３表に示す
β−ヒドロキンエステル類を分離した。結果を第３表に
示した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１ｉ　　ｉ性情媒中、α−ハロエステルと金属スズと
   カルボニル化合物とを反応させた後、加水分解すること
   を特徴とするβ−ヒドロキンエステル類の製造方法。 （２）　　α−ハロニステルト金属スズドカルボニル化
   合物との反応を一１０θυないし、２００℃で行うこと
   を特徴とする特許請求の範囲第（１）項記載の方法。 （３）加水分解を−７ｇ　’Ｃないし１００’ｔ：で行
   うことを特徴とする特許請求の範囲第（１）項記載の方
   法。゛ （４）金属スズが・・ロゲン化第−スズの水素化アルミ
   ニウムリチウム還元により得られる活性スズであること
   を特徴とする特許請求の範囲第＋１１項記載の方法。 （５）　　α−ハロエステルがα−プロモエステルテす
   ることを特徴とする特許請求の範囲第（１）項記載の方
   法。 （６）　　カルボニル化合物がアルテヒトまだはケトン
   であることを特徴とする特許請求の範囲第（１）項記載
   の方法。