JPS59110670A - 治療学的に有用な新規なピロリジン誘導体類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は治療学的に有用な新規なピロリジン誘導体類、
それらの製造方法、およびそれらを含イ］している医薬
用組成物類に関するものである。

本発明のピロリジン誘導体類は一般式 〔式中。

Ｘは酸素または硫黄原子を表わし、 Ｒは水素原子またはアルキル基を表わし、Ｒｏは本素原
子、アルキル基または任意にハロゲン原子もしくはアル
キル、アルコキシ、アルキルチオもしくはニトロ基によ
り置換されていてもよいフェニル基を表わし、 Ａは窒素原子または基＝ＣＨ−を表わし。

記号Ｙは水素もしくは／＼ロゲン原子、またはアルキル
、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルカルボニル ルボニルアミノ キルアミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニ
、ル、アルコキシカルボニル、シア／′、トリフルオロ
メチル、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルカルボニル
オキシもしくはアルキルカルボニルチオ基を表わし、 ｎはＯまたは１を表わし、そして ｐは１、２または３を表わし、 ここでアルキルおよびアルコキシ基、並びにＬ記の基の
アルキルおよびアルコキシ部分は直鎖もしくは分枝鎖を
有しておりかつ炭素数がｌ〜４である］ の化合物類およびそれらの酸付加塩類である６記吟ｐが
２または３を表わす時には、記号Ｙにより表わされる原
子または基は同一であってもまたは異なっていてもよい
。

本発明の他の特徴に従うと，一般式 ［式中、 Ａ．Ｙ．ｎおよびＰは一ヒ記で定義されている如くであ
る］ の化合物を一般式 ［式中１ ＲおよびＲｏは上記で定義されている如くであり、そし
て Ｒ，は１父素数が１〜４の直鎖もしくは分枝鎖状のアル
キル基、好適にはエチル、を表わす］ のピロリジ〉′−２−オンと反応させることにより、Ｘ
が酸素原子を表わしそして他の記号類が上記で定義され
ている如くである一般式■のピロリジン誘導体類が得ら
れる。

該反応は一般に溶媒なしに７０〜１８０℃の量分温度に
おいてまたは例えば芳香族炭化水素（例えばキシレン）
の如き不活性有機溶媒中で反応混合物の還流温度におい
て実施され，任意に生成したアルコールを除去する。

一般式ＩＩの化合物中の置換基（類）の性質により、該
置換基（類）の官能基を一般弐■のピロリジン−２−オ
ンとの反応の前に保護しそして縮合反応後に官能Ｘ（類
）を除去することが有利である。遮蔽および遮蔽除去は
当技術の専門家に公知でありそして分子の残部に影響を
与えないような一般的方法により実施できる。

一般弐■の出発物質は、一般式 Ｒ １式中。

ＲおよびＲＯは−１−記で定義されている如くである］ の対応するピロリジン−２，５−’；オンを還元するこ
とにより得られ、該還元は一般式Ｒ，ＯＨ（ここでＲ１
は上記で定義されている如くである）のアルコール中で
実施される。還元は有利にはＪ、Ｃ，フバート（ＨＵＢ
ＥＲＴ）、Ｊ　、Ｂ　。

Ｐ、Ａ、ウィンベルブ（ＷＩ　ＪＮＢＥＲＧ）およびＷ
、Ｎ、スペカンプ（ＳＰＥＣＫＡＭＰ）、Ｔｅｔ　ｒａ
ｈｅｄｒｏｎ、３１．１４３７　（１９７５）に記され
ている如く塩化水素の存在下でアルカリ金属はう水素化
物を用いて有利に実施される。

Ｒｏが水素原子以外である時には、還元は一般式■のピ
ロリジンジオンのカルボニル基の一方または他方におい
て無差別的に起きて、一般式■の生成物を置換基Ｒ８が
ピロリジン環の３−位置または４−位置にある化合物類
の混合物の形で与える。一般に、該混合物はその後の合
成でそのまま使用することができ何ら不利益を与えず、
それを使用することは一般式Ｉの最終生成物の精製にと
って有害ではない。

本発明の他の特徴に従うと、一般式 ［式中、 Ｒ′は炭素数が１〜４の直鎖もしくは分枝鎖＃）：のア
ルキルを表わし、そして Ｚはハロゲン原子または反応性エステル基、例えばメシ
ルオキシまたはトシルオキシ、を表わす］ の化合物を、Ｒ，、Ａ、Ｙ、ｎおよびｐが上記で定義さ
れている如くでありモしてＲが水素原子を表わす一般式
Ｉのピロリジン誘導体類、すなわち−・１ｌｌ１式 １式中。

種々の記号類は上記で定義されている如くである１ のピロリジン誘導体、と反応させることからなる方法に
より、ＲＯ，Ａ、Ｙ、ｎおよびＰが」−記で５１！義さ
れている如くであり、Ｘが酸素原子を表わし、そしてＲ
かアルキル基を表わす一般式Ｉのピロリジン誘導体類が
有利に製造される。

該反応は、例えばジメチルホルＬ、アミドの如き無水有
機溶媒中で、例えばアルカリ金属水素化物の如き縮合剤
の存在下で、０〜６０°Ｃの間の温度において、一般に
実施される。

一般式■の化合物中の置換基Ｙがアルキル化可能な官能
基を有する時には、そのような置換基の官能基を一般式
■の反応性アルキルエステルとの反応の前に遮蔽するこ
とが有利である。官能基の遮蔽およびその後の遮蔽除去
は当技術の専門家に公知でありそして分・子の残部に影
響を与えないような一般的方法により実施できる。

本発明の他の特徴に従うと、Ｘが酸素原子を表わしぞし
て他の記号類が上記で定義されている如くである一般式
１の対応するピロリジン誘導体、すなわち−・般式 （ ［式中、 種々の記号類は上記で定義されている如くである］ の化合物、を加硫（ｔｈｉｏｎａｔｉｎｇ）することか
らなる方法により、Ｘが硫黄原子を表わしそして他の記
号類が上記で定義されている如くである一般式工のピロ
リジン誘導体類が得られる。

加硫は一般に、五硫化燐を用いて例えばトルエン、ジオ
キサンもしくは１，２−ジメトキシエタンの如き有機溶
媒中で約１００℃の温度において、または好適にはロウ
ソン試薬（すなわち２゜４−ビス−（４−メトキシフェ
ニル）−１，３゜２．４＝２チアジホスフエタン−２，
４−ジチオン）を用いて例えばトルエンの如き有機溶媒
中で約５０″Ｃの温度においてもしくは例えば１，２−
ジメトキシエタンもしくはヘキサメチルホスホルアミド
の如き有機溶媒中で約２０℃の温度におい実施例 −・般式■の化合物中の置換基Ｙが加硫に対して敏感な
官能基を有する時には、この官能基を予め当技術の専門
家に公知の一般的技術に従って遊離保２４基により保護
しなければならないであろう。

上記の諸方法により得られる一般式１のピロリジン誘導
体類は一般的方法、例えば結晶化、クロマトグラフィ、
または酸もしくは塩基性媒体中での連続的抽出、により
精製可能である。

一般式工のピロリジン誘導体類は公知の方法により酸付
加塩類に転化可能である。（「公知の方法」という語は
化学文献中にこれまで使用または記載されている方法を
意味する）。酸付加塩類は、ピロリジン誘導体を例えば
ケトン、エステルまたは塩素化された炭化水素の如き有
機溶媒中で酸と反応させることにより得られる。生成し
た塩を、必要なら溶液の濃縮後に、沈澱させ、そして濾
過または傾斜により単離する。

一般式Ｉのピロリジン誘導体類およびそれらの酸付加塩
類は抗抑制剤（ａｎｔ　１ｄｅｐｒｅｓｓａｎｔｓ）と
して有用な価値ある製薬学的性質を有している。

それらは、特に１〜１００ｍｇ／ｋｇの動物体重の間の
皮下的または経口的投与量においてねずみ中でのテトラ
ベナジンにより誘発された欝病（ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ
）に対する拮抗作用に関する試験において、抗抑制剤と
して活性であることが示されている。

はつかねずみに経口的に投与された時の５０係致死投与
’ＪＴＩ’　、ＬＡ　Ｏ、は一般にｔ　ｏ　Ｏ〜９０　
ｏｘｖ／Ｋｇの動物体重の間である。

１、使用した試験法 （１）　　毒性： はつかねず−％（ｍｉｃｅ）に経口投与し５０％の死を
生ずる化合物の投与量（ＬＤ５Ｇ　）が測定された。

（２）ねずみ（ｒａｔｓ）中でのテトラベナジンにより
誘発された幇病に関する拮抗作用二 （Ｍ、　　Ｇｉｕｒｇｅａ、　　／　、　Ｄａｕｂｙ、
　　　Ｓ　、　Ｌｇｖｉｓ　　　ｅｔ　　Ｃ’。

参照） テトラベナジンがねずみ（体ｇ　１３０〜１７０２）に
１０　ｍｙ　／　Ｋｙの投与量で皮下に投与きれると、
注射後１５分以内に激しい１凍態と眼瞼下垂（ｐｔｏ−
ｓｉｓ）を伴う鎮静状態が観察された。

試験された化合物はテトラベナジンの１時間前にねずみ
に皮下又は経口で投与された。動物達は透明なガラス容
器に隔醐されテトラベナジンの注射後３０分、１時向、
１時間３０分、２時間に観察された。各動物について眼
瞼の開孔の状態が検べられた：閉又は開（少くとも半分
）、眼瞼の開孔は試験される化合物の抗テトラベナジン
性を表す。

投与紗当り４匹のねずみ及び化合物当り３又は４水準の
投与４旨が用いられた。化合物のＥＩＪ、。は、その効
力のピークにおいて、テトラベナジン処置された動物の
眼瞼下垂を５０％抑制する投与ｈ１である。

結果は表として示した。

■、生生物学的結 末国時計明細”ｉ４ｊ’４２４７５４９は抗抑制剤およ
び鎮痛剤活性（ａｎａＬｇａａｉｃαｃｔｉｖｉｔｙ）
を有するピペラジン−１−カルボン酸エステル類を開示
している。しかしながら、該米国肋訃中に１４＋Ｊ示さ
れている生成物ＩｆＡＦｉ本究明のピロリジン誘ｍ体類
を搗くものではない。芒らに、不発１ジ」のピロリジン
誘導体類はそれよシ顕著な抗抑制削性を有している。

！寿に価値あるものｔｔ：ｘ、ｘが酸素または硫黄原子
を表わし、Ｒｏが水素原子を表わし、Ｒが水素原子また
はアルキル基を表わし、Ａが望素腺子または基−Ｃ１ｉ
−を表わし、Ｙが水４ｔ７４もしくはハロゲン原子、ま
たはアルキル、アルコキシ、アルキルカルボニル、ニト
ロもしくはトリフルオロメチル基を表わし、ｎがｏｔ／
とは１を表わし、そしてｐが１を表わす、一般式Ｉのピ
ロリジン誘導体類である。

さらに特に価値あるものは、Ｘが酸素原子を表わし、Ｒ
ＯおよびＲかそれぞれ水素原子を表わし、Ａが窒素原子
を表わし、Ｙか水素もしくは／＼ロゲン原子、またはア
ルキル、アルコキシ、アルキルカルボニルもしくはニト
ロ基を表わし、ｎが０奢表わし、そしてｐが１を表わす
、一般式Ｉのピロリジン誘導体類である。

特にｉＴｔ？なものは、５−（４−フェニルピペラジン
−１−イル）ピロリジン−２−オン、５−１ｊ−（２−
メチルフェニル〕ピペラジン＝１−イル１　ピロリジン
−２−オン、５−　［４−（４−クロロフェニル）ピペ
ラジン−１−イル］ピロリジンー２−オン、５−　［４
−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］ピ
ロリジンー２−オン、５−　［４−（４−アセチルフェ
ニル）ピペラジン−１−イル］ピロリジンー２−オン、
５−ｒ４−　（３−トリフルオロメチルフェニル）ビペ
プシン−ｌ−イル１ピロリジン−２−オンおよび５−　
［４−（４−二トロフェニル）ピペラジン−１−イル］
ピロリジンー２−オン、並びにそれらのｌ！Ｉ！刺力ｌ
塩類である。

医薬的使用のためには、一般式１のピロリジン誘導体類
はそのままでまたは任意に医薬的に許容口Ｔ能な酸付加
塩類、すなわち使用投与量において非−毒性である塩類
、の形で使用できる。医薬的に許容可能な酸付加塩類の
例は、無機酸類との塩類（例えば塩酸塩類、硫酸塩類、
硝酸塩類および燐酸塩類）または有機酸類との塩類（例
えば酢酸塩類、プロピオン酸塩類、Ｖ！珀醋酸塩類安息
香酸塩類、フマル酸塩類、マレイン酸塩類、メタンスル
ホン酸塩類、イソチオン酸塩類、テオフィリン酢酸塩類
、サリチル酸塩類、フェノールフタリンＭ　ｌｔＩ　類
およびメチレン−ヒス−β−ヒドロキシナフトエ酸塩類
）またはそれらの置換された誘導体類である。

−Ｆ記の実施例は本発明をどのようにして実施するかを
示すものであり、限定意図で示されているものではない
。

Ｘ亙湾」 ５−エト午シビロリジンー２−オン（１０，４ｇ）およ
び４−フェニルピペラジン（１９，４ｇ）の混合物を１
２４〜１３０℃の間の温度において攪拌しながら１時間
１５分にわたって加熱した。反応混合物を冷却した後に
、得られた固体を懸濁させるためにエタノール（３０ｃ
　ｃ）を力１えた。生成した結晶を濾別し、エタノール
（合計３０ｃｃ）で洗浄し、次にジエチルエーテル（合
計７５　ｃ　ｃ）で３回洗浄し、そして減圧下（２０ｍ
ｍＨｇ　：　２．７ｋＰａ）　で約２０℃の温度におい
て水酸化カリウムベレットの存在下で乾燥した。

これにより２０６°Ｃで融解する粗製生成物（１５、８
ｇ）が得られた。この生成物を沸騰している。メタノー
ル（３５０ｃｃ）中に溶解させ、溶液を脱色用の木ｉ＆
（Ｉｇ）で処理し、そして熱時に濾過した。濾液な約４
℃の温度において１時間冷１１１　した。出現した結晶
を濾別し、メタノール（合計７５　ｃ　ｃ）で３回洗節
し、次にジエチルエーテル（合計７５　ｃ　ｃ）で３回
洗浄し、そして減圧下（２０ｍｍＨＦ’；２．７ｋＰａ
）で約２０℃の温度において水酸化カリウムペレットの
存在下で乾燥した。これにより、５−（４−フェニルピ
ペラジン−１−イル）ピロリジン−２−オン（１２゜１
ｇ）が２１０℃で融解する白色結晶の形で得られた。　
５−エトキシピロリジン−２−オンはＪ、Ｃ，フへ−ト
（ＨＵＢＥＲＴ）、Ｊ　、Ｂ　。

Ｐ、Ａ、つ・ｆンベルグ（ＷＩＪＮＢＥＲＧ）およびＷ
、Ｎ、スベカンブ（、ＳＰＥＣＫＡＭＰ）［Ｔｅｔ　ｒ
ａｈｅｄｒｏｎ、３１．１４３７　（１９７５）］によ
り記されている如くして製造できた。

実施例２ ５−エトキシピロリジン−２−オン（７、７５ｇ）およ
び１−（２−メチルフェニル）ピペラジンｃ１０．６ｇ
）の混合物を１２７〜１４０℃の間の温度において攪拌
しながら２時間にわたって加熱し、生成したエタノール
を蒸留除去した。反応混合物を冷却した後に、得られた
固体を濾別し、酢敢エチル（合計３５ｃｃ）で４回洗浄
し。

そして減圧下（２θｍｍＨｇ　：　２．７　ｋＰａ）で
約２０℃の温度において水酸化カリウムペレットの介在
下で乾燥した。これにより、粗製生成物（１２，４５ｇ
）が得られた。これを沸騰しているアセトニトリル（１
５０ｃｃ）中に溶解させ、溶液を脱色用の木炭（１ｇ）
で処理し、そして熱１゛１に濾過した。濾液を約４℃の
温度において１時間冷却した。生成した結晶を濾別し、
約４℃の温ＫＬこ冷却されたアセトニトリル（合計３０
ｃｃ）で３回洗浄し、そして減圧下（２０ｍｍＨｇ；２
．７ｋＰａ）で約２０℃の温度において水酸化カリウム
ベレットの存在下で乾燥した。これにより、５−［４−
（：２−メチルフェニルラビペラジンー１−イル］ピロ
リジン−２−オン（９、９５ｇ）が１６６°Ｃで融解す
る白色結晶の形で得られた。

表」１性洛 ５−エトキシピロリジン−２−オン（１２，９ｇ）およ
び１−（４−フルオロフェニル）ピペラジン（１８ｇ）
の混合物を１５５〜１６９℃の間の温度において攪拌し
ながら４５分間にわたって加熱し、生成したエタノール
を蒸留除去した。反応混合物を冷却した後に、得られた
固体を濾別し、酢酸エチル（合計４０ｃｃ）で４回洗浄
し、そして減圧下（２０ｍｍＨｇ　；　２．７ｋＰａ）
で約２０°Ｃの温度において水酸化カリウムペレットの
存在下で乾燥した。これにより、１７０°Ｃで融解する
粗製生成物（２０，１ｇ）が得られた。この生成物を沸
騰している酢酸エチル（８００ｃｃ）中に溶解させ、溶
液を脱色用の木炭（１ｇ）で処理し、そして熱時に濾過
した。濾液を約４°Ｃの温度において３日間冷却した。

生成した結晶を態別し、酢酸エチル（合計２０ｃｃ）で
２回洗節し、そして減圧下（２０ｍｍＨｇ　；　２．７
　ｋＰａ）で約２０’Ｏの温度において水酸化カリウム
ペレットの存在下で乾燥した。これにより、５−［４−
（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］ピロ
リジンー２−オン（１７，６ｇ）が１８０°Ｃで融解す
る白色結晶の形で得られた。

Ｘ連忽Ｊ ５−エトキシピロリジン−２−オン（９，６ｇ）および
１−（４−クロロフェニル）ピペラジン（１４，７ｇ）
の混合物を１２７〜１３６°Ｃの間の温度において攪拌
しながら１時間１５分間にわたって加熱し、生成したエ
タノールを蒸留除去した。反応混合物を冷却した後に、
得られた固体を濾別し、酢酸エチル（合計２５ｃｃ）で
３回洗浄し、そして減圧下（２０ｍｍＨｇ；　２．７ｋ
Ｐａ）で約２０℃の温度において水酸化カリウムベレン
トの存在−ドで乾燥した。これにより、２０２℃で融解
する粗製生成物（１５，３５ｇ）が得られた。この生成
物を沸騰しているエタノール（６５０ｃｃ）中に溶解さ
せ、溶液を脱色用の木炭（Ｉｇ）で処理し、そして熱時
に濾過した。濾液を約４°Ｃの温度において３時間冷却
した。生成した結晶を濾別し、約４°Ｃの温度に冷却さ
れているエタノール（合計１５０ｃｃ）で３回洗浄し、
そしテ敏川下（２０ｍｍＨｇ；　２．’７ｋＰａ）で約
２０℃の温度において水酸化カリウ１１ペレットの存在
下で乾燥した。これにより、５−　（４−（４−クロロ
フェニル）ピペラジン−１−イル］ピロリジンー２−オ
ン（１２，５ｇ）が２０９℃で融解する白色結晶の形で
得られた。

実施例５ ５−エトキシピロリジン−２−オン（７、７５ｇ）およ
び１−（３−クロロフェニル）ピペラジ／（１１，８ｇ
）の混合物を１３６〜１４０℃の間の温度において攪拌
しながら２時間３５分間にわたって加熱し、生成したエ
タノールを蒸留除去した。反応混合物を冷却した後に、
得られた固体を濾別し、酢ｇｌエチル（合計３０　ｃ　
ｃ）で３回洗浄し１次にジエチルエーテル（合計５０ｃ
ｃ）で２回洗浄し、そして減圧下（２０ｍｍＨｇ　；　
２　。

７ｋＰａ）で約２０℃の温度において水酸化カリウムペ
レットの存在下で乾燥した。これにより、粗製生成物（
１３，３ｇ）が得られた。この生成物を沸騰しているエ
タノール（１０５ｃｃ）中に溶解させ、溶液を脱色用の
木炭（Ｉｇ）で処理し、そして熱時に濾過した。濾液を
約４°Ｃの温度において１６時間冷却した。生成した結
晶を濾別し、約４°Ｃの温度に冷却されているエタノー
ル（合計３０　ｃ　ｃ）で３回洗浄し、そして減圧下（
２０ｍｍＨｇ；２．７ｋＰａ）で約２０℃の温度におい
て水酸化カリウムペレットの存在下で乾燥した。これに
より、５−　［４−（３−クロロフェニル）ピペラジン
−１−イルコピコリジン−２−オン（１１，１５ｇ）が
１５８℃で融解するベージュ色の結晶形で得られた。

実施例６ ５−エトキシピロリジン−２−オン（７、７５ｇ）８よ
び１−（２−クロロフェニル）ピペラジン（１１，８ｇ
）の混合物を１３７〜１４５°Ｃの間の１μ度において
攪拌しながら１時間にわたって加熱し、生成したエタノ
ールを蒸留除去した。反応混合物を冷却した後に、得ら
れた固体を濾別し、酢酸エチル（合計４０ｃｃ）で４回
洗浄し、そして減圧下（２０ｍｍＨｇ　；　２．７　ｋ
Ｐａ）で約２０℃のｍ度において水酸化カリウムペレッ
トの存在下で乾燥した。これにより、１９２℃で融解す
る粗製生成物（１２，４５ｇ）が得られた。

この生成物を沸騰しているエタノール（２６０ｃｃ）中
に溶解させ、溶液を脱色用の木炭（１ｇ）で処理し、そ
して熱時に濾過した。濾液を約４℃の温度において２時
間冷却した。生成した結晶を餞別し、約４°Ｃの温度に
冷却されているエタノール（合計２０ｃｃ）で２回洗浄
し、そして減圧下（２０ｍｍＨｇ；　２．７ｋＰａ）で
約２０℃の温度において水酸化カリウムペレットの存在
下で乾燥した。これにより、５−　［４−（２−クロロ
フェニル）ピペラジン−１−イル］ピロリジンー２−オ
ン（１０，５５ｇ）が１９８℃で融解する白色結晶の形
で得られた。

夫施夕Ｊ ５−エトキシピロリジン−２−オン（７、７５ｇ）およ
び１−（４−メトキシフェニル）ピペラジ７　（１１，
５５ｇ）　（７）混合物を約１４０’０１７）間の温度
において攪拌しながら１時間１ｏ分間にわたって加熱し
、生成したエタノールを蒸留除去した。汐応混合物を冷
却した後に、得られた固体を濾別し、酢酸エチル（合計
２０　ｃ　ｃ）で３回洗浄し、そして減圧下（２０ｍｍ
Ｈｇ　；　２　、７　ｋＰａ）で約２０°Ｃの温度にお
いて水酸化カリウムペレ・ントの存在下で乾燥した。こ
れにより、１８４°Ｃで融解する粗製生成物（１２，５
ｇ）が得られた。この生成物を沸騰しているエタノール
（２４５ｃｃ）中に溶解させ、溶液を脱色用の木炭（１
ｇ）で処理し、そして熱時に濾過した。濾液を約４℃の
温度において１６時間冷却した。生成した結晶を濾別し
、アセトニトリル（合計２０ｃｃ）で２回洗浄し、そし
て減圧下（２０ｍｍＨｇ：２．７ｋＰａ）で約２０℃の
温度において水酸化カリウムペレットの存在下で乾燥し
た。これにより、５−　［４−（４−メトキシフェニル
）ピペラジン−１−イル］ピロリジンー２−オン（１０
゜９ｇ）が１８９℃で融解する白色結晶の形で得られた
。

実施例８ ５−エトキシピロリジン−２−オン（７、７５ｇ）およ
び１−（４−アセチルフェニル）ピペラジン（ｔ２．ｚ
６ｇ）の混合物を１２６〜１４０°Ｃの間の温度におい
て攪拌しながら１時間４０分間にわたって加熱し、生成
したエタノールを蒸留除去した。反応混合物を冷却した
後に、得られた固体を濾別し、酢酸エチル（合計２０ｃ
ｃ）で３回洗浄し、そして減圧下（２０ｍｍＨｇ；２．
７ｋＰａ）で約２０°Ｃの温度において水酸化カリウト
ヘレントの存在ドで乾燥した。これにより、２１０°Ｃ
で融解する粗製生成物（１５，６ｇ）が得られた。この
生成物を沸騰しているブタノール（８０ｃ　ｃ）中に溶
解させ、溶液を脱色用の木炭（１ｇ）で処理し、そして
熱時に濾過した。濾液を約４°Ｃの温度において１６時
間冷却した。生成した結晶を濾別し、約４℃の温度に冷
却されているブタノール（合計２０ｃｃ）で２回洗浄し
、次にジイソプロピルエーテル（合計６０　ｃ　ｃ）で
３回洗浄し、そして減圧下（２０ｍｍＨｇ；　２．７ｋ
Ｐａ）で約２０°Ｃの温度において水酸化カリウムペレ
ットの存在下で乾燥した。これにより、２１０”ｃ！で
融解する生成物（１２，１ｇ）が得られた。この生成物
（１１，５ｇ）を塩酸の０．５Ｎ水溶液（８０ｃ　ｃ）
中に加えた。溶液を脱色用の木ＪＲ（Ｉｇ）で処理し、
そして濾過した。濾液を約４℃の温度に冷却し、そして
水酸化ナトリウムの１規定水溶液でアルカリ性とした。

約４℃の温度における１０分間の後に、生成した結晶を
濾別し、約４°Ｃの温度に冷却されている蒸留水（合計
３０ｃｃ）で３回洗浄し、そして減圧下（２０ｍｍＨｇ
　；　２．７ｋＰａ）で約２０℃の温度において水酸化
カリウムペレットの存在下で乾燥した。

これにより、１８０℃で融解する生成物（９，７ｇ）が
得られた。この生成物を沸騰しているブタノール（８０
ｃｃ）中に溶解させ、得られた溶液を脱色用の木炭（Ｉ
ｇ）で処理し、そして熱時に濾過した。濾液な約４℃の
温度において１時間冷却した。生成した結晶を濾別し、
約４°Ｃの温度に冷却されているブタノール（合計２０
ｃｃ）で２回洗浄し、そして減圧下（２０ｍｍＨｇ；２
．７ｋＰａ）で約２０℃の温度において水酸化カリウム
ペレットの存在下で乾燥した。これにより、５−　［４
−（４−アセチルフェニル）ピペラジン−１−イル］ピ
ロリジンー２−オン（６、７ｇ）が１９９℃で融解する
白色結晶の形で得られた。

火旌胴Ｊ −５−エトキシピロリジン−２−オン（７、７５ｇ）お
よび４−ベンジルピペラジン（１１，１ｇ）の混合物を
１４０−１４５℃の間の温度において攪拌しながら１時
間ｌＯ分間にわたって加熱し、生成したエタノールを蒸
留除去した。反応混合物を冷却した後に、得られた固体
を濾別し、酢酸エチル（４０ｃｃ）中に懸濁させ、濾別
し、酢酸エチル（合計２５　ｃ　ｃ）で３回洗浄し、そ
して減圧下（２０ｍｍＨｇ；　２．７ｋＰａ）　で約２
０℃の温度において水酸化カリウムペレットの存在下で
乾燥した。これにより、１５９℃で融解する粗製生成物
（１１，９ｇ）が得られた。この生成物を沸瞳している
酢酸エチル（２Ｌ　Ｏｃ　ｃ）中に溶解させ、溶液を脱
色用の木炭（Ｉｇ）で処理し、そして熱時に濾過した。

濾液を約４℃の温度において１６時間冷却した。生成し
た結晶を濾別し、約４°Ｃの温度に冷却されている酢酸
エチル（合計３０　ｃ　ｃ）で３回洗浄し、そして減圧
下（２０ｍｍＨｇ；　２．７ｋＰａ）で約２０℃の温度
において水酸化カリウムペ゛レー、トの存在下で乾燥し
た。これにより、５−（４−ベンジルピペラジン−１−
イル）ピロリジン−２−オン（９，７８ｇ）が１６０℃
で融解する白色結晶の形で得られた。

実ｍ曳 ５−工Ｉ・キシピロリジン−２−オン（１２，９ｇ）お
よび１−（３−１リフルオロメチルフエニル）ピペラジ
ン（２４，２ｇ）の混合物を１５５〜１６４°Ｃの間の
温度において攪拌しながら３５分間にわたって加熱し、
生成したエタノールを蒸留除去した。反応混合物を冷却
した後に、得られた固体を濾別し、ジイソプロピルエー
テル（合計３５　ｃ　ｃ）で４回洗浄し、そして減圧下
（２０ｍｍＨｇ：２．７ｋＰａ）ｆｆｉ約２０”Ｃ（７
）温度において水酸化カリウムペレットの存在下で乾燥
した。

これにより、１４８〜１５０℃で融解する粗製生成物（
２４，４ｇ）が得られた。この生成物を沸騰しているメ
タノール（１２０ｃｃ）中に溶解させ、溶液を脱色用の
木炭（Ｉｇ）で処理し、そして熱時に濾過した。濾液を
約４℃の温度において１６時間冷却した。生成した結晶
を濾別し、メタノール（合計２０ｃｃ）で２回洗浄し、
そして減圧下（２０ｍｍＨｇ；　２．７ｋＰａ）で約２
０℃の温度において水酸化カリウムペレットの存在下で
ｒ／ｊ、燥した。これにより、５−　［４−（３−）リ
フルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル］ピロ
リジンー２−オン（ｔａ、９ｇ）が１６６℃で融解する
白色結晶の形で得られた。

″Ｌ数幻ユ」 ５−エトキンピロリジン−２−オフ（６，４５ｇ）およ
び１−（４−）リフルオロメチルフェニル）ピペラジン
（１０ｇ）の混合物を約１４５°Ｃの温度において攪拌
しながら１時間にわたって加熱し、生成したエタノール
を蒸留除去した。反応混合物を冷却した後に、得られた
固体を懸濁させるためにジエチルエーテル（１０ｃｃ）
を加えた。生成した結晶を次に濾別し、ジエチルエーテ
ル（合計２５ｃｃ）で３回洗節し、そして空気中で乾燥
した。これにより、１８８℃で融解する粗製生成物（１
０，４５ｇ）が得られた。この生成物を＄騰しているエ
タノール（ｌｏＯｃｃ）中に溶解させ、得られた溶液を
脱色用の木炭（０，５ｇ）で処理し、そして熱時に濾過
した。濾液を約４°Ｃの温度において１時間冷却した。

得られた結晶を濾別し、約４°Ｃの温度に冷却されてい
るエタノール（゛合計２０ｃｃ）で３回洗浄し、そして
減圧下（２０ｍｍＨｇ　；　２．７ｋＰａ）で約２０℃
の温度において水酸化カリウムペレットの存在下で乾燥
した。これにより、５−　［４−（４−トリフルオロメ
チルフェニル）ピペラジン−１−イル］ピロリジンー２
−オン（８、９ｇ）が１８９°Ｃで融解する白色結晶の
杉で得られた。

芙巌±」１ ５−工トキシピロリジン−２−オン（８，５ｇ）および
１−（４−メチルフェニル）ピペラジン（ｉｏ、６ｇ）
の混合物を約１４０°Ｃの温度において攪拌しながら１
時間２０分間にわたって加熱し、生成したエタノールを
蒸留除去した。反応混合物を冷却した後に、得られた固
体を懸濁させるためにジエチルエーテル（２０ｃ　ｃ）
を加えた。生成した結晶を次に濾別し、ジエチルエーテ
ル（合計６０ｃｃ）で３回洗浄し、そして減圧下（２０
ｍｍＨｇ：　２．７ｋＰａ）　で約２０’ｃの温度にお
いて水酸化カリウムベレットの存在下で乾燥した。これ
により、２０２℃で融解する生成物（１１，３ｇ）が得
られた。この生成物を沸騰しているエタノール（３４０
ｃｃ）中に溶解させ、得られた溶液を脱色用の木炭（０
，５ｇ）で処理し、そして熱時に濾過した。濾液を約４
℃の温度において１６時間冷却した。生成した結晶を濾
別し、エタノール（合計２０　ｃ　ｃ）で２回洗浄し、
ジエチルエーテル（合計５０ｃｃ）で２回洗節し、そし
て減圧下（２０ｍｍＨｇ　；　２．７ｋＰａ）で約２０
°Ｃの温度において水酸化カリウムベレットの存在下で
乾燥した。これにより、５−［４−（４−メチルフェニ
ル）ピペラジン−ｉ−イル］ピロリジンー２−オン（１
０，４ｇ）が２０４°Ｃで融解する白色結晶の形で得ら
れた。

実施例１３ ５−エトキシピロリジン−２−オン（７、１５ｇ）およ
び１−（３−メチルフェニル）ピペラジン（９，７５ｇ
）の混合物を約１４５°Ｃの温度において攪拌しながら
２時間にわたって加熱し、生成１．たエタノールを蒸留
除去した。反応混合物を冷却した後に、アセトニトリル
（２１０ｃ　ｃ）をｉｎ＋え、得られた固体を溶解させ
るために混合物を還流温度に加熱した６溶液を脱色用の
木炭（０゜５ｇ）で処理し、そして熱時に濾過した。濾
液を約４°Ｃの温度において１時間冷却した。生成した
結晶を訣別し、約４℃の温度に冷却されているアセトこ
トリル（合計２５ｃｃ）で３回洗浄し１次にンイソプロ
ピルエーテル（合計４５ｃｃ）で３回洗節し、そして減
圧下（２０ｍｍＨｇ；　２．７ｋＰａ）で約２０℃の温
度において水酸化カリウムヘレットの存在下で乾燥した
。これにより、５−　［４−（３−メチルフェニル）ピ
ペラジン−１−イル」ピロリジン−２−オン（９，８ｇ
）が１４８°Ｃで融解するクリーム色の結晶形で得られ
た。

夫妻Ｉ引ｌＡ ３−エトキシピロリジン−２−オン（７，１ｇ）および
１−（４−ニトロフェニル）ピペラジン（Ｌｏｇ）の混
合物を１３０−１４３°Ｃの間の温度において攪拌しな
がら１時間４０分間にわたって加熱し、生成したエタノ
ールを蒸留除去した。冷却した後に　反応混合物を濾過
し、そして得られた固体をジエチルエーテル（合計５５
ｃｃ）で４回洗浄し、そして減圧下（２０ｍｍＨｇ；　
２．７ｋＰａ）で約２０℃の温度において水酸化カリウ
ムペレットの存在下で乾燥した。これにより　和製生成
物（１３，９ｇ）が得られた。この生成物を沸騰してい
るアセトニトリル（５００ｃｃ）中に溶解させ、溶液を
脱色用の木炭（０゜５ｇ）で処理し、そして熱時に濾過
した。濾液を約４°Ｃの温度において１６時間冷却した
。生成した結晶を濾別し、アセトニトリル（合計２０ｃ
Ｃ）で２回洗浄し２次にジエチルエーテル（２５ｃｃ）
で１回洗浄し、そして減圧下（２０ｍｍＨｇ：２．７ｋ
Ｐａ）で約２０℃の温度において水酸化カリウムペレッ
トの存在下で乾燥した。これにより、５−　［４−（４
−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル］ピロリジン
ー２−オン（１０，４ｇ）が２００°Ｃで融解する数色
結晶の形で得られた。

支旌廻１」 ５−エトキシピロリジン−２−オン（７，１ｇ）および
１−（３−メトキシフェニル）ピペラジン（９，２５ｇ
）の混合物を１３２〜１４８℃の間の温度において攪拌
しながら１時間２０分間にわたって加熱し、生成したエ
タノールを蒸留除去１．た。反応混合物を冷却した後に
、得られた固体を懸濁させるためにジエチルエーテル（
２５ＣＣ）を加えた。生成した結晶を次に濾別し、ジエ
チルエーテル（合計４５ｃｃ）で３回洗浄し、そして減
圧下（２０ｍｍＨｇ；　２．７ｋＰａ）？＆ｍ２０’Ｏ
の温度において水酸化カリウムペレットの存在下で乾燥
した。これにより、粗製生成物（１２，２ｇ）が得られ
た。この生成物を沸騰しているエタノール（１５０ｃｃ
）中に溶解させた。得られた溶液を脱色用の木炭（０、
５ｇ）で処理し、そして熱時に濾過した。濾液を約４℃
の温度において４時間冷却した。得られた結晶を濾別し
、エタノール（合計３０ｃｃ）で３回洗浄し。

そし、て減圧下（２０ｍｍＨｇ　；　２　、７　ｋＰ　
ａ）で約２０°Ｃの温度において水酸化カリウムペレッ
トの存在下で乾燥した。これにより、５−［４−（３−
メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］ピロリジン
ー２−オン（９，４５ｇ）が１５６°Ｃで融解するクリ
ーム色の結晶形で得られた、 実施例１６ ５−エトキシピロリジン−２−オン（８，３ｇ）８よび
１−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン（９，９ｇ
）の混合物を約１２７℃の温度において攪拌しながら加
熱し、生成したエタノールを蒸留除去した。加熱開始１
５分後に固化が観察され、次に反応混合物を破壊するた
めにキシレン（４０ｃ　ｃ）を加え、そして加熱を１３
５〜１４０°Ｃの間の温度で３５分間続けた。得られた
懸濁液を約４０°Ｃの温度に冷却し、同体を濾別し、キ
シレン（１０ｃｃ＞で１回洗浄し、酢酸エチル（合計３
０　ｃ　ｃ）で３回洗浄し、そして減圧下（２０ｍｍＨ
ｇ；２．７ｋＰａ）　で約２０°Ｃの温度において水酸
化カリウムペレットの存在下で乾燥した。これにより、
粗製生成物（１３，９５ｇ）が得られた。この生成物を
約１１０’Ｏの温度のジメチルホルムアミド（１５５ｃ
ｃ）中に溶解させた。得られた溶液を脱色用の木炭（０
，５ｇ）で処理し、そして熱時に濾過した。濾液を約４
°Ｃの温度において３時間冷却した。生成した結晶を濾
別し、ジメチルホルムアミド（合計３０ｃｃ）で３回洗
浄し、酢酸エチル（合計１５０ｃｃ）で３回洗浄し、そ
して減圧下（２０ｍｍＨｇ：　２．７ｋＰａ）で約２０
℃の温度において水酸化カリウムペレットの存在下で乾
燥した。これにより、５−　［４−（４−ヒドロキシフ
ェニル）ピペラジン−１−イル］ピロリジンー２−オン
（９，２ｇ）が２７０°Ｃで融解するクリーム色の結晶
形で得られた。

実施例１７ ５−エトキシピロリジン−２−オン（５，Ｚｇ）および
１−（３，４−ジクロロフェニル）ピペラジン（８、１
ｇ）の混合物を１００−１４０°Ｃの温度において攪拌
しながら１時間３０分間にわたって加熱し、生成したエ
タノールを蒸留除去した。反応混合物を冷却した後に、
ジエチルエーテル（２０ｃｃ）およびエタノール（４０
ｃｃ）を加えた。生成した結晶を濾別した。エタノール
（４０ｃ　ｃ）を濾液に加えた後に、さらに結晶が出現
した。それらを濾別し、前に得られたものと−ｇにし、
ジエチルエーテル（合計４５ｃｃ）で３回洗浄し、そし
、て減圧下（２０ｍｍＨｇ　；　２　。

７ｋＰａ）で約２０°Ｃの温度において水酸化カリウム
ペレットの存在下で乾燥した。これ番ごより。

粗製生成物（８，４ｇ）が得られた。この生成物を沸騰
しているエタノール（１７０ｃｃ）中に溶解させた。得
られた溶液を脱色用の木炭（０，５ｇ）で処理し、そし
て熱時に濾過した。濾液を約４°Ｃの温度において３時
間冷却した。生成した結晶を濾別し、エタノール（合計
３０ｃｃ）で３回洗節し、そして減圧下（２０ｍｍＨｇ
　；　２．７　ｋＰａ）で約２０℃の温度において水酸
化カリウムペレントの存在下で乾燥した。これにより、
５−［４−（３，４−ジクロロフェニル）ピペラジン−
１−イル」ピロリジン−２−オン（６，、，５ｇ）が１
８６°Ｃで融解する白色結晶の形で得られた。

１−（３，４−ジクロロフェニル）−ピペラジンは、Ｌ
、チュヌス（ＴＨＵＮＵＳ）、Ｃ、Ｌ　。

ラビエＬ／（ＬＡＰＩＥＲＥ）およびＮ、フェルベケ（
ＶＥＲＢＥＫＥ）［Ａｎｎ、Ｐｈａｒｍ、Ｆｒ、、３８
，３５３　（１９８０）］により記されている如くして
製造できた。

又惠倒」」 ５−エトキシピロリジン−２−オン（３，２ｇ）および
１−（４−ジメチルアミノフェニル）ピペラジン（４，
４ｇ）の混合物を約１４５℃の温度において攪拌しなが
ら３５分間にわたって加熱した。反応混合物を冷却した
後に５得られた固体を濾別し、ジエチルエーテル（合計
６０ｃｃ）で３回洗浄し、そして空気中で乾燥した。こ
れにより、２１０’０で融解する粗製生成物（４，５ｇ
）が得られた。この生成物を沸騰しているエタノール（
１５５ｃｃ）中に溶解させた。得られた溶液を脱色用の
木炭（０゜５ｇ）で処理し、そして熱時に濾過した６癌
掖を約２０℃の温度において３時間冷却した。生成した
結晶を濾別し、エタノール（合計１０ｃｃ）で２回洗浄
し、ジエチルエーテル（合計１０ｃｃ）で２回洗浄し、
そして減圧下（２０ｍｍＨｇ　；　２．７ｋＰａ）　で
約２０°Ｃの温度において水酸化カリウムペレットの存
在下で乾燥した。これにより、５−　［４−（４−ジメ
チルアミノフェニル）ピペラジン−１−イル］ピロリジ
ンー２−オン（２，９ｇ）が２１２℃で融解するクリー
ム色の結晶形で得られた。

１−（４−ジメチルアミノフェニル）ピペラジンは下記
の方法で製造できた。

Ｎ、Ｎ−ジメナルーごラーフェニレンジアミン二塩酸１
１　（２５ｇ）　、ビス−（２−クロロエチル）アミン
塩酸塩（２１，４ｇ）および炭酸カリウム（３３，ｚｇ
）の混合物を２−ブトキシェタノール（８０ｃ　ｃ）中
で約１５５℃の温度において攪拌しながら１７時間にわ
たって加熱した。反応混合物を冷却した後に、蒸留水（
４００ｃｃ）を加え、モして水相を酢酸エチル（合計４
５０ＣＣ）で３回洗浄した。水相を水酸化ナトリウムの
ＩＯＮ水溶液の添加により約ｌＯのｐＨとし、塩化ナト
リウムを飽和させ、そして次に酢酸エチル（合計４５０
ｃｃ）でさらに３回抽出した。看機抽出物を一緒にし、
無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、脱色用の木炭（０、
５ｇ）で処理し、濾過し、そして濾液を減圧下（２０ｍ
ｍＨｇ；２．７ｋＰａ）で約４．０℃の温度において濃
縮乾固した。これにより、生成物（２１ｇ）が得られた
。

この生成物をエタノール（２１０ｃ　ｃ）に溶解させた
。得られた溶液を塩化水素のエタノール中７Ｎ溶液で処
理し、そして約４℃の温度に２時間冷却した。生成した
結晶を濾別し、エタノール（合計７５　ｃ　ｃ）で３回
洗浄し、ジエチルエーテル（合計１００ｃｃ）で２回洗
浄し、そして減圧下（２０ｍｍＨｇ　；　２．７ｋＰａ
）で約２０℃の温度において水酸化カリウムペレットの
存在下で乾燥した。これにより、２００〜２０５℃で融
解する生成物（１８ｇ）が得られた。この生成物を蒸留
水（１８０ｃｃ）中に溶解させた。得られた溶液を水酸
化ナトリウムのＩＯＮ水溶液（１３ＣＣ）の添加により
約１１のｐＨとし、塩化ナトリウムを飽和させ、そして
次に酢酸エチル（合計４００　ｃ　ｃ）で４回抽出した
。有機抽出物を一緒にし　無水硫酸マグネシウムヒで乾
燥し、脱色用の木炭（０，５ｇ）で処理し、濾過し、モ
して濾液を減圧下（２０ｍｍＨｇ　；　２．７ｋＰａ）
で約４０°Ｃの温度において濃縮乾固した。これにより
、生成物（７，２ｇ）が得られた。この生成物をシリカ
（０，０６３−０，２ｍｍ；　７３ｇ）を含有している
直径が４ｃｍのカラム上でクロマトグラフにかけ、溶出
はメタノールを用いて行われ、そして１００ｃｃの溜升
が集められた。第−溜升は捨て、その後の７溜分を一緒
にし、そして減圧下（２０ｍｍＨｇ　：　２．７ｋＰａ
）で約４５℃の温度において濃縮乾固した。これにより
、１、−（４−ジメチルアミノフェニル）ピペラジンが
結晶化した褐色の油状で得られた［Ｒｆ＝０．１５；シ
リカゲルの薄層上のクロマトグラフィ：溶出剤：メタノ
ール］。

夫振與ユＪ ５−エトキシピロリジン−２−オン（４，５ｇ）および
４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）
ピペラジン（９，３ｇ）の混合物を１３０〜１３９°Ｃ
の間の温度において攪拌しながら１時間にわたって加熱
し、生成、したエタノールを蒸留除去した。冷却した後
に、反応混合物をエタノール（２５ｃｃ）で希釈し、そ
して得られた溶液を約２０℃の温度において１６時間攪
拌した。生成物が沈澱し、次にジエチルエーテル（２５
ｃ　ｃ）を反応混合物に加え、生成した結晶を濾別し、
ジエチルエーテル（合計６０　ｃ　ｃ）で３回洗浄し、
そして減圧下（２０ｍｍＨｇ　；　２　。

７ｋＰａ）で約２０℃の温度において水酸化カリウムペ
レットの存在ドで乾燥した。これにより、１５２°Ｃで
融解する粗製生成物（６、２ｇ）が得られた。この生成
物を沸騰している酢酸エチル（６０ＣＣ）中に溶解させ
、溶液を脱色用の木炭（Ｉｇ）で処理し、そして熱時に
濾過した。濾液を約４°Ｃの温度において３時間冷却し
た。生成した結晶を濾別し、酢酸エチル（合計１５ｃｃ
）で２回洗浄し、そして減圧下（２０ｍｍＨｇ；　２　
。

７ｋＰａ）で約２０℃の温度において水酸化カリウムペ
レットの存在下で乾燥した。これにより、５−１４−（
４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラ
ジン−１−イルコビロリジンー２−オン（４、８ｇ）が
１５５℃で融解する白色結晶の形で得られた。

Ｘ施桝ヱ」 ５−エトキシピロリジン−２−オン（４，７ｇ）および
４−（３，４，５−）リメトキシフェニル）ピペラジン
（ｓ、３ｇ）の混合物を約１４０℃の温度において撹拌
しながら１時間にわたって加熱し、生成したエタノール
を蒸留除去した。

反応混合物を冷却した後に、得られた固体を懸濁させる
ためにエタノール（２０ｃ　ｃ）を加えた。

生成した結晶を次に濾別し１、エタノール（合計６ｃｃ
）で３回洗浄し、そして減圧下（２０ｍｍＨｇ；２．７
ｋＰａ）で約２０℃の温度において水酸化カリウムペレ
ットの存在ｆで乾燥した。これにより、１３８°Ｃで融
解する粗製生成物（３，１ｇ）が得られた。結晶化から
の母液を減圧下（２０ｍｍｌ（ｇ　；　２．７ｋＰａ）
　で約５０℃の温度において濃縮乾固した。これにより
、生成物（９゜５ｇ）が得られ、これをシリカ（０、０
４−０。

０６３ｍｍ；２４０ｇ）を含有している直径が３ｃｍの
カラｉ・ヒでクロマトグラフにかけた。溶出は酢酸エチ
ルおよびメタノールの混合物（８０／２０容量）を用い
て行われ、５０ｃｃの溜升が集められた。最初の１０溜
分は捨て、その後の１２溜分を一緒にし、そして減圧下
（２０ｍｍＨｇ；２．７ｋＰａ）で約５０℃の温度にお
いテＩａＷＡ乾固した。これにより、ｔ３ｏ’ｃで融解
する生成物（３，４ｇ）が得られた。この生成物を前に
得られた生成物（３、１ｇ）と−緒にし、そして沸騰し
ている酢酸エチル（８０ｃ　ｃ）を加えた。得られた溶
液を脱色用の木炭（０，５ｇ）で処理し、そして熱時に
濾過した。濾液を約４℃の温度において１時間冷却した
。生成した結晶を濾別し、約４°Ｃの温度に冷却されて
いる酢酸エチル（合計２０ｃｃ）で３回洗浄し、そして
減圧下（２０ｍｍＨｇ　；　２．７ｋＰａ）　で約２０
℃の温度において水酸化カリウムペレットの存在−ドで
乾燥した。これにより、５−　［４−（３，４，５−１
リメトキンフエニル）ピペラジン−１−イル］ピロリジ
ンー２−オン（４，５ｇ）が１４０°Ｃで融解するクリ
ーム色の結晶形で得られた。

実施例２１ ５−エトキシピロリジン−２−オン（８，５ｇ）および
１−（２−ニトロフェニル）ピペラジン（９，１ｇ）の
混合物を約１４０℃の温度において攪拌しながら１時間
３０分間にわたって加熱し、生成したエタノールを蒸留
除去した。反応混合物を冷却した後に、得られた固体を
懸濁させるためにジエチルエーテル（２０ｃ　ｃ）を加
えた。

生成した結晶を次に濾別し、ジエチルエーテル（合計６
０　ｃ　ｃ）で３回洗浄し、そして空気中で乾燥した。

これにより、１９６°Ｃで融解する粗製生成物（１２ｇ
）が得られた。この生成物を沸騰しているエタノール（
５７５ｃ　ｃ）中に溶解させ、溶液を脱色用の木）＆（
０，５ｇ）で処理し、そして熱詩に蘭過した。濾液を約
４°Ｃの温度において４８時間冷却した。得られた結晶
を濾別し、エタノール（合計４５ｃｃ）で３回洗浄し、
そして減圧下（２０ｍｍＨｇ　；　２．７ｋＰａ）で約
２０°Ｃの温度において水酸化カリウムペレットの存在
ドで乾燥した。これにより、５−　［４−（２−ニトロ
フェニル）ピペラジン−１−イル］ピロリジンー２−オ
ン（Ｌｏ、３ｇ）が１９７℃で融解する恰色結晶の形で
得られた。

Ｔ抱桝ヱ」 はう水素化ナトリウム（４，７ｇ）を３−フェニルピロ
リジン−２，５−ジオン（１４，５ｇ）のエタノール中
溶液に加え、得られた懸濁液を直ちに０〜−５°Ｃの間
の温度に冷却した。−次に塩化水素のエタノール（１１
，７ｃｃ）中７．ＩＮ溶液なＯ〜−５℃の間の温度にお
いて２時間にゎたって加えた。懸濁液を約θ℃の温度に
おいて２時間３０分間にわたって攪拌した。別置の塩化
水素のエタノール（６ｃ　ｃ）中７．１Ｎ溶液を加え、
攪拌を約θ℃の温度において１時間続けた。

次に水酸化カリウムのエタノール（５０ｃ　ｃ）中１０
％（重量／容量）溶液を加え、反応混合物を約２０°Ｃ
の温度において１６時間にわたって攪拌した。得られた
固体を濾別し、濾液を減圧下（２０ｍｍＨｇ　；　２．
７ｋＰａ）で約４５°Ｃの温度において濃縮乾固した。

得られた生成物（１９，７ｇ）をジエチルエーテル（１
９０ｃｃ）中に加え、そして不溶性物質を濾別した。濾
液を減圧下（２０ｍｍＨｇ　；　２．７ｋＰａ）　で約
５０℃の温Ｉキにおいて濃縮乾固した。これにより、生
成物（１４ｇ）が得られた。この生成物にＮ−フェニル
ピペラジン（ｌ１ｇ）を加え、そして得られた溶液を約
１４０°Ｃの温度において４５分間加熱した。反応混合
物を冷却した後に、得られた溶液をメタノ−ｌしく５０
　ｃ　ｃ）で希釈し、そして次に約２０’０の゛温度に
おいて３時間攪拌した。生成した結晶を濾別し、メタノ
ール（合計２０ｃｃ）で２回洗浄し、ジエチルエーテル
（合計２０　ｃ　ｃ）で２回洗浄し、そして減圧下（２
０ｍｍＨｇ　；　２　。

７ｋＰａ）で約２０℃の温度において水酸化カリウムペ
レットの存在下で乾燥した。これにより、１５８〜１６
０°Ｃで融解する生成物（９、６ｇ）が得られた。この
生成物を沸騰しているエタノ−１しく２９０ｃｃ）中に
溶解させ、溶液を脱色用の木ｊ＆（０，５ｇ）で処理し
、そして熱時に濾過した。Ｌ＠液を約４°Ｃの温度にお
いて４８時間冷却した。生成した結晶を濾別し、エタノ
ール（合計２０　ｃ　ｃ、　）で２回洗浄し、ジエチル
エーテル（合計２０ｃｃ）で２回洗浄し、そして減圧下
（２０ｍｍＨｇ　；　２．７ｋＰａ）で約２０°Ｃの温
度において水酸化カリウムペレットの存在下で乾燥した
。

これにより、３−フェニル−５−（４−フェニルピペラ
ジン−１−イル）ピロリジン−２−オン（７，３ｇ）が
１７４°Ｃで融解する白色結晶の形で得られた。

３−フェニルピロリジン−２，５−ジオンはＲｏつ、グ
シェイダー（ＷＥＧＳＣＨＥＩＤＥＲ）およびＪ、ヘヒ
ト（ＨＥＣ’ＨＴ）、Ｍｏ　ｎ　ａｔ　ｓ　ｈ　、、２
４．４２２　（１９０３）により記されている如くして
製造できた。

又施倒スＡ ５−エトキシピロリジン−２−オン（９ｇ）および４−
フェニルピペリジン（８ｇ）の混合物を約１４０°Ｃの
温度において攪拌しながら２０分間にわたって加熱し、
生成したエタノールを蒸留除去した。反応混合物を冷却
した後に、得られた固体を濾別し、酢酸エチル（合計２
５ｃｃ）で３回洗浄し２、そして減圧下（２０ｍｍＨｇ
　；　２．７　ｋＰａ）で約２０℃の温度において水酸
化カリウムペレットの存在下で乾燥した。これにより、
１９８’Ｏで融解する粗製生成物（１０，７ｇ）が得ら
れた。この生成物を沸騰しているアセトニトリル（４３
０ｃｃ）中に溶解させた。得られた溶液を脱色用の木炭
（０，５ｇ）で処理し、そして熱時に濾過した。濾液を
約４℃の温度において４時間冷却した。生成した結晶を
濾別し、アセトニトリル（合計３０　ＣＣ）で３回洗浄
し、そして減圧下（２０ｍｍＨｇ；２．７ｋＰａ）で約
２０℃の温度において水酸化カリウムペレットの存在下
で乾燥した。これにより、５−（４−フェニルピペラジ
ノ）−ピロリジン−２−オン（８，６ｇ）が２００℃で
融解する白色の結晶形で得られた。

実施例２４ ５−（４−フェニルピペラジン−１−イル）−ピロリジ
ン−２−オン（１９，６ｇ）のジメチルホルムアミド（
３００ｃｃ）中懸濁液を２２〜２８°Ｃの間の温度にお
いて、水素化ナトリウム（ワセリン油中の５０％分散液
；ａ、６ｇ）のジメチルホルムアミド（５０ｃ　ｃ）中
懸濁液に５０分間にわたって加えた。反応混合物を約２
３℃の温度において２時間攪拌した。よう化メチル（１
２゜４ｇ）のジメチルホルムアミド（５０ｃ　ｃ）中溶
液を２３〜３３°Ｃの間の温度において１５分間にわた
って加えた。約２０℃の温度においてさらに１６時間攪
拌した後に１反応混合物を濾過し、そして不溶性物質を
ジメチルホルムアミド（合計１１）Ｏｃｃ）で２回洗節
した。濾液を一緒にし、そして減圧下（５ｍｍＨｇ；　
０．７ｋＰａ）で約４０°Ｃの温度においてｅ縮乾固し
た。得られた生成物を約５０’Ｃの温度において蒸留水
（２００ｃＣ）中に溶解させた。約２０°Ｃの温度に冷
却した後に、生成した結晶を濾別し、約４°Ｃの温度に
冷却されている蒸留水（合計５０　ｃ　ｃ）で２回洗浄
し、そして次に空気中で約２０°Ｃの温度において乾燥
した。これにより、約５０°Ｃの温度で融解する水和さ
れた粗製生成物が得られたにの生成物を沸ｊ色している
ジイソプロピルエーテル（５００ＣＣ）中に溶解させた
。出現した水を傾斜により分離し、そしてイー４様相を
熱時に濾過した。約４°Ｃの温度に２時間冷却した後に
、生成した結晶を濾別［７、ジイソプロピルエーテル（
合計１５０ｃＣ）で３回洗浄し、そして減圧下（２０ｍ
ｍＨｇ＋２．７ｋＰａ）で約２０°Ｃの温度において水
醇化カリウムペレットの存在下で乾燥し、次にｌｍｍＨ
ｇ　（０，１４ｋＰａ）において２０℃で一定屯埴とな
るまで乾燥した。これにより、水和物状の吸湿性生成物
（１５，３ｇ）が得られた。それが一定重量となるまで
空気中に放置した時に、この生成物は５００ｍｇの水を
吸収した。これによ！Ｊ　ｌｂ　終ｔＪ’Ｊに、■−メ
チルー５−（４−フェニルピへ〇ラジンー１−イル）−
ピロリジン−２−オン−水［４が８４°Ｃで融解する白
色の結晶形で得られた。

５−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ピロリジン
−２−オンは実施例１の如くして製造された。

′灯ｈ＋’（例わ ５−（４−フェニルピペラジン−１−イル）−ピロリジ
／−２−オン（５２ｇ）および２，４−ビス−（４−ノ
ドキシフェニル）−１，３，２゜４−グチアジホスフェ
タン−２，４−ジチオン（５３，５ｇ）の１．２−ジメ
トキシエタン（１０００ｃｃ）中懸濁液を約２０’Ｃの
温度において２４時間攪拌した。生成した結晶を濾別し
、■。

２−ジメトキシエタン（合計１００ｃｃ）で２回洗浄し
、ジイソプロピルエーテル（合計３００　ｃｃ）で３回
洗節し、そし、て減圧下（２０ｍｍＨｇ：　２．７ｋＰ
ａ）　で約２０’ｃの温度において水酸化カリウムペレ
ットの存在下で乾燥した。これにより、２００°Ｃで融
解する粗製生成物（８，４ｇ）が得られた。この生成物
（８ｇ）を回し方法でＴ２１１の操作で製造された生成
物（０，３ｇ）と−緒にし、そして沸騰しているエタ、
／−ル（８００ｃｃ）中に溶解させた。脱色用の木炭（
０，５ｇ）を加え、そして熱時に濾過した。得られた結
晶を濾別し、エタノール（合計１５０ｃｃ）で３回洗節
し、ジエチルエーテル（合計１５θＣＣ）で３回洗浄し
、そして減圧下（２０ｍｍＨｇ；２．７ｋＰａ）で約２
０’０の温度において水酸化カリウムペレットの存在下
で乾燥した。このよう゛　にして得られた生成物（６，
３ｇ）を沸騰じているブタン−１−オール（１２０ｃｃ
）中に溶解させた。約２０°Ｃの温度に１時間冷却した
後に、生成した結晶を濾別し、ブタン−１−オール（合
計２０　Ｃｃ、　）で２同洗浄し、エタノール（合計７
５ＣＣ，）で３回洗浄し、最後にジエチルエーテル（合
計７５　ｃ　ｃ）で３回洗浄し、そして減圧下（２０ｍ
ｍＨｇ；　２．７ｋＰａ）　で約２０’Ｏの温度におい
て水酸化カリウムペレットの存在下で乾燥した。これに
より、５−（４−フェニルピペラジン−１−イ）し）−
ピロリジン−２−チオン（５，６ｇ）が２１０’ｃで融
解する白色の結晶形でイ！ｔられた。

５−（４−フェニルピペラジン−１−イル）−ピロリジ
ンー２−オンは実施例１の如くしてＭ造された。

本発明はそれの範囲内に、活性成分としての少なくとも
１種の一般式１のピロリジン誘導体またはぞれの医薬的
に許容口ｒ能な酸付加塩を、不活性であってもまたは生
押学的に活性であってもよい他の医薬的に親和性である
生成物と組み合わせて含有している医薬組成物類も包含
している。本発明に従う組成物類は経口的に、非経口的
にまたは直腸に投与口ｆ能である。

錠剤、丸薬、粉末（特にゼラチンカプセル中もしくはオ
ブラート中）または顆粒が　経し１投グー用の固体組成
物類と１７で使用できる。これらの組成物中では、本発
明に従う活性化合物が１挿具１−の例えば澱粉、セルロ
ース、　ＩＱ：糖、乳糖またはシリカの如き不活性希釈
剤と混合されている。これらの組成物類は希釈剤以外の
物質類、例えば１挿具１−のステアリン酸マグネシウム
もしくは滑石の如き？ｌｔｌ滑剤、着色剤、コーティン
グ（コーティングされた錠剤）またはラッカーも含有で
きる。

例えば水、エタノール、グリセロール、植物油またはパ
ラフィン油の如き不活性希釈剤を含有しでいる医薬的に
許容可能なエリキシル、溶液、懸濁液、乳化液およびシ
ロップを、経口投与用の液体組成物類として使用できる
。これらの組成物類はｆｆｉ釈剤以外の物質類、例えば
湿潤剤、１］゛味料、ブ農化剤、香刺または安定剤、も
含有できる。

Ｊｌ−経口的投与用の殺菌性組成物類は好適には懸濁液
、乳化液または水性もしくは非−水性溶液である。水、
プロピレングリコール、ポリエチレンクリコール、植物
油類、特にオリーブ油、注射用ノ’４Ｔ　４’ｌｔ　：
ｒ−ステル類、例えばオレイン酸エチル、または他の武
名な有機液体類を溶媒または賦形薬として使用できる。

これらの組成物類は佐薬、特に湿潤剤１等張性行ゲ剤、
乳化剤、分散剤および安定剤、も含有できる。殺菌は数
種の方法で１例えば無菌条件下での濾過により、組成物
中への殺菌剤の添加により、照射により、または加熱に
より、実施できる。組成物類は殺菌性固体組成物類の形
で製造することもでき、使用時にそれらを注射用の殺菌
性媒体中に溶解させることができる。

ｌＩ′Ｉ賜投与用の組成物類は、活性化合物の他に例え
ばココアバター、半一合成グリセリド類またはポリエチ
レングリコール類の如き賦形薬を含有している生薬また
は直腸カプセルである。

人間の治療おいては、本発明に従うピロリジン化合物類
は種々の欝病状態および精神衰弱状態の症状の治療用に
特に有用である。投与量は希望する効果および治療期間
に依存しており、成人用にはそれらは−・般に経「１的
または皮下に１部分以上に分割投与される１０〜３００
ｍｇ／ｌｌ」である。

一殻に、医師は治療しようとする患者に固有の年令、体
重および他の全ての要素を考慮に入れて最適であると思
われる薬蓋を決定するであろう。

下記の実施例は本発明に従う医薬用組成物類を説明する
ものである。

実施例２６ １０ｍｇ投学賃の活性生成物を含有しておりそして下記
の組成を有する錠剤を一般的技術に従って製造した。

５−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ピロリジン
−２−チオン　　　　　　　　　１０ｍｇボ２粉　　　
　　　　　　　　　　　　　６０ｍｇ乳糖　　　　　　
　　　　　　　　　　５０ｍｇステアリソ酸マグ才、シ
ウム　　　　　　　２ｍｇ支族±ヱ１ ５−　ｒ４−　（４−、メトキシフェニル）−ピペラジ
ン−１−イル］ピロリジンー２−オン　　１００ｍｇ１
１［のＯ、ｌＮ水溶液　　　　　　　　　３．６５ｃｃ
）ん留水　　　　　　　　　　　２０ｃｃにする充分量
を含有している溶液を製造しそして次に生成した溶液を
等しく１０個のアンプルに分けることにより、それぞれ
１０ｍｇの活性生成物を含有しているアンプルを製造し
た。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、−・般式 ［式中、 Ｘは酸素または硫黄原子を表わし、 Ｒは水素原子またはアルキル基を表わし、Ｒｏは水素原
   子、アルキル基または任意に／＼ロゲン原子もしくはア
   ルキル、アルコキ・ン、アルキルチオもしくはニトロ基
   により置換されていてもよいフェニル基を表わし、 Ａは窒素原子または基＝ＣＨ−を表わし、記吋Ｙは水素
   もしくは／＼ロゲン原子、またはアルキル、アルコキシ
   、アルキルチオ　アルコキシカルボニル、ニトロ、アミ
   ン、フルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノ、ジア
   ルキルアミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルフ
   ィニル、アルコキシカルボニル、シアノ、トリフルオロ
   メチル、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルカルボニル
   オキシ アルキルカルボニルチオ基を表わし、 ｎはＯまたはｌを表わし，そして ｐは１、？または３を表わし、 ここでアルキルおよびアルコキシ基、並びに１−記の基
   のアルキルおよびアルコキシ部分は直鎖もしくは分岐鎖
   な有しておりかつ炭素数が１〜４であり，モしてｐが２
   または３を表わす時には記号Ｙにより表わされる原子ま
   たは基は同一であってもまたは異なっていてもよいコ のピロリジン誘導体類およびそれらの酸付加塩類。 ２、Ｘが酸素または硫黄原子を表ねし、Ｒが水素原子ま
   たはアルキル基を表わし、Ｒｏが水素原子を表わし、 Ａが窒素原子を表わし、 Ｙが水素もしくはハロゲン原子、またはアルキル、アル
   コキシ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、ニトロ、
   アミノ、アルキルカルボニルアミノルスルフィニル、ア
   ルキルスルホニル、アルコキシカルボニル、シアン、ト
   リフルオロメチル、ヒドロキシ、メルカプト、アルキル
   カルボニルオキシもしくはアルキルカルボニルチオ基を
   表わし、 ｎがＯまたはｌを表わし、そして ｐが１、２または３を表わす、 特許請求の範囲第１項記載のピロリジン誘導体類および
   それらの酸付加塩類。 ３、Ｘが酸素または硫黄原子を表わし、Ｒｏが水素原子
   を表わし、 Ｒが水素原子またはアルキル基を表わし、Ａが窒素原子
   または基＝ＣＨ−を表わし、Ｙが水素もしくはハロゲン
   原子，またはアルキル、アルコキシ、アルキルカルボニ
   ル、ニトロもしくはトリフルオロメチル基を表わし。 ｎがＯまたは１を表わし，そして ｐが１を表わす、 特許請求の範囲第１項記載のピロリジン誘導体類。 ４、Ｘが＃素原子を表わし、 ＲｏおよびＲがそれぞれ水素原子を表わし、Ａが窒素原
   子を表わし、 Ｙが水素もしくはハロゲン原子、またはアルキル、アル
   コキシ、アルキルカルボニルもしくはニトロ基を表わし
   、 ｎがＯを表わし、そして ｐが１を表わす、 特許請求の範囲第１項記載のピロリジン誘導体類。 ５、５−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ピロリ
   ジン−２−オンおよびそれの酸付加塩類。 ６　、５−　［４−（２−メチルフェニル）ピペラジン
   −ｌ−イル］ピロリジンー２〜オンおよびそれの酸付加
   塩類。 ７　、５−［４−　（４−クロロフェニル）ピペラジン
   −ｌ−イル］ピロリジンー２ーオンおよびそれの酸イ・
   ！加塩類。 ８′．５−　［４−　（４−メトキシフェニル）ピペラ
   ジン−１−イＪＬ／］　ピロリジン−２−オンおよびそ
   れの酸付加塩類。 ９　、５−　［４−　（４−アセチルフェニル）ピペラ
   ジン−ｌ−イル］ピロリジンー２ーオンおよびそれの酸
   付加塩類。 １０、５−　［４−（３−）リフルオロメチルフェニル
   ）ピペラジン−１−イル］ピロリジンー２ーオンおよび
   それの酸付加塩類。 １１、５−［４−（４−三トロフェニル）ピペラジン−
   １−イル］ピロリジンー２ーオンおよびそれの酸付加塩
   類。 １２、実施例３、５．６．９、１１、１２、１３、　！
   ５，　　１６、　１７、　１８、　１９．　　２０、　
   ２１、２２．２３、２４または２５中で生成物として得
   られそして命名されている、特許請求の範囲第１項記載
   の一般式［ここで種々の記号類は該特許請求の範囲中で
   定義されている如くである］に従うピロリジン誘導体お
   よびおよびそれの酸付加塩類。 １３、一般式 「式中。 Ａ，Ｙ．ｎおよびｐは特許請求の範囲第１５７中で定義
   されている如くである］ の化合物を一般式 Ｒ ［式中。 ＲおよびＲＯは特許請求の範囲第１項中で定義されてい
   る如くであり、そして Ｒ１は炭素数が１〜４の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキ
   ル基を表わす］ のピロリジン−２−オンと反応させることからなる。Ｘ
   が酸素原子を表わしそして他の記号類が特許請求の範囲
   第１項中で定義されている如くである特許請求の範囲第
   １項記載の一般式のピロリジン誘導体の製造方法。 １４、一般式 １式中。 Ｒ′は炭素数が１〜４の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキ
   ルを表わし、そして Ｚはハロゲン原子または反応性エステル基を表わす］ の化合物を一般式 ［式中、 種／ｌの記号類は特許請求の範囲第１項中で定義され−
   Ｃいる如くである］ のピロリジン誘導体類と反応させることからなる、Ｒ，
   、Ａ、Ｙ、ｎおよびｐが特許請求の範囲第１項中で定義
   されている如くであり、Ｘが酸素原子を表わし、そして
   Ｒがアルキル基を表わす特許請求の範囲第１項記載の一
   般式のピロリジン誘導体の製造方法。 １５、一般式 し式中、 種々の記号類は特許請求の範囲第１項中で定義されてい
   る如？である］ の対応するピロリジン誘導体類を加硫することからなる
   、Ｘが硫黄原子を表わしそして他の記号類が特許請求の
   範囲第１項中で定義されている如くである特許請求の範
   囲第１項記載の一般式のピロリジン誘導体の製造方法。 １６、加硫を２．４−ビス−（４−メトキシフェニル’
   ）−１，３，２，４−グチアジホスフェタン−２，４−
   ジチオンを用いて実施する、特許請求の範囲’ｉｓ　１
   ５項記載の方法。 １７、このようにして得られた一般式Ｉのピロリジン、
   を人導体類をその後公知の方法により酸付加塩に転化す
   る段階を特徴する特許請求の範囲第１３〜１６項のいず
   れかに記載の方法。 １８、実質的に実施例１〜２５のいずれかに特に参照用
   に記されているような、種々の記号類が特許請求の範囲
   第１項中で定義されている如くである特許請求の範囲第
   １項記載の一般式のピロリジン、Ａ４体またはそれの酸
   付加塩の製造方法。 １９、＠許請求の範囲第１３〜１８項のいずれかに記載
   の方法により製造された時の、種々の記号フｆ１が特許
   請求の範囲第１項中で定義されている如くである特許請
   求の範囲第１項記載の一般式のピロリジン誘導体類また
   はそれらの酸付加塩類。 ２０、活性成分としての特許請求の範囲第１〜１２　ｘ
   ｒｒのいずれかに記載のピロリジンＭ導体類またはそれ
   の医薬的に許容可能な酸付加塩を、医薬用用体と共に含
   看している。医薬用組成物類。 ２１、実質的に実施例２６または２７に特に参照用に記
   されている如き、特許請求の範囲第２０項記載の医薬用
   組成物類。 ２２、萎品類として、そしてより特に抗抑制剤類として
   、使用するための、種々の記号類が特許請求の範囲第１
   項中で定義されている如くである特許請求の範囲第１項
   記載の一般式のピロリジン誘導体類およびそれらの医薬
   的に許容可能な酸付加塩類。