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JPS59108789A - ペネム化合物の製法 - Google Patents

ペネム化合物の製法

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JPS59108789A
JPS59108789A JP58221927A JP22192783A JPS59108789A JP S59108789 A JPS59108789 A JP S59108789A JP 58221927 A JP58221927 A JP 58221927A JP 22192783 A JP22192783 A JP 22192783A JP S59108789 A JPS59108789 A JP S59108789A
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Japan
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group
formula
compound
lower alkyl
hydroxyethyl
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JP58221927A
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ヴイヨ−ル・モ−ピル・ジリジヤヴアルラブハン
アシト・クマル・ガングリ−
パトリツク・アンソニ−・ピント
リチヤ−ド・ウイリアム・ヴア−セイス
スチユア−ト・ウオルタ−・マツクコビ−
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Schering Plough Corp
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Schering Plough Corp
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Priority claimed from US06/458,511 external-priority patent/US4435412A/en
Priority claimed from US06/461,845 external-priority patent/US4435413A/en
Priority claimed from US06/462,723 external-priority patent/US4456609A/en
Application filed by Schering Plough Corp filed Critical Schering Plough Corp
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は６−ヒドロキシアルキル−２−ＩＫ換−ｙ−オ
ー−”ネムー６−カルボン酸ならびにそれらの塩および
エステル（以下投ネム頑と称する）の製の特定の新規な
はネム類、ならびにそれらを含有する薬剤組成物に関す
る。
合成β−ラクタム族に近年追加されたにネム類は有効な
抗菌活性をもつ。これらはこれまで困難なかつ時間を要
する多工程の方法により製造されており、そのため収率
が低く、従って不経済であつブこ。
本発明の一観点によれば、式１ （式中Ｒは水素原子または１ｉ［２残基であり、Ｇはヒ
ドロキシ低級アルキル基であり、Ｘは水素原子薬剤学的
に受容できる塩を形成する基、たとえばアルカリ金属陽
イオン、薬剤学的に受容できるエステル基またはカルボ
キシ保護基である）の投ネム化合物、およびＲが水素原
子である場合はその互変異性体の製法であって、 （式中１（１および［（２はイ呆１脚されたカルボキシ
基で７９って同一でも異なってもよく、Ｌ、ｉ　Ｆ・１
．は゛・”しｆオウ・ＩＩＬの’、ｌ＝　錫原子である
）の化合物を式ＩＩＩｂ−Ｇ　（、Ｙ　）　２　　　　
　　　　　　ＩＩＩ（式中Ｙは覗悦する基である）の化
合物と反応させて式ＩＶ ２ の化合物を生成させ、次いで＋Ａ、調されたカルボキシ
基１ｌ（１を除去することによりＨか水素原イである互
変異性１本合Ｔｈ（すなわちその互変異性１本’Ｊｂと
平衡状悲にある式■αの化合物） （Ｖａ）（”ｈ） （式中１（２は前記に定義されたものである）となし、
所望によりこの互変異性体を既知の常法による有機残基
Ｈの導入によってＲが有機残基を表わす式１の化合物に
変え、 （ｈ）式ｖｉ １ （式中Ｇ、１ｌ（２およびＹは前記に定義されたもので
ある）の化合物を分子内閉環させることにより上記の方
法（α）に定義された互変異性体ｒ（Ｖａ）。
（■ｂ）〕となし、次いで所望により上記の方法（ａｌ
に従ってＨが有機残基を表わす式Ｉの化合物に変え・ （Ｃｌ　　）（が （式中’１０はトリフルオル低級アルキル基でありかつ
１（１１はトリフルオル低級アルキル基およびジヒドロ
キシ低級アルキル基から選ばれるか、あるいはＲｌｏは
水素原子でありかつＲ１１は２−アミノ−４−チアゾリ
ル基、５−アミノ−２−チアゾリル基、５−ニトロ−２
−チアゾリル基、１−メチル−２−イミダゾリル基、ア
ミノアセチルアミノメチル基、Ｎ−メチル−カルバモイ
ルメチル基、ジヒドロキシ低級アルキル基、 Ｏ １１１ ○１（１４ から選ばれ、これらの基においてＲ□３とＲ１４は互い
に無関係に水素原子もしくは低級アルギル基であり、Ｈ
ｌ、とＲ１６は互いに無関係に水素原子もしくは低級ア
ルキル基であるかまたはＲ１５と馬。はそれらが結合し
ている窒素原子と一緒に６〜６個の環員子をもつ複素環
を形成する）を表わす式１の化合物を製造するために、
Ａｉｌ記の方法ｔａｌにおいて定義された式Ｃ（Ｖａ）
、（’Ｖｂ））の互変異性化合物につき基ＣＨｔ（１ｏ
Ｒ，を心入するアルキル化反応を行い、 （ｄ、）Ｒが上記の方法（ｃ）において定義されたもの
である式１の化合物を製造するために、式■（式中Ｒ′
は目的とする基Ｈと異なる有機残基である）の化合物ケ
式Ｉ闇′ Ｒ−８１（■′ （式中Ｒは方法（Ｃ）において定義されたものである）
のチオールまたはその反応性諸導体と反応させ、（ｅｌ
　　Ｉ（が前記の方法（Ｃ）において定義されたもので
ある式１の化合物を製造するために、仄■の化合物を６
価の有機リン化合物と反応させ、その際上記の方法（ａ
ｌ〜（ｇｊにおいて反応関与体中の官能基はいずれも保
護基によりｆＸ＝　’ａ’にされていてもよく、これら
は上記方法の適宜な段階σへ・ずれかにおいて除去され
、こうして得られた式１の化合物につき保護されたカル
ボキシ児Ｒ２が存在する場合は所望によりこの保護基を
除去し、遁離の、４す、薬剤学的に受答できる塩または
薬剤学的に受答できるエステルとして単離することを特
徴とする〕ｊ法が提供される。
方法（Ｌｌ、）、ｆｂ＋、Ｆ、；　、Ｊ：　ヒ（ＣＩＫ
　オイテ式［（ｖＯＬ）　、　（Ｖ／’）１の互変異性
化合物ケ式Ｉの他の１比合物に亥えるために用いられる
方法のうちでは、以下のうちのい−すれかを用いること
か好ましく・０ （１１式 （式中Ｈは方法（ａ、）　、　（ｂｌおよび（ＣＩにお
いて定義された有機残基であり、Ｚは脱離する基である
）の化合物との反応。代表的な離脱する基Ｚは・・ロゲ
ン原子たとえば塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子、
水門、・基ならひにトリクロルメチルスルホニル’＆　
テ；Ｊ、＋　６゜（１１）たとえば１，２−不飽和の非
１′″３′換のまたは置換されたＣ２−Ｃ６アルキレン
を！用いてオレフィン付加し、これによりＲが非置換の
または置換されたＣ２−０６−アルギル糸である式Ｉの
化合物を製造する。
この型の反応はたとえば２−アルキルチオ置換された投
ネム知の製造に有用である。式％式％ （式中１（３は水素原子、または低級アルキル基たとえ
ばメチル基、エチル基もし、くけプロピル基である）の
オレフィンを用いろことンこより、１（がエチル基、プ
ロ１ル基、ブチル水および破ンテル基である式Ｉの化合
物が得られろ。
（ｌｉｉｌ　　置換されたまたは非置換の１．２−エポ
キシＣ２−０６アルカンと反応させ、これによりＨがイ
オウ原子から２布目の炭素原子に結合した水賃基をもち
、１μ合により他の置換基１１面まちはそれ以上をもつ
Ｃ２−Ｃ６アルキル基である式１の化合物が得られる。
従ってこの型の反応はたとえば、Ｒがたとえば −ＣＨ２−Ｃ−１（１３ Ｈ （式中Ｒ１３はヒドロキシ低級アルキル基またはカルボ
キシ低級アルキル基であり、ここでカルボキシ基はエス
テル化または扁化されていてもよい）である式１の化合
物を製］’Ａするために用いることかできろ。たとえは
グリシド−ルを用いることによりＨが２，６−ジヒト゛
ロキシープロビル基である式１の化合物を＋＜＋ろこと
かでき、グリシル酸およびグリシル酸アルカリ金属塩を
用いろと、Ｒがそれぞれ２−ヒドロキシ−６−カルポギ
シプロビル基およびそのアルカリ金属塩である式１の化
合物が得られろ。
本発明の他の観点は式Ｘ１ｌｌ 〔式中Ｒ０は基 （式中Ｒ１ｏはトリフルオルアルキル基でありかつＲ１
□はトリフルオルアルキル基またはジヒドロキシ低級ア
ルキル基であるか、ある（・はＨｌｏは水素原子であり
かつＨ１□は２−アミノ−４−チアゾリル基、５−アミ
ノ−２−チアゾリル基、５−　＝　１−ロー２−チアゾ
リル基、１−メチル−２−イミダゾリル基、アミノアセ
チルアミノメチル基、Ｎ　−メチル−カルバモイルメチ
ル基、ジヒドロキシ低級アルキル基、 ０ １　ＩＩ Ｒ１４ から選ばれ、これらの基にオ６いてＲ１３と’１４は互
いに無関係に水素原子もしくは低級アルギルク・塾であ
り、Ｒ１５とＲ１６は互いに無関係に水素原子もしくは
低級アルキル基であるかまたはＲ１５とＲ１６はそれら
が結合している窒素原子と一緒に６〜６個の環磯子をも
つ複素環を形成する）から選ばれる〕の≠［規な化合物
、ならびにそれらの薬剤学的に受容できろ塩またはエス
テルである。
基Ｇはたとえばヒドロキシエチルンよ、１−ヒト９０キ
シエチル基または２−ヒドロキシエチル−（２）−基で
あ、Ｈ，。好ましくはＧは１−ヒドロキシエチル基であ
る。便宜上本発明は以下の記述においてＧが１−ヒドロ
キシエチル基である化合物に関して説明されるが、この
１−ヒドロキシエチル基の代わりに他のヒドロキシアル
キル基も使用できると解すべきである。
便宜上、互変異性化合物［（Ｖａ）、（１）１を以下簡
華に化伊物■と呼ぶ。
前記の方法（σ）および（ｂ）は既知のベネム類および
新規な投ネム類を高収率で製造することかできる新規、
なかつ発明的な方法である。
式Ｘ１ｌｌの投ネム舶は、新規な方法（、ｚ＋および（
／Ｉ１１により、また前記の方法（Ｃ１、（ｄｉおよび
（ｇｌにより製造することができろ新規なかつ発明的な
化合物である。
式Ｉのある紳の化合物は抗生物質として、または投ネム
系抗生物質の製造に際して価値ある中ｊ′Ｆｊ１体とし
て有用であることが知られている。
式Ｘ、ＩＩＩの化合物は抗生物質として有用でｋ）す、
ダラム陽性菌およびダラム陰性菌の双方、たとえば黄色
ブト９つ球％　（Ｓｔａ、ｐｈｖｌ○ｃｏｃｃｕｓ　ａ
ｕｒＲＩＪ、ｓ　）、大１１％ｍ　（Ｅｓｃｈｅｒｉｃ
ｌ）ｉａ　ｃａｌｉ　）および緑ｉｌｌ（Ｐｓｅｕｄｏ
ｍＯｎａ、ｓ　ａｐｒｏＨｉｎｏｓａ）に対して有効で
ある。
たとえば式Ｘ１１１の化合物は標準的な微生物覚的検定
法により試；検した際、ダラム陽性菌たとえばスタフィ
ロコッカス・エビデルミス（Ｓ　−ｅｎｉ、ｄｅｒｍｉ
ｓ　）および枯草Ｖ　（Ｂａ、ｃｉｌ、１ｕｓ　５ｕｂ
ｔｉｌｉｓ）、ならびにダラム陰性第たとえば大腸菌お
よびサルモネラ菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌ−ａ）に対して
、０．１〜２．０μ９／ｍｌの試１険水準で有効である
ことが認められた。さらにこれらはβ−ラクタマーゼ、
たとえば梗ニシリナーゼおよびセファロスポリナーゼを
産生ずる微生物に対しても活Ｔ！ｔを示し、これらの酵
素に対し抵抗性をもつことを表わしている。
従って本発明の他の観点は薬剤学的に受容できる。′１
月口性のギヤリヤーないしは賦形剤と共に抗菌作用を示
ｊ量の式■のはネム知を含む製剤よりなイ）。
４・発明のｌ、Ｉ［規なくネム旭の４ン辱量は処）ｉｊ
−ｊされる動物確の年令および体筆、投与形）１Ｘ源、
ならびに予防または軽減すべき呻Ｉ閑感染症の′１６す
および程゛弓−に依存ずろ。−股に投与量は１〜２５０
＃曖／ｋＱの漏）囲にトリ、５〜２０ｍ９／Ｉ四を分割
投身−することか好ましい。
本発明の新規な梗ネム類は経口的にまたは非経口的に投
与することができろ。これらの化合物を経口投与するこ
とが好ましい。
経口投与のためには本発明の抗菌性化合物を旋削、カプ
セル剤、エリキシル剤などの形に調剤することができろ
。またこれらを動物の飼料に混和することもできる。こ
れらはまた軟こう（親水性および疎水性の双方）の形で
、ローション（水性テ、＆っテモ非水性であってもよい
）まタハ−１−マ／ｌ／ジョンの形で、クリームの形で
、あるいは機械的分娩システムにより局所的に（たとえ
ば経皮的に）適用することもできる。
式Ｘ１１１の化合物は溶液、懸濁液など液状で耳または
眼に用いることもでき、また非経口的に筋肉内注射によ
り投与することもできる。
ここで用いられる”薬剤学的に受答できる堪”という語
は下凸己のものを意味する。アルカリ金属塩、たとえば
ナトリウム塩およびカリウム塩；アルカリ土類金属基、
たとえばカルシウム塩、マグネシウム地およびアルミニ
ウム塩；適切な有（幾アミン、すなわち脂肪族、脂環式
、（脂環）−脂肪族もしくは芳香−脂肪族の第１、第２
または第６モノー、−ジーまたは一ポリアミン、または
俵素環式塩基から形成されるアミン塩、たとえばトリエ
チルアミン、２−ヒト９０キシエテルアミン、ジー（２
−ヒト９０キシエテル）アミン、トリー（２−ヒドロキ
シエチル）アミン、４−アミン安Ａａ８ｍ−２−ジエチ
ルアミンエチルエステル、１−エチルピ投リジン、ビシ
クロヘキシルアミン、Ｎ、　Ｎ’−ジベンジルエチレン
ジアミン、ピリジン、コリジン、キノリン、フロ力イン
、ジベンジルアミン、１−エフエナミンおよびＮ−アル
キルビ被リジンから肪導される塩；鉱酸たとえば塩酸、
臭化水素酸、ヨウ化水素藪、リン酸または硫酸から形成
されろか、あるいは有憎カルボン酸もしくはスルホン酸
たとえハトリフルオル酢酸、パラトルエンスルホン酸、
マレインＩｎ、酢（Ｗ、クエン酸、シュウ酸、コハク酸
、安息香ｌツ、酒石酸、フマル酸、マンデル酸、アスコ
ルビン酸およびリンゴ酸から形成される酸付加塩。
逸切な”薬剤学的に受容できるエステル”基はペニシリ
ン、セファロスポリンおよび梗ネムの技術分野において
体内で母体化合物から離脱して対応する酸を与えること
が知られているものである。
この神のエステルの例はインｉ゛ニル、フタリシノペメ
トキシメチル、グリシルオキシメチル、フェニルグリシ
ルオキシメチル、テエニルグリシルオキジメチル、アセ
トキシメチルおよび一ピバロイルオキシメチルである。
従って本発明の他の観点は薬剤学的に受容できる゛〜利
件のキャリヤーないしは賦形剤と共に抗菌作用 満切なカルボキシ保護基は、普通の条件下でβ−ラクタ
ム上に存在する他の官能基と反応することなく除去でき
るもの、たとえばアリル基、シアン低級アルキル基、低
級アルキルシリル低級アルキル塾、スルホンエステル基
、ｐ−二ｌ−ロベンジル基およびトリクロルエチル基で
ある。たとえばＲ２ににける好ましい保護基はアリル基
であり、化合物１１のＨｌおよびＲ２において好ましい
保４基は、それぞれ低級アルキルシリル低級アルキル基
およびアリル基である。
特に指示しない限り゛低級アルキル”という飴は１〜６
個、好ましくは１〜４個の炭素原子をもつ分枝状および
直釦状のアルキル基を含み、たとえばメチル、エチル、
ｎ−プロピル、インプロピル、ｔ−ブチル、ペンチルお
よびヘキシルヲ含む。
”有機残基”という語は下記のものヲ作む。すなわち低
級アルキル基、１６．換基１個ま１こばそれ以上により
置換された低級アルキル基〔置換塾は１ことえばハロゲ
ン原子、水酸基、（ｌ−ｊ″級アルコキシ基、シアノ基
、オギソ基、カルボ（低級）アルコキシ基、カルバモイ
ル基、Ｎ−低級アルキル置換カルバモイル基、Ｎ、　Ｉ
ゝ」−ジ低級アルキルｔｅｌ　換カルバモイル基、アミ
ン基、低級アルキルアミノ茫、ジ低級アルキルアミノ基
、低級アルカノイルアミノ基、アミノアシルアミノ基−
、アルキルチオ基、アルキルチオ基、ヘテロサイクリッ
ク基、ヘテロサイクリックチオ基、 １１１ ０ （これらの基においてＲおよびＨは互いに無関係に水素
原子または低級アルキル基で）、す、５ ＨおよびＨはそれぞれ低級アルキル基であるかあるいは
ＲとＲはそれらか結合している窒素原子と一緒に６〜６
個の員子をもつ複素環を形成する）、ブタノリジル基、
アリール基、ヘテロアリール基、または１〜４貼の置換
基（低級アルキル基、水ｒ９基、低級アルコキシ基、）
・ロゲン原子、ハロ低級アルキル基、低級アルキルチオ
基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキル
アミノ基、カルボキシ低級アルキル基、ニトロ基および
シアノ基から別個に選ばれろ）により置換されたアリー
ル法もしくはヘテロアリール基から別４１昌に選ばれろ
〕； アリール基、または１〜４　ｉｉ！１の置換基（たとえ
ばイ氏級アルギル基、水匪基、低級アルコキシ基、）・
ロゲン原子、ノーロ低級アルキル幕、低級アルキルチオ
基、アミン基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキル
アミノ基、カルボキシ低級アルキル基、二ｌ・口糸、シ
アノ基、アミノアルキル基およびカルボキシ基から別（
１，：Ｊに選ばれる）により置換されたアリール基：な
らびに ヘテロアリール基、または１〜４個の置換基（たとえば
低級アルキル基、水酸基、低級アルコキシ基、ハロゲン
原子、）・ロ低級アルキル基、低級アルギルチオ基、低
級アルキルスルホニル基、アミノ基、低級アルキルアミ
ノ基、ジ低級アルキルアミノ基、カルボキシ低級アルギ
ル基、二ｌ・口糸およびシアノ基から別個に選ばれろ）
により置換されたヘテロアリール基。
管ハロゲン”という語はフッ素、塩素および臭素を意味
する。
″低級アルカノイルアミノ“という語は基味する。
６アリール”という語は６〜１０・個の炭素原子を有す
る芳香族の基を意味し、フェニル基、ナフチル基などを
含む。たとえば６アリール”はフェニル基、または１個
もしくはそれ以上の置換基（たとえば塩素原子、臭素原
子、フッ素原子、低級アルキル基、水酸基、ニトロ基、
アミン基、アミノメチル基、低級モノアルキルアミノ基
、低級ジアルキルアミノ基、（Ａ−Ｍアルコキシ基およ
びカルボキシ基）により置換されたフェニル基である。
特にＲ２″（後記蕊照）におけるこの種の置換アリール
基は、たとえは４−ヒドロキシフェニル基、ろ、４−ジ
クロロフェニル基、２．６−、＞メトキシフエ＝ル基、
　４−　Ｊチルフェニル基、２−フルオルフェニル基、
４−カルボキシフェニル基、６−ニトロフェニル基、４
−アミノフェニル基、ローアミノフェニル基、４−ジメ
チルアミノフェニル基、４−アミンメチルフェニル承お
よび４−エトキシフェニル基である。
−へテロザイクリック”という語は５１固または６個の
環原子をもつ環状の基を意味し、ここで１〜４個の環原
子は窒素原子、イオウ原子および酸素原子から選ばれ、
たとえばピーＺ　１１ジル基、ピペリジニル基、ピロリ
ジニル基、チアゾリジニル暴、チオモルホリニル基、モ
ルホリニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロ
ピラニル基、テトラヒドロチオピラニル基およびテトラ
ヒドロチオピラニル基が含まれる。これらの位置異性体
、たとえば５−ピはリジニル基および４−ピペリジニル
基、２−ピロリジニル基およびろ−ピロリジニル基も含
まれる。
゛°ヘテロアリール”という語は好ましくは、５〜１０
個の環原子をも・つ芳香族復素環χ意味し、ここで１〜
６個の環原子は窒素原子、イオウ原子および酸素原子よ
りなる群から選ばれ、たとえばイミダゾリル基、ピリジ
ニル基、ピリミンニル基、チアゾリル基、ピロリル基、
ｌ−″ラゾリル基、ビラジニルノ、（、フリル基、チオ
フリル基、ｌ・リアゾリル基、オキザゾリル基、１，２
．３−オキザジアゾリル基、インド９リル基、はンゾテ
オフラニル基、テｌ〜ラゾリル基などよりなる群から選
ばれる。
”除去できる水？襲″基保緻基”という語はこの目的に
通常用いられろ基のいずれをも意味し、唯一の条件はに
ネム傾および中間体β−ラクタム上の置換基であろ水酸
基と親和性であること、ならびに亜鉛元素その他この目
的に普通に用いられろ薬剤（ペネム類または中間体β−
ラクタムの構ｉ告に不利な影響を与えないもの）を用い
て除去できることである。好ましい水凸り基保護ノんに
はトリクロルエトキシカルボニル基、ジメチルトリブチ
ルシリル基、トリメチルシリルオキシカルボニ、２し基
おヨヒトリメチルシリル基である。
本発明方法は希望するいかなる立体化学性をもつにネム
類の製造にも用いることができる。最終にネム化合物の
最も好ましい立体化学は（５に６Ｓ。
１）　　であり、（５Ｂ、　６Ｒ，８Ｓ）が次ぎに好ま
しい。
希望する立体化学性をもつ最終ベネム類は、適切な立体
化学性をもつ出発物質を；１りぷことによって得られる
。
方法（ａ、＋において：金属塩ＩＩからチオンｔＶへの
変換は一般に遍切な浴剤中で行われろ。金属塩ＩＩが後
記のように反応経路１の工程已に従って得られろ場合は
、これをそのまま、すなわちそれが生成された反応混合
物から単離することなく用（・ることかできろ。従って
この工程においては先行工程の場合と同じ浴剤を用いろ
ことができろ。
温度は一般に約１０〜約４５９Ｃの・徐閉にあり、約２
５°Ｃが好ましい。チオカルボニル試薬１■におけろ離
脱する基Ｙは一般に塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子ま
１こはイミダゾリル基である。結晶性および（Ｆ’−”
ｅ’すさのため１，１−チオカルシ月ぞニルジイミダソ
゛−Ｊしが試薬ＩＩＩとしてり了よしい。
チオン１ｖの６位にある保Ｍ１′されたカルレボキシ井
の１つを除去して互変異性体［（Ｖａ）＋　（Ｖｂ）’
］とな１−反応（よ、一般に）ｆ勾切な有機浴剤（１こ
とえ（子テトラヒドロソラン、エチルエーテルま１こ（
まジｉ−＝ｐサン）中で約１０〜約４５℃の範囲の温）
ｔ　（１３２５℃か好ましい）で行われろ。この除去は
通’ｒＫは１官能当量（ｏｎｅ　ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ
　ｅｑｕｉｖａｌｅｎｔ）σ）フッ化物イオンの添加の
もとに行７）れ、従−）　−Ｃ’＋呆＊φされ１こカル
ボキシ基１時のみが除去される。
本発明の一形態において上（２はアリソックオキ−ジカ
ルボニル基、好ましくは であり、Ｈｌｔは低級アルキルシ＋１　）し基、４．ｆ
にト１ツメチルシリル基、ｔ−−ｆチルジフエニ２・レ
ジ１ｊル基ま１こはこれらに相当する機能をもつ基−０
，る。こリ、Ｒ１カトリメテルシリルエトキシカルポニ
ル基である場合、フッ化物イオンを用いた処理により除
去されるのがＲ１であることは保証されるであろう。
一般にフッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ　）
がフッ化物イオン線として用いられろ。ただし他のいか
なる適切なフッ化物イオン源も、１機能当量のフッ化物
イオン（たとえばＧ、ＦまたはＫＦ）乞供給するために
同様に用いることができる。
たとえば化学量論的に過剰のフッ化物イオン源は、これ
が反応混合物中で１機能当量のみを生じる場合には用い
ることができる。これは特にＴＢＡＦ［関しても同様で
ある。さらに、ＴＢＡＦはこれらの浴液中で徐々に解離
し、また”アリル保徊基（Ｒ２に関して好ましい）の離
脱はトリメチルシリル保護されたカルボキシル基（Ｈｌ
　　に関して好ましい）の離脱よりもはるかに緩徐であ
るため過剰の（たとえば２当量）ＴＢＡＦによってこの
反応工程において１機能当量のみのフッ化物イオンが用
いられることになる。
式Ｖの互変異性化合物を、以下により詳イ用に述べるよ
うに他のベネム類の合成のｆこめにこの工程で単離−ｆ
ることかできろ。
方法（／Ｊ）において： 式■の化合′ｊｍを閉環して互変異性化合物Ｖにする反
応は、無水の不活性有機浴剤（たとえはテトラヒドロフ
ラン）、ならびに閉環を行うためにこの系に添加される
非求核性（ｎｏｎ−ｎｅｕｃｌｏｐｂｉｌｉｃ　）％ｌ
ｆ塩基たとえはリチウム・ジインプロピルアミド（ＬＤ
Ａ　）およびリチウムジー（トリメチルシリル）アミン
中で行われる。閉環は約−５０〜−１００℃において、
好ましくは約−７０℃で行なわれ、一般に約５分ないし
２４時間以内に終了するであろう。通常は本質的に当モ
ル量の強塩基が用いられるであろう。
互変異性化合物Ｖから式Ｉの他の化合物への変換は（方
法（ａｌ、（ｂ）または（Ｃ１のいずれにおいても）一
般に無水の不活性有機溶媒（たとえばテトラヒドロフラ
ン、エチルエーテル−またはジオキサン）中で、約−１
０〜約４５℃、たとえは１０〜４５°Ｃの砕囲のｒＨｒ
５で行われ、室温（約２５℃）が好ましい。
この変換を方法（ａ）または（ｂｌにより得られた互変
異性化合物■について行う場合は、まず８位の水酸基の
保護基の脱離を、のちに述べる適切な試薬を用いて同（
虫な浴剤中で同様な温度範囲で行うことができる点が留
意されるであろう。たとえばこの変換をこの棟の先行す
る脱保護光工程の継続として、すなわち互変異性化合物
Ｖを単離することな（行うことができる。従って両工程
に同一の浴剤が用いられ、ま１こ両工程においてほぼ等
しい温度で、または少なくとも上記の同じ温度範囲で反
応を行うことが普通であろう。互変異性体をまず単離す
る場合は、この工程には先行する工程に比べて異なる浴
剤および温度を採用することができるが、それにもかか
わらずこれらは同一であることが好ましいであろう。
化合物ＲＺを用いる変換は一般に塩水ないしは酸受容体
の存在下で行われろ。この反応に関して当技術分野で知
られている塩基および酸受容体、たとえば無機塩基（た
とえば炭θｌアルカリ金属塩もしくは炭酸水素アルカリ
金属塩）、または有機塩基（たとえばトリエチルアミン
）を用いろことができる。先ぎにフッ化テトラブチルア
ンモニウムが用いられ（方法（ａ、）において１（１を
除去するために）、反応浴赦中に残留する場合は、これ
もこの反応において塩基として作用するであろう。
アルキル化工程はたとえば一実施態様においては次式の
化合物Ｘ （式中１（１ｏおよびｉ（１、は前記に定義されたもの
である）を式Ｖの互変異性化合物と反応させることによ
って行うことができる。この反応は一般に適切な有機浴
剤（たとえばテトラヒドロフラン）中で行うことができ
るであろう。本質的に当モル量の酸受容体、たとえば無
仮炭蝦塩が反応を促進する。一般的７よ反応温度は約−
５℃から約３０℃の範囲にあり、反応は一服ＶＣ１〜２
４時間以内に終了する。
オレフィン付加は一般にラジカル開始剤たとえばＡＢＮ
〔２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）
〕を用いて行われろ。
保護され１ニカルポキシ基Ｒ２かも保護基を除去する反
応は保ｎ４苓の同一性に従って選ばれる常法により行う
ことができる。好ましい保護基はアリル系のもの（好ま
しくはアリル基）であり、その除去は一般に塩基の存在
下で触媒作用条件下に、本発明者らの欧州特許出願公開
第００１６６６３号明細書に記載の方法を用いて行うこ
とができる。ｆことえばアリル系の基を、適切な非プロ
トン性溶剤（たとえばテトラヒドロフラン、ジエチルエ
ーテルまたは塩化メチレン）を用いて、アルキルカルボ
ン改アルカリ金属頃、好ましくば２−エテルカプロン嫂
カリウムもしくはナトリウム（パネムのアルカリ金属塩
、好ましくは投ネムのナトリウム塩もしくはカリウム塩
を直接に得るｆこめに）、またはカルボン酸、好ましく
は２−エテルカプロン酸（ｋネム遊離酸を得るために）
、ならびに触媒トシてのパラジウム化合物、およびトリ
フェニルホスフィンの混合物により除去することが好ま
しい。この工程はアリル系保護基の除去とベネムのアル
カリ金属塩の生成とをその場で絖けて行うことが最も好
ましい。
生成物が両性イオンである場合、保護基であるアリル基
の除去には触媒およびいずれかの緩和な求核試薬（たと
えばＲ２０またはアルコール）な必要とするにすぎない
。
次ぎに好ましい他の実施態様においては、保護されたカ
ルボキシ基Ｒ１およびＲ２は双方とも式−Ｃ−ＯＣＨ２
Ｃ１（２Ｒ２”　（式中向Ｈ２”は同一でも異なっても
よく、シアノ基、低級アルキルシリル基。
１ことえばトリメチルシリル基またはｔ−ブチルジフェ
ニルシリル基である）の構造のもの、または式−８Ｏ２
Ｒ工（式中騙はアリール基である）のスルホンエステル
基、または同等な機能をもつ（電子を引き出−ｆ）基で
ある。好ましくは基ｌ（２′が双方ともトリメチルシリ
ル基およびｔ−ブチルジフェニルシリル基から選ばれ、
前者が最も好ましい。
１−（１およびＲ２が双方とも−Ｃ−０ＣＨ２ＣＨ２Ｒ
２″の構造をもつ上記の方法を実施する場合は、式Ｖの
互変異性化合物における３位から１個のカルボキシ基を
除去する反応を１機能当量のフッ化物イオン（好ましく
はＴＢＡＦ“）を用いる前記の方法に従って行うことが
好都合である。次いで残りの保護されたカルボキシ基Ｈ
２の保護基の除去を（変換反応ののちに）先きの保護さ
れたカルボキシ基の保護基の除去に用いたものと同じ反
応条件および試薬を用いて行うことができる。好ましく
はこの脱保護基反応は溶剤としてテトラヒドロフランを
用いて約２５℃で、フッ化物イオン供給源としてＴＢＡ
Ｆを用いて行われる。
この方法によって通常ははネム生成物の遊離酸が得られ
るであろう。アルカリ金属塩および代謝できるエステル
の生成は、遊離酸を常法に従って処理することにより行
うことができる。たとえば遊離酸を不活性溶剤中で化学
量論的量の適切な無毒性塩基と反応させ、次いで凍結乾
燥または沈殿により目的とする塩を採取することができ
る。あるいは投ネ人類のアルカリ金属塩を、希望するエ
ステル機能をもつ反応性み導体と反応させることにより
生成することができる。たとえはフタリジルエステルま
たはピバロイルオキシメナルエステルは対応する投ネム
アルカリ金属塩をジメチルホルムアミドなどの浴剤中で
、好ましくは触媒量のヨウ化ナトリウムの添加のもどに
、クロロフタリドゝまたは塩化ピバロイルオギシメテル
と反応すせろことにより製造することができる。
弐ｎの中間体はたとえば下記のフローチャートに示す反
応図Ｉにより、また後記のようＶここの反応図の方法に
より製造することができる。いずれの中間体の官能基も
必要な場合または希望する場合には保護されているであ
ろうということは埋Ｍ’ｔされるであろう。
上記の反応図において中間体Ｘ■は工程Ａにおいてアゼ
ナジノンｘ、ｘ　＜　Ｅ（“はイオウ保時基である）を
混合エステル（ＸＩＸａ、ＸＩＸｂ）　（これらにおい
てＨｌおよびＲ２は前記に定義されたものである）と反
応させることにより得ｂｔ１．７−１゜この工程Ａにお
いて反応は一般に適切な有機溶剤中でほぼ室温において
行われる。溶剤は極性有機溶剤たとえばジメチルホルム
アミドであることが好ましく、他の溶剤はたとえはテト
ラヒドロフラン、アセトニトリルおよびジメチルスルホ
キシドである。
混合エステルは次式のものが好ましし・。
Ｉ） これらの式中Ｒ１／はトリメチルシリル基ｉ（、ｔ−ブ
チルジフェニルシリル基または同等に作用する他の低級
アルキルシリル基から選ばれることが好ましい。トリメ
チルシリル基およびｔ−ブチルジフェニルシリル基が好
ましく、人手しやすさおよび使いやすさのため前者が最
も好ましい。
従って前記式に関してＲ１およびＲ２はそれぞれするこ
とが好ましい。
アゼチアジノンＸＸのイオウ保時基）（１’　＆Ｘ　）
　＋１フエニルメチル基、２−ピラニル基または低級ア
ルキルカルボニル基であることが好ましい。
工程Ｂすなわち化合物Ｘ■の塩素化は一般に適切な有機
溶剤（先行工程に用いたものと同じ溶剤であってもよい
）中、約−１５°〜約１０℃の温度で酸受容体の存在下
に行われる。溶剤自体が酸受容体であるかまたは酸受容
体を含む場合（たとえばピリジン）は追加の酸受容体は
必要ない。あるいは酸受容体でない有機溶剤たとえば塩
化メテレン、クロロホルム、ジメチルホルムアミドまた
はアセトニトリルを用いることもでき、この場合には別
個に有機または無機の帳受容体が反応混合物に添加され
るであろう。適切な酸受容体の代表例は有機塩基たとえ
ばピリジンもしくはトリエチルアミン、および無機塩基
たとえば炭酸ナトリウムもしくはカリウムである。塩素
化剤はアルコールを塩化物に変えるために通常用いられ
ているもの、たとえば塩化チオニル、塩化オキサリル、
五塩化リン、三塩化リンまｔこはオキシ塩化リンであっ
てよい。塩化チオニルが最も好ましい。
塩素化反応は工程Ａの生成物につき単離することなく直
接に（すなわち溶剤は先行工程のものと同じであってよ
い）行うことができる。
工程Ｃすなわち化合物Ｘ■の脱塩素化は適切な有機溶剤
たとえばテトラヒドロフラン、塩化メチレン、またはジ
メチルホルムアミドのいずれの中においても行うことが
でき、また先行工程に用いたものと同じ浴剤中で行うこ
ともできる・すなわちこれは工程Ｂの生成物につき単離
することなく水＋：たはいずれかのプロトン源（緩和な
酸の添加により調整）を含有させて助船の活性を旨める
こともできる。一般的な反応温度は一１５〜約２５℃の
（１・１１間であり、０℃が好ましい。
この工程において、保護された５−ヒト９０キシ基を、
保護基が亜鉛元素により除去できるものである場合（こ
れが好ましい）、脱塩素化と同時に除去することができ
る。
この方法で除去できない（亜鉛により）水ｒ俊基保亀基
が存在する場合（５位ｒＬ）、これを除去するために別
個の除去工程が行われる。この種の除去工程はβ−ラク
タム技術の分野で周知である。
この除去工程が必要な場合はこれを工程Ｃの後のいずれ
の時点でも行うことができる。
工程りは極性浴剤中で、たとえばメタノール、エタノー
ル、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランまたは
水の中で行うことができる。親、イオウ性金属の適切な
反応牲聡は、たとえば陰イオンが反応を妨害しない銅、
水銀、銀、鉛、ニラクルおよびタリウムの反応性塩のい
ずれかである。
Ｏｎ　（ＩＩ　）、銀（１）およびＨｇ（ＩＩ）を用い
ることが好ましく、銀（１）が最も好ましい。塩は有機
の塩であっても無機の塩であってもよく、適切な塩はた
とえば硝酸銀、フッ化臭化銀、および酢酸銀である。硝
酸銀が好ましい堪である。代表的な銅塩は酢酸銅（［１
１および硝酸銅（ＩＩＩである。適切な水銀基の代表例
は酢酸水銀である。鉛塩の場合、これらははるかに低い
反応速度を与えることが観察される・銀塩はそれらを回
収しやすくかつ比較的無毒性であることから最も好まし
い。
この反応は酸受容体たとえばピリジンまたはトリエチル
アミンを用いることにより促進される。
反応を不活性雰囲気（たとえば窒素）下に行うことが好
ましい。
上記の処理を行う際に、各工程で生成する中間体β−ラ
クタムを単離せず、反応容器中に残存させ、次ぎの反応
工程に従って処理することがきわめて好ましい。これに
よって目的生成物の分離を考えることなく同−溶剤中で
数工程を行うことができるので、処理が著しく促進され
ろ。
たとえば反応図１の処理を含む不方法の好ましい実施態
様においては、式（ＸＩＸａ、　ＸＩＸ　ｂ）のエステ
ルを式ＸＸのアゼチジノンに添加すると式Ｘ、ｌ’ｌ１
１の中間体が生成する。次いでこの中間体を直接に塩素
化剤（好ましくは塩化チオニル）で処理すると、式Ｘ■
Ｌの中間体塩化物が生成する。この中間体も単離するこ
となく直接に亜鉛元素で処理すると、塩素原子が除去さ
れ、５位の置換基に水醒基保護基が存在する場合には恐
らく同時に除去されて、式ＸＶＩの中間体が得られろ・ このように最初の工程Ａ、Ｂ、Ｇ、および後続の５泣水
阪基の保護基の除去を同一反応容器中で同一浴媒中にお
いて行うことができ、これによって中間体の単離により
生じる損失を少なくすることができる。
きわめて好ましい実施態様においては、５位の水酸基が
保騰されていない式Ｈの化合物をこれが生成した反応混
合物から単離することなく直接に処理してこの水酸基を
保護し、次いで保護された生成物を単離することなく式
■のチオカルボニル化合物により閉環反応させ、その後
この互変異性体を単離することなく処理して８位の水酸
基保護基を除去することができる。あるいは上記の水酸
基の保篩および脱保護を行わす、式Ｈの化合物を単離す
ることなく直接に式■のチオカルボニルにより閉環反応
させることもできる。
同様に、式Ｉの他の化合物を形成ないしは製造する際に
互変異性体（Ｖ、、Ｖｂ）　　の単離を行わないことが
好ましい。従って各錘の変換処理は互変異性体をそれが
製造された反応混合物から分離することなく直接に行う
ことができ、得られた式Ｉの化付物もこれが生成した反
応混合物から単離することなく直接にＲ２におけるカル
ボキシ基保護基を除去することができる、 式Ｖの中間体は、たとえは上記のフローチャートに示さ
れるように反応図２に従って製造することができる。前
記の反応図１の場合と同様に、いずれの中間体において
も官能基はいずれも必要な場合または粘望する場合には
保護されていることであろうということは理解されるで
あろう。
工程Ａ′ アゼチジノンＸＸとα−置換アセテ−）　ＸＸＩＩＩと
の反応は、好ましくは酸受容体の存在下で、好ましくは
約１５〜３０°Ｃの範囲の温度で行われる。
Ｗは離脱１−る基、好ましくはトシル糸、メシル基、塩
素原子、臭素原子、ヨウ素原子またはトリフルオルメチ
ル基、スルホニル基であり、ヨウ素原子および臭素原子
が最も好ましい。
アセテートＸＸＪＩＩ中のＲ２はアリル系オキシカルボ
ニル基であることが好ましく、アリルオキシカルボニル
基が最も好ましい・ 溶剤が酸受容体（１ことえはピリジン）である場合には
、追加の酸受容体は必要ない。あるいは酸受容体でない
有機溶剤たとえばアセトニトリルな用いることもできる
。この場合には別個の酸受容体（有機または無機）を用
いる必要がある。アセトニトリル中で炭酸セシウムまた
は水酸化テトラアルキルアンモニウムをＷ９容体として
用いて反応を行うことが好ましい。
工程Ｂ′は反応図１の工程りに関して先きに述べた方法
に従って行うことができろ。
工程Ｃ′は式ＩＩＩのチオカルボニル化合物を用いて金
属塩■をチオン■に変えろことに関して先きに述べた方
法に従って行うことができろ。しかしこの場合は閉環（
これは反応図１においてマロネートジエステルを用いた
場合に起こる）は起こらず、中間体アゼテドンｖｌが得
られる。
通常は工程Ｃ′を行う前に式ＸＸＩの中間体金属塩を処
理して５位の水酸基を（これがすでに保護されていない
場合は）保護するであろう。所望により、得られた保護
された基の保涛基を式ｖｉの化合物の閉環慢に除去する
ことができる。すなわち保護基の除去は式Ｖの化合物に
ついて行われる。
以下に述べるように　、普通の水酸基保護および脱保護
の方法を採用することができる。
この方法の好ましい態様においては、式■の中間体なこ
れが生成した（工程Ａ′において）反応混合物から分離
することなく、工程Ｂ′の反応に直接に使用し、こうし
て生成した式ＸＸＩの化合物も反応混合物から単離する
ことな（直接に工程Ｃ′の方法において処理する。
工程Ｂで生成した式Ｘ■の中間体を工程Ｃ′で処理する
前に５位の水酸基の保護のため処理する場合、この保護
処理も式ＸＸ１の中間体につきこれが生成した反応混合
物から分離することなく直接に行うことができる。こう
して生成した保護された中間体も工程Ｃ′において、反
応混合物から分離することなく処理することができる。
同様に式■の中間体の閉環および得られた化合物から８
位に水酸基の保護基がある場合その除去は、中間体につ
きこれが生成した反応混合物から閉環生成物を分離する
ことなく連続的に行うことカテキる。その際得られたに
ネムの８−ヒドロキシ基が保；φされている場合は次い
でこれが常法により［ボ去されるであろう３．ろ位のカ
ルボキシル基の保護基の除去、および遊離酸、ち・０、
もしくは代謝できるエステルの生成を後から行つ揚台、
これは前記の方法を用いて行うことができる。
適切な水酸基保護基ばにネム技術の分野でｊ票知であり
、これらを水酸基に結合させる方法も周知である。たと
えは式■およびＸＸＪの化合物における５−ヒドロキシ
基を保護するために特に好ましい保護法は、保護されて
いない水酸基をもつ適切な中ホ１］俸（１ことえは弐■
のもの）を、適宜な水ぽ基ハｂ分に容易に保、１９基で
あるトリメナルシリル基を形成１−るビス−シリルアセ
トアミドと反応さ−ぜることよりなる。前記の方法にお
ける中間体アゼチジノン中の５−ヒドロキシ部分の保−
は、関与するこの中間体を単離することなく行うことが
できる。従って用いられる浴剤は、先行工５稈で用いた
ものと同じ（たとえばジメチルホルムアミｌ−’　）で
唐、ってよい。他の浴剤、たとえばクロロホルムおよび
塩化メチレンも用いろことができる。水酸基保護のため
の確度は一般に約０〜約６０℃である０ ５−または８−ヒドロキシ基の保護基の除去方法ばにネ
ム技術の分野で周知である。水酸基の保護基がトリメチ
ルシリル基である場合は、保坤基を除去されるべき中間
体が製造された溶液中で好ましくは緩和な酸水溶液（た
とえば酢酸）を添加することによって保護基が除去され
る。従ってたとえば８−ヒドロキシ基の保護基を除去す
る前に式■の化合物の保挿された誘導体を単離する必要
はない。
スルホキシド置換を伴う方法（ｄ＋は通常は不活性溶剤
、たとえばジクロロメタンまたはテトラヒドロフラン中
で行われる。反応温度は通常はＯ〜−７０°Ｃの葡１囲
にある。
用いられるものがチオール化合物Ｖｌ’　自体である場
合、反応は一般に塩基、たとえは有機塩基（たとえはジ
イソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミン）ま
たは無機塩基（たとえば水酸化カリウムまたはナトリウ
ムメトキシ）−”　）の存在下に行われる。
あるいは反応性誘導体たとえはアルカリ金属塩、好まし
くはナトリウム塩またはカリウム塩が用いられる。式■
のスルホキシドはたとえば式】の化合物を緩和な酸化剤
たとえばｍ−クロル過安息香酸を用いて、不活性溶剤た
とえばジクロロメタン中で、−６０〜２０℃、たとえば
０〜５℃において処理することにより得ることができる
。
この種の式１の化合物は、たとえば不明に［ｌ沓に記載
した他の方法により、または本発明者らの欧州特許出願
公開第１６６６２号明＾−ｍ書に記載の方法により製造
することができる。
式■の化合物の閉環を伴う方法（ＣＩは、通常は欧州特
許出願公開第５８３１７号明細書に記載の方法と同様に
行われる。
従ってこれは通常は不活性溶剤たとえは芳香族炭化水素
（たとえばトルエン、ベンゼン）、脂肪族エーテル（た
とえばジエチルエーテルおよびジプロピルエーテル）、
環状エーテル（タトエはジオキサンおよびテトラヒドロ
フラン中 ゲン化炭化水素（たとえば塩化メチレンおよびクロロホ
ルム）中で行われる。
閉環反応は一般［２０〜８０℃１通常は４ｔ’］〜６０
℃の温度で６〜２４時間、の間貸われる。
適切なろ価の有機リン化合物は環式および／または非環
式の亜リン酸トリアルキル、亜すンＩ−２’ｄトリアリ
ール　、および混合亜リン（ｇアリールアルキル、もし
くはホスホルアミドである。好ましいろ価の有機リン化
合物は亜リン酸トリアルキルであり、亜リン１゛俊トリ
エチルが最も好ましい。
式■の化合物は式 Ｈ （式中Ｈに一■記に定義されたものである）の化金物を
式 （式中Ｈ２は前記にだ義されたものである）の酸の反応
性誘導体（１ことえは塩化物）と反応させることによっ
て得ることができる。この反応は通常は普通のアシル化
粂件下で、１″なわち不活性溶剤中で有形（２塩基（好
ましくは第３アミン）の存在下に行われる。
上記の方法により製造される化合物力代表例は下記のも
のである。
１）　　　（５ｈ（，６Ｓ、８Ｒ）−、？−（ベンジル
チオ）−６−（１−ヒトゞロキシエテル）−ペネム−６
−カルボン酸 ２）　　（５Ｈ，６Ｓ、８ｆ（）−２−（２−メトギシ
カルポニルメテルテオ）−６−（１−ヒトゞロキシエテ
ル）−破ネムー６−カルボン酸 ろ）　　　（５１−ｔ、６Ｓ、８Ｒ）−２−（１−プロ
ピルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−梗ネムー
３−カルボン鍍 ４）　　　（５Ｌ（，６Ｓ、８Ｒ）−２−（Ｎ、Ｎ−ジ
メチル力ルバミミト９イルメチルチオ）−６−（１−ヒ
ドロキシエチル）−ハネムー６−カルボン醒５）　　　
（５Ｒ，６Ｓ、８Ｒ）−２−（２，３−ジヒドロキシー
１−プロピルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−
ｏネムー６−カルボンｉ波 ６）　　（５Ｍ、６８．８Ｒ）−７−（２−アミノ−４
−テアソ１１ルメチルテオ）−６−（１−ヒトゞロキシ
エチル）−投ネムー３−カルボン酸 ７）　　　（５Ｒ，６Ｓ、８ｆ（）−２−４：２−（ア
ミノアセチルアば））エテルテ第ｌ−６−（１−ヒドロ
キシエチル）−ベネム−ろ−カルボン酸 ８）　　　（５１（、＜Ｓδ、８Ｒ）−２−（１−ノナ
ルー２−イミダゾリルメチルチオ）−６−（１−ヒドロ
キシエチル）−ヘネムー６・−カルボン酸 ９）　　　（５Ｈ，６Ｓ、８Ｒ）−２−（Ｎ−メチルカ
ルバモイルエチルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル
）−ベネム−６−カルボン酸 １ｏ）　（５Ｈ，６Ｓ、８ｆ（）−２−エテルナオー６
−（１−ヒドロキシエチル）−投ネムー６−カルポン酸 １１）　　（５Ｒ，６Ｓ、　８Ｅ（）−２−（２−アミ
ノ−４−ナアゾリルメテルテオ）−６−（１−ヒドロキ
シエチル）−被ネムー６−カルポン酸 ならびにこれらのアルカリ金属塩（特にナトＩＩウム堪
およびカリウム塩）および代謝できるエステル（特にピ
バロイルオキシメナルおよびフタリジルエステル）、対
応する（５Ｂ、　６Ｒ，８Ｓ）立体異性体、ならびにこ
れらを含むジアステレオマー混合物および光学的対掌体
混合物、ならびに同一化学物質の他の立体異性体および
立体異性体混合物。
以下の製造例、実施例および具体例は本発明方法５原料
物質の製法、および本発明により製造され１こ中間体の
使用の具体例を詳細に述べたものである・これらの製造
例、実施例および具体例７通して”ＮＭＩ（”は核磁気
共鳴スペクトルを示し。
”比旋光度”は適切な溶剤中における化合物の光学的比
旋光度を示し、”ＭＳ″は買置ス〈クトルを示し、ＵＶ
は紫外線スペクトルを示し、”ＩＲ”は赤外線スはりｌ
・ルを示す８クロマトグラフイーは特に指示しない限り
、シリカゲル上で行われ１こ。
”室温”という語は約１８〜約２５℃を表わて。
原料？＋質の製造 製造例Ａ （３８，４８，５Ｒ）−ろ−（１−トリクロルエトキシ
カルボニルオキシエテル）−４−（）リフェニルメテル
ナオ）−アゼチジン−２−オン ２５０ｍ容のフラスコに３−　（１−）リクロルエトキ
ゾカルポニルオキシエチル）−４−アセトキシアゼナジ
ン−２−オン７、８　、！７　（０，０２２３モル）、
アセトニトリル２２０ｍ１、炭酸セシウム２．６ｇ（０
，２５２モル）、およびトリフェニルメタンチオール（
トリテルナオール’）　５．２　、！７　（０，０１８
８モル）を添加しｆこ。５時間撹拌し１このち、トリフ
ェニルメタンチオール１．０．９　（０，００３６モル
）を追加し、混合物をさらに１７２時間撹拌した。−夜
冷蔵したのち枦］尚して固体を除去し、減圧下に溶剤を
除去して粗反応生成物を得た。この粗生成物を粗大なシ
リカゲル上で塩化メチレンで１次いで１０％および２０
％酢酸エテル／塩化メチレンで溶離することによりクロ
マトグラフィー処理し。
下記のスにクトルを示す（ろＳ、、　４Ｒ，５Ｒ）　−
３−（１−トリクロルエトキシカルボニルオキシエテル
）−４−（）リフェニルメテルテオ）−アゼチジン−２
−オン７、８９９が得られ１こ。
ＮＭＲ：　　＝　７．７−７．１．１６Ｈ；　　５．０
５．１Ｈ１，ｎ；　　４．８５２＝ｉ、１Ｊ＝１８Ｈｚ
）；　　４，４５、ＩＨｌｄ（Ｊ＝１．５Ｈｚ）：　　
　ろ、乙、　ｌ　Ｈ−ｄ、ｄ　（、ｆ＝　１．５．９Ｈ
ｚ）：　　１．５、ろＨ，ｄ（Ｊ’＝９Ｈ２）製造例Ｂ ケトマロン醒ジ（トリメチルシリル） （α）塩化メチレンＩＱＱ〃Ｊに２−トリメチルシリル
エタノール２２．５０．９を７容解した。この混合物に
トリエチルアミン２０．００，９を添加した。約−２０
℃に冷却し、塩化メチレン１ＱＱｍｌ中の新ま たに蒸留した二塩化マロニル１５．？の浴液を１７時間
にわたって徐々に添加した。添加終了後に反応混合物乞
室温にまで加温し、次いで水５０Ｑｉｌすって２回洗浄
し、次いでｐＨが９以上になるまで５％炭炭水水素ナト
リウム洗浄した。この溶液を無水硫酸マグネシウム上で
乾燥させ、蒸発により溶剤を除去したところ、マロン酸
のトリメナルシリルジエステル３０．２２．？が得られ
た。
（ｈ）（α）節の記載に従って製造したジエステルをべ
ンゼン３　Ｄ　Ｄ　ｍｌに溶解した。この浴液に安息香
酸１４０■、ベンズアルデヒド１７Ｍ、およびｐＨを約
９となすのに十分な量のピペリジンを添加した。ディー
ン・スターク管を用いて浴液な８時間還流し、次いで減
圧下で浴剤を除去しｆこところ、生成物としてジ（トリ
メチルシリルエチル）ベンジリジンマロネートが得られ
１こ。
（Ｃ）　　（ｈ）節の記、、ｌ；（５に従って製造した
ジ（トリメチルシリルエチル）ハンジリデンマロネート
を塩化メチレフ５００ｍｌＶＣＭ解し、約０°Ｃに冷却
した。この溶液に明瞭な青色ないし青緑色の色が持続す
るまでオゾンケ吹込んだ。オゾンの吹込みを停止Ｐシ溶
液を５〜１０分間放置した。過剰のオゾンが完全に除去
されるまで反応器に窒素２通じた。硫化ジメチル７５ｍ
を添加し、反応混合物を室温となした。溶剤を蒸発させ
、得られ１こ油を開放した皿に入れて過剰のばンズアル
デヒドがある場合はこれを酸化させた。−夜攪拌し１こ
のち半結晶塊を塩化メチレンに溶解させ、これをまず飽
和炭酸水素す）　ｌ）ラム＠液で、次いで水で洗浄した
・洗浄しり塩化メチレン浴液を無水硫酸ナトリウム上で
乾燥させ、溶剤乞除去した。得られた油／結晶塊を石油
エーテルから再結晶させてケトマロン酸ジ（トリメチル
シリルエテル’）ｙ得た。
製造例Ｃ ケトマロン酸アリル・トリメチルシリルエチルの製造 ５００　、ｍｌ谷のフラスコにケトマロンＩｖＩ　７日
、Ｑ２５、！？、ｐ−トルエンスルホン醒２５０１ｉＶ
、アリルアルコール５１１．およびベンゼン２００Ｉ＋
ｌｙ添加し１こ。ディーンースターク管乞用いて６１時
間還流させた。過剰のアリルアルコールおよびにンゼン
を真空下での蒸発により除去した。残有を水洗し、次い
で２ｍｍＨ＆で蒸留し、ケトマロン酸ジアリルを黄色の
油（沸点８９〜９２°Ｃ）として採取した（収量２５．
９　）。
こうして製造しｆこケトマロン酸ジアリル２５ｇＹ　（
０１（３）３Ｓｉ（］（２ＣＨ２０Ｈ１４，９、！９に
添加し、次いで１．５−ジアザビシクロ−［４，３，０
’ｌノン−５−エン（Ｄ　Ｂ　Ｎ　）　」−ｍｌ　Ｙ添
加した。２４時間後に得られ１こ混合物を１０％リン酸
（冷）で洗浄したのち水洗した。得られた生成物を乾燥
させ、０．４闘ＨＩで蒸留して、ケトマロン酸アリル・
トリメチルシリルエテル（沸点９１〜１Ｃ１ｌＯ℃）ケ
得た（収量１２ｇ）。
ＮＭＲ：　　＝　０．０５、（９）ｉ、Ｓ）；　　１．
０５、（２Ｈ１’１’、Ｊ＝９１（ｚ）；　　４．３５
、（２Ｈ−Ｔ、９Ｈｚ）；４．７ｏ、（２Ｈ，Ｄ、Ｊ＝
６Ｈ７）；　　５．２５、（２１（、Ｍ）；　　５．８
０、（ＩＨ，Ｍ）製造例Ｄ １−メチル−２−クロルメチル−イミダゾール１−メチ
ルイミダゾール１０ｇおよび６７％ホルムアルデヒドゞ
溶液ｉｏｏｍｌを１５０ｍ１容の／々ルボンベ（Ｐａｒ
ｒ　ｂｏｍｂ）に装填し、油浴中で１２５°Ｃに加熱し
た。水を除去し、残有乞蒸発させたとコロ、ゲル状とな
つＴこ。このゲルを溶液状でメタノールにより抽出し、
メタノールケ除去した。粗大なシリカのカラムから生成
物１−メチル−２−ヒドロキシメチル−イミダゾールを
単離し、ＣＣＶ４から再結晶させた。１−メチル−２−
ヒドロキシメチル−イミダゾール４．４　ｊ！−ｆＧＨ
Ｇ１３５０ｍｌ中の５ＯＣ１２５，７ｒｎｌと反応フラ
スコ中で混和した。
１８時間攪拌し、真空下に溶剤および過剰の５ＯＣ１２
を除去した。蒸発乾固して生成物１−メチル−２−クロ
ルメチル−イミダゾールを採取した。
製造例Ｅ （５式６Ｓ、　８Ｒ，２′１１（Ｓ）−（エタンスルフ
ィニル）−６−（１−ヒドロキシエチル）−ベネム−６
−カルボン酸アリル 酢酸エチル２００ｍ１およびジクロルメタン１００ｍ１
中の（５Ｒ，６Ｓ、８１：ｉ、２’）（Ｓ）−２−（ｘ
テｉｖチオ）、６−（１−ヒドロキンエテル）−深ネム
ーろ−カルボン酸アリル３１．５ｇの溶液を０〜５℃で
攪拌した。酢酸エテル１２Ｏｄ中のｍ−クロル過安息香
酸（８０〜８５％）２２ｇの溶液を０．５時間にわたっ
て添加した。さらに０．５時間後にこの浴液を酢酸エテ
ル１５０ゴ、水１２５　ｒｎｌ！および炭酸水木ナトリ
ウム１５ｇの混合物に攪拌下に添加し１５分間激しく攪
拌した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させ、
シリカゲル上で１：１へキサンー酢酸エチルにより、次
いで純酢酸エチルにより溶離する迅速クロマトグラフィ
ー処理した。生成物の画分な蒸発させ、残有をポンプに
より高度真空下においたところ、表題の化合物が濃厚な
黄色の油として得られた。
Ｐ　Ｍ　Ｈ（Ｇ　Ｄ　Ｇ　７１３）　＋、δ　１．２−
１．６（７ｎ、　６Ｈ）、３．０−３．３５（ｍ、２Ｈ
）、６．３８（Ａｒ−ｒ、　　１Ｈ，Ｄ２０により交換
）、ろ、８ろ（ｒｒＬ、１Ｈ）、４．１８　（ｌｌＬ、
　　Ｉ　Ｈ）４．７５（ｂｒ−ｃｌ、　Ｊ＝６．５）ｉ
ｚ　）、５．２−５．６　（ｍ。
２Ｈ）、５．７６および５．８９　（共にｄ、Ｊ−１，
５Ｈｚ、総ＩＨ）および５．８−６．２（’７１．　　
ＩＨ）得られた化合物は酸化されたイオウ原子において
偏左右異性である異性体（ジアステレオマー）の混合物
である。この混合物は両異性体が反応するので以下の例
に用いた。
製造例Ｆ ２−（Ｎ−アリルオキシカルボニルグリシルアミノ）−
エタンチオール ＣＨＣＨ２Ｃｌ２１Ｄ中の塩化ピバロイル２．４ｍｌを
、乾燥ＣＨＣＨ２Ｃｌ２５Ｏ中のＮ−アノしす〜ルオキ
シカルボニルグリシン５．ＩＥｌおよび）・リエナルア
ミン２．８罰の冷浴液（Ｄ〜５゛Ｃ）にｒＷｌ拌下に添
加した。
混合物を０〜５℃で１５分間撹拌し、次いでエタノ−ｉ
ｖ　ｉ　５　ｍＡおよびＣＨ２Ｇ１２４０　Ｍ中の２−
アミノエタンチオール塩酸４２．４ｇおよびトリエチル
アミン２．８　ｍ１３　ｏ）溶液を添加した。室温で１
時間攪拌し、混合物を水性２Ｎ−Ｈ２ｓｏ　４および水
性ＩＮ　ａＨＧＯ３で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。得
られた固体をエーテルと共に摩砕し、沖過し、乾燥して
表題の化合物を得た。
ＰＭＲ（ＣＩ）Ｇ１３）　：δ　１．４２（ｔ、Ｊ−８
工（ｚ、Ｄ２０で交換ＩＨ）、２．６１（ｍ、２）−１
）、５．５０（ｑ、　Ｊ＝７）ｉｚ、２Ｈ）、５．８８
（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、　２Ｈ）、４．５７（ｌ、　２Ｈ）
、５．１−５．５　（Ｉｎ、　２Ｈ）、５．６−６．２
（ｍ、　２１−ｉ；　１Ｈ，Ｄ２０で交１１Ａ）および
７．０（１ｒｒ−３，ＩＨ，Ｄ２０＋テ交換）実施例１ （５Ｆ（、６Ｓ、１）−２−エテルチオ−６−（１−ヒ
ドロキシエチル）−ペネム−６−カルボン酸Ａ、　　　
＜ｓ８．　４Ｒ，５１（）−３−［１−（２，２，２−
ト　リクロＩレエトギ７カルポニルオキシエナル）１−
４−（トリフェニルメチルチオ）−アゼチジン−２−オ
ン（製造例へ〇記戒に従って製造）、１５．０．＋９を
ジメチルホルムアミト″’　６　、ｎＪＪ　Ｋ　溶解し
た。この浴液にケトマロン敵ジ（＋−１１，メチルシリ
ルエテル）（製造例Ｂの記載に従って製造）２．０．９
および分子篩を添加した。ｕ？Ｍで２日間放置したのち
、反応混合物を水と塩化メチ１／ンの間で分配した。有
機層を分離し、溶剤をロータリーエバポレーションによ
り除去した。こうして得られた粗反応生成物をシリカゲ
ル上で塩化メナレンにより、次いで２％酢酸エテル／堪
化メチレンにより’Ｍ離するカラムクロマトグラフィー
によって精製し、下記のス４クトルをもつ（３Ｓ、４也
５Ｒ）−１−ＣＩ−ヒドロキシ−１，１−ジ（トリメチ
ルシリルエトキシカルボニル）メチル’］−３４１−（
２，２，２−トリクロルエトキシカルボニルオキシ）エ
チル）−４−（トリフェニルメチルチオ）−アゼチジン
−２−オン４．２６．９を得た。
ＮＭ］（：δ−７，５−７，１，１５Ｈ；　　５．０５
．１Ｈ１＋７Ｌ；　　４．６５２Ｈ，ぺ　４．５．１Ｍ
、　ｃｔ（Ｊ＝１．５Ｈ２）；４．２．４Ｈ，ｙｘ；　
　３．４５．１Ｈ１ｄｄ（Ｊ＝１．５．７Ｈｚ　）　：
　１．０５．３Ｈ，１（Ｊ＝７Ｈｚ）；０．９．４Ｈ，
而；　　Ｑ、０５．１８１−１Ｂ、塩化メナレン１Ｑ＋
ｎｌ、ピリジン２　ｍｌおよび炭酸カルシウム王Ｏｇの
溶液に（３Ｓ、４に５Ｒ）−１−〔１−ヒト９０キシ−
１，１−ジ（トリメナルシリルエトキシカルボニル）メ
チル１−３−［１−（２，２，２−トリクロルエトキシ
カルボニルオキシ）エテルｌ−４−（ｌｌフェニルメメ
チテオ）−アゼチジン−２−オン４．２６９を添加した
。混合物を氷浴に入れ、これに徐々に塩化チオニル土５
＋Ｊを添加した。１７時間後に反応は終了した。反応混
合物をｐＨ８以下の炭酸水素ナトＩＩウム浴仮で洗浄し
、減圧下に溶剤を除去した。シリカゲル上で溶離剤とし
て塩化メナレンを用いてクロマトグラフィー処理し、生
成物である（ろＳ、　４Ｒ，５）（）−１−〔１−クロ
ル−１，１−ジ（トリメチルシリルエトキシカルボニル
）メチル〕−３−ｃ１−（２，２，２−１リクロルエト
キシカルポニルオキシ）エチル”ｌ−４−（トリフェニ
ルメチルチオ）−アゼチジン−２−オン５．４８９を得
た。
Ｃ−（３８，４Ｒ，５Ｒ）−１−ＣＩ−クロル−１，１
−シー（トリメチルシリルエトキシカルボニル）メチル
〕−６−ｃ１−（２，２，２−トリクロルエトキシカル
ボニルオキシ）エチル’］−４−（トリフェニルメチル
チオ）−アゼチジン−２−オン６．４８１をテトラヒド
ロフラン５９　ｍｌ３に俗解した。この溶液に水１５ｍ
１および亜粉末８１を添加した。この混合物を水浴に入
れ、塩化アンモニウム１６μを少量ずつ１時間にわたっ
て添加した。２時間後に１００％酢酸４ｄを添加し、次
いでさらに６９の亜鉛末を少量ずつ添加した。さらに１
時間後に反応混合物を濾過し、減圧下に溶剤を除去した
。
粗生成物を水と塩化メナレンの間で分配した。シリカゲ
ル上で溶離剤として１％酢酸エテル／塩化メチレン、次
いで２５％５％酢酸エテル／塩化メチレンいたカラムク
ロマトダラフイーにより精製し、下記のス梗りトルをも
つ目的生成物（３８，４Ｒ，５Ｌ（）−１−（１，１−
ジー（トリメチルシリルエトキシカルボニル）メチル］
−３−（１−ヒドロキシエチル）−４−（１−１１フエ
ニルメナ／ｌ／チオ）−アゼナジン−２−オン１．６４
４　ｇを得た。
ＮＭＲ：　　＝　７．５−７−１１５Ｈ；　　４．１５
．５Ｈ；　　ろ、９．１Ｈ８；３．４、ＩＨ，Ｃｔ４（
Ｊ＝１．５．６Ｈｚ）；１．０５．３８，４（Ｊ＝６Ｈ
ｚ）；　　０．９５．４Ｈ７ｎ：　　０．５．１８１（ Ｄ、窒累寡囲気をもつ２５１ｎｌ容のフラスコに、メタ
ノール１　ｍｌおよび（３８，４Ｆｊ、　５Ｒ）−１−
［１：　１．１−ジ（トリメチルシリルエトキシカルボ
ニル）メチル〕−３−（１−ヒドロキシエチル）　−４
−（トリフェニルメチルチオ）−アゼチジン−２−オン
２　Ｄ　ＯｍＱ（Ｄ、０００２８９モル）を添加した・
溶液を約Ｏ℃に冷却し、ピリジ７０．［ｌ　２５１＋７
４（’）　５η、ｏ、ｏ　ｏ　ｏろ１７モル）および硝
酸釧５４　Ｈｆｙ（０，０００６１７モル）（メタノ−
＃　Ｉ　ｒＨ１中）を添力Ｏした。混合物を攪拌下に室
温にまで昇温させた。
２時１Ｂ！　ｇに高度真空下でメタノールを除去し、銀
（３８，４Ｒ，５ｆ（）−３−（１−ヒドロキシエチル
）１−〔ジ（β−トリメナルシリルエテル）−２−マロ
ネー４’Ｅ−アゼチジンー２−オン−４−チオレートを
得た。
Ｅ、銀（ろＩ−（、４に５Ｒ）−３−（１−ヒドロキン
エチル）−１−［ジー（β−トリメチルシリルエチル）
−２−マロネート）−アゼチジン−２−オン−４−チオ
レートを塩化メチレン２厩に浴＠ｔ７、この的液に１，
１−チオ力ルポニルジイミダゾール６８■を添加した。
さらに１．５時間攪拌し、次いで反応混合物を直接にシ
リカゲル上 フィーカラムにかけた。塩化メナレンで浴離し、下記の
スはクトルをもつ目的生成物（５に６ｓ、Ｂｈ−２−チ
オン−ろ、３−ジー（トリメナルシリルエトキシカルボ
ニル）−６，−（１−ヒト９０ホシエチル）−ぼナムを
得た。
ＮＭＲ：　　＝　　５．７Ｊ　ＩＨ，ｄ、（Ｊ＝ＩＨｚ
）：　　４．２．５Ｈ１〃弓ろ、６５、ｉｆ（、ｄ−Ｃ
ｔ（Ｊ＝１．３Ｈｚ＞；　　１．３、ろＨ，ｄ−（Ｊ＝
８Ｈ，ｚＣＯ，９５，４１（、ｍ；０．０５．１８１（
。
Ｆ、（５Ｒ，６Ｓ、　８１（）−２−チオン−ろ、３−
ジー（トリメチルシリルエトキシカルボニル）−６−（
１−ヒト９０キシエナル）−ベナム６１１１９をテトラ
ヒト９０フラン５ｍ１３にｔａ解し、テトラヒドロフラ
ン１０Ｍ中のフッ化テトラブチルアンモニウム２当量を
室温で徐々に添加した。薄層クロマトグラフィー（シリ
カ、１０％酢酸エチル／瑞化メナレン）によれは脱カル
ボキシル化された化合物（５Ｒ，６Ｓ。
８Ｈ）−２−チオンーろ−（トリメチルシリルエトキシ
カルボニル）−６−（１−ヒドロキシエチル−ベナムが
（５Ｂ，６Ｓ，８Ｒ）−２−チオール−６−（トリメチ
ルシリルエトキシカルボニル）−６−・）　　（１−ヒ
し１０キシエテル）−ベネムと平衡状態で隣接して存在
することが示された。
Ｇ．上記の工程Ｆ“で製造した（５Ｈ，　６８．　８１
−（）−２−チオン−６−（トリメチルシリルエトキシ
カルボニル）−６−（１−ヒドロキシエチルムおよび（
５Ｒ，　６Ｓ，　８Ｒ）−２−チオール−６−（Ｍｌメ
テルシリルエトキシカルポニル）−６−（１−ヒドロキ
シエチル）　−　被ネムの浴液に、ヨウ化エチル２ｍｌ
を添加した。室温で約１５分■１攪拌したのち水ど酢酸
エチルの間で分配した。有機層を分離し、ロータリーエ
バポレーションにより溶剤を除去し、下記のス投りトル
をもつ目的生成物（５Ｒ，６３，８Ｒ）−２−エテルチ
オ−６−（１−ヒドロキシエチル）−−＝ネムーろ−カ
ルボン酸・β−（トリメチルシリル）エチルを得た。
ｌ鵠ＭＲ：　　＝　５．７．１Ｍ、（Ｚ（Ｊ＝１．５Ｈ
ｚ）；　　４．２．５Ｈ、フル；　　　６，７、１　Ｈ
，ｄｃｔ　　（Ｊ＝１．５、７Ｈｚ）：６．２Ｈ１Ｉｎ
；　　　１．４−０．９．８Ｈ；　　０．０５．９ＨＨ
，（５）（，６Ｓ、８Ｒ）−２−エテルチオ−６−（１
−ヒドロキシエチル）−ベネム−６−カルボン酸・β−
（トリメチルシリル）エチル　４０　ｍＱをテトラヒド
ロフラン’１ｍｌに浴解し、これにテトラヒドロフラン
２ｍｌ中のフッ化テトラブチルアンモニウム１当量を室
温で徐々に添加した。１５分後に薄層クロマトグラフィ
ーに示されるように反応は終了した。リン酸を用いて２
以下でないｐＨにまで酸性化したのち精製し、目的生成
物（５に６Ｓ。
８Ｒ）−２−エテルチオ−６−（１−ヒドロキシエチル
）−ベネム−６−カルボン酸を得た。これはスはクトル
およびバイオオートグラムにより標品（５Ｒ，６８，８
Ｒ）−２−エテルチオ−６−（１−ヒドロキシエチル）
−ベネム−６−カルボン緻ト同定された。
実施例２ 実施例１０工程Ａ−Ｈに詳述した操作を繰り返し、ただ
し工程０で用いたヨウ化エチルの代わりにヨウ化メチル
を用いて、（５Ｒ，６３，８１（）−２−ブチルチオ−
６−（１−ヒドロキンエテル）−ベネム−３−カルボン
酸を得た。
実施例ろ 実施例１の操作を繰り返し、ただし工程Ｇのヨウ化エチ
ルの代わりにヨウ化７Ｌ−プロピルを用いて、（５Ｒ，
６Ｓ、８Ｒ）−２−ルーズロピルチオ−６−（１−ヒド
ロキシエチル）−ベネム−６−カルボン酸を得た。
実施例４ 実施例１の操作を繰り返し、ただし工程Ｇのヨウ化エチ
ルの代わりにヨウ化イソプロピルを用いて、（５Ｅ（、
６８，８）（）−２−イソプロピルチオ−６−（１−ヒ
ドロキシエチル）−ハネムー６−カルボン酸を得た。
実施例５ 実施例１の操作を繰り返し、ただし工程Ｇにおいてヨウ
化エチルの代わりにエチレンおよびラジカル開始剤とし
てのＡよりＮ　［２，２／−アゾビス−（２−メチル−
プロピオニトリル）］を用いろことにより、（５１（，
６Ｓ、８Ｒ）−２−エテルチオ−６−（１−ヒドロキシ
エチル）−ベネム−６−カルボン酸を得た。
実施例６ 実施例５の操作を繰り返し、ただしエチレンの代わりに
メチルビニルケトンを用いることにより（５に６Ｓ、８
Ｒ）−２−（２−オキソ−４−ブチルチオ）−６−（１
−ヒドロキシエチル）−投ネムーカルボン酸を得た。
実施例７ （５Ｒ，６Ｓ、８Ｒ）−２−エテルチオ−６−（１−ヒ
ドロキシエチル）−ベネム−６−カルボン酸アリルの製
造Ａ）（３８，４Ｒ，５Ｒ）−１−［１−ヒトゝロキシ
ー１−アリルオキシカルボニル−１−トリメテルシリル
エトキシカルポニルーメテル’］−３−［１−（２，２
，２−トリクロルエトキシカルボニルオキシ）エチル〕
−４−＜トリフェニルメチルチオ）−アゼチジン−２−
オンの製造（ろＳ、４Ｒ，５Ｒ）−ろ−［１−（２，２
，２−トリクロルエトキシカルボニルオキシ）エテル１
−１−（トリフェニルメチルチオ）−アゼチジン−２−
オン（製造例Ａの記載に従って製造）１００〃１９およ
びジメナルホルムアミ１−４０．２１ｎｌ’、を乾燥し
たバイアルに添加した。マロン敵ア１１ル・トリメチル
シリルエチル（製造例Ｃの記載に従って製造）４５睨、
１１ノジン０．００１４７１１／？およびトリエチルア
ミン０．００１４ｍ／！をこの系に添加した。室温で５
０分間放置したのちストリッピングにより溶剤を除去し
表題の化合物を得た。
Ｂ）　　（３Ｓ、４Ｒ，５Ｒ）−１−ＣＩ−アリルオキ
シカルボニル−１−クロル−１−トリメテルシ１）ルエ
トキシカルポニルメチル〕ｌ−［１−＜　２．２．２−
トリクロルエトキシカルボニルオキシ）エテル’］−４
−（トリフェニルメチルチオ）−アゼチジン−２−オン
の製造（３８，４Ｒ，５Ｒ）−１−［１−ヒドロキン−
１−アリルオキシカルボニル−１−トリメテルシ１１ル
エトキシ力ルボ゛ニルメナル）−３−（１−（２，２゜
２−１−リクロルエトキシ力ルポニルオギシ）エチル１
−４−（ト１１フェニルメナルテオ）−アゼチジン−２
−オン４．２６〜を、塩イヒメテレン１０罰、ピリジン
２　ｉｉ／ｉおよび炭酸カルシウム１．！７の溶液に添
加した。この系を水浴に入れろことにより０〜５“Ｃに
冷却した。冷却後、塩化チオニル王５罰を徐々に添加し
た。２５分後に反応は終了した。反応混合物をｐｉ−ｆ
３以下の炭酸水素ナトリウム浴液で洗浄し、溶剤をスト
リッピングにより除去した。
残置をシリカゲル上で溶離剤として塩化メチレンを用い
てクロマドグシフイー処理し、表題の化合物３．４８．
９を得た。
Ｃ）　　＜３８．４ｈ、５Ｒ）−１−ＣＩ−ア１）ルオ
キシカルポニルー１−トリメテルシリルエトキシカルポ
ニルメチル〕−３−（１−ヒト９０キシエテル）−４−
（）Ｉ＋フェニルメメチテオ）−アゼチジン−２−オン
の製造（３Ｓ、　４１（、５）（）−１−［１−アリル
オキ７カルポニルー１−クロル−１−トリメチルシリル
エトキンカルボニルメチル１’−３−［：１−（２，２
，２−トリクロルエトキシカルボニルオキシ）エチル〕
−４−（）ｌ＋フェニルメｆルナチオ−アゼチジン−２
−オン３．４８ｇをテトラヒドロフラン５３ｍ１に浴解
した。この系に水１５ｍ１および亜鉛末８ｇを添加した
。この系を水浴に入れ、塩化アンモニウム１６ｇを１時
間にわたって少量ずつ添加した。
溶液な０〜５℃でさらに２時間攪拌し、次いで氷酢酸４
　ｍｌを添加し、さらに亜鉛末６〃を少量ずつ添加した
。反応をさらに１時間継続し、濾過し、ストリッピング
により溶剤を除去した。粗生成物を塩化メチレンに浴解
し、有機層を水洗した。イ且生成物をシリカゲル上で溶
離剤として１％酢酸エテル（４化メチレン中、仄いで２
５％酢１ソエテルに震える）を用いるクロマトグラフィ
ーにより精製し、表題の化合物１．６４９を得た。
ＮＭＲ：　　−−０５、（５，９８）；　　１．０５、
（ｍ、２Ｈ）；１．１５、（Ｄ、３Ｈ，、Ｊ＝＝６）：
　　２．２、（５，１Ｈ）；　　３．３８、（ＤＤ、１
Ｈ）；　　’３．７、（ｍ）；４．２、（７ｎｌ；　　
４．５、（ｍｌ；　　５．２、（７７Ｌ、２Ｈ）：５．
８、（ｍ、１）１） Ｄ）　銀（３８，４Ｒ，５Ｒ）−３−＜　１−ヒト９０
キシエテル）−１−７リルオキシカルボニルー１−トリ
メナルシリルエトキシカルポニルメテルーアゼテジン−
２−オン−４−チオレートの製造 窒素雰囲気をもつ５０ｍ１容のフラスコにメタノ−ル５
　ｍｌ！　オよヒ＋３８．４Ｒ，５ｆ（）−１−［１−
７１Ｊルオキシヵルボニル−１−トリメチルシリルエト
キンカルボニルメチル］−３−（１−ヒドロキシエチル
）−４−（トリフェニルメチルテオ）−アゼチジン−２
−オン１．９　（０，００１５８モル）を添加した。溶
液を約ｏ℃に冷却したのち硝酸銀２９４■（０，００１
７３モル）を含有するピリジン０．１４ｍ１およびメタ
ノール１．７４１ＩＬｌを添加した。この系を約Ｄ′Ｃ
で１時＃′Ｊ攪拌したのち、室温にまで昇温させた。室
温で２時間攪拌したのち、硝酸銀６４ｍ９　（０，００
０２モル）　ヲ含Ｗｆるメタ／−＃０．２Ｍをこの系に
追加し、さらに１時間反応を継続した。
反応を停止し、ストリッピングによりメタノールを除去
した。残置を塩化メチレンに溶解し、有機層を２回水洗
し、次いでプラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナト
リウム上で乾燥し、濾過し、塩化メチレンをストリッピ
ングにより除去して、表題の化合物を得た。
Ｉ）／　）工程りに示した操作を繰り返し、ただし硝酸
銀の代わりに等量の１）硝酸タリウム（ｌｕｌｌおよび
２）硝酸銅（ＩＩＩを用いて、それぞれ下記の生成物を
得た。
タリウム（ろＳ、　４Ｒ，５Ｆ（）−ろ−（１−ヒドロ
キシエチル）−１−アリルオキシカルボニル−１−トリ
メナルシリルエトキシカルポニルメナルーアゼナジン−
２−オンーナオレート　および 銅（ろＳ、４Ｒ，５Ｒ）−３−（１−ヒドロキシエチル
）−１−アリルオキシカルボニル−１−トリメナルシリ
ルエトキシカルポニルメテルーアゼテジン−２−オン−
４−チオレート 製造例Ｄ″ Ｄ“） （Ｉｌｌ ５０机容のフラスコに窒素雰囲気下でメタノ−／１／　
１０　ｍｌ中の化合物１３．９８１　（０，００６３１
モル）を装入し、ｏ　’ｃに冷却し、メタノール中のＨ
ｇ（ＮＯ３）２・Ｈ２Ｏ２，１６９（ｏ０６ｓ１モル）
およびピリジン０、５４５．９　（０，００６９モル）
の溶液を添加した。室温で６時間攪拌し、メタノールを
減圧下に除去した。残有を馬化メナレンに溶解し、有機
浴液を２回水洸し、次いでブラインで洗浄した。有機溶
液を無水硫酸ナトリウム上で乾・探し、１濾過し、メチ
レンを減圧下で除去して、化合物■を得た。
Ｅ）銀（３Ｓ、　４Ｒ，５ｈ）−ｓ　−＜　１−　トリ
メナルシリルオキシエチル）−１−アリルオギ７カルポ
ニルー１−ト’）メチルシリルエトキシカルポニルメナ
ルーアゼナジン−２−オン−４−（−オレートの製造 上記の工程（Ｄ＋で得た銀（ろＳ、　４に５Ｍ）−３−
（１−ヒト゛ロギ／エナル）−１−アリルオキシカ／ｌ
／　ホ’　＝ルー１−トリメナル７リルエトキシカルポ
ニルメナルーアゼナジンー２−オン−４−チオレートの
全量を無水塩化メチレン１ＱｒｎｌＫ浴解した。
この系にビス−トリメチルシリルアセトアミド０７８３
　ｍｌ　（０，００３１６モル）を６加した。この系を
室温で１５分間攪拌し、表題の化合′＋ｆ／！Ｊを得た
。。
Ｅ／　＞　　工程Ｅの操作を繰り返し、′にだし銀基の
代わりに工程Ｄ′およびＤ“で得たタリウム、銅および
水銀アゼテドン塩を用いて、それぞれ下記の化合物を得
た。
タリウム（３Ｓ、４Ｂ、５Ｒ）−３−（１−トリメチル
・／リルオキシエチル）−１−アリルオキシカルボニル
−１−トリメチルシリルエトキシカルボニルメチル−ア
ゼチジン−２−オン−４−チオレート、 銅（３８，４Ｒ，５ｎ）−ろ−（１−トリメナルシリル
オキシエチル）−１−アリルオギシカルポニルー１−ト
リメナルシリルエトキシカルポニルメテルーアゼナジン
−２−オン−４−チオレート、　および水銀（３Ｓ、ｌ
−（，５Ｒ）−３−（１−１−リメテルシリルオキシエ
テル）−１−アリルオギシカルポニルー１−トリメナル
シリルエトキシカルポニルメテルーアゼナジン−２−オ
ン−４−チオレート。
Ｆ）（５Ｒ，６ｓ、８Ｒ）−２−チオン−６−アリルオ
キシ力ルポニル−５−トリメチル／リルエトキシカルポ
ニル−６−ｃｌ−トリメナルシリルオキシエチル）　−
ｏナムの製造 工程（Ｅｌの終了後にこの溶液に、９０％チオカルボニ
ル−ジイミダゾール６１９１ｒｌ　Ｏ，００３１６モル
）を添加した。この系を室温で２０時間攪拌したのち溶
液を濾過した。塩化メチレンをス）　ＩＪツピンクによ
り除去した。粗生成物をシリカゲル上で３０％シクロへ
キサン／増化メチレンにより、次いで塩化メチレンによ
り溶離するクロマトグラフィー処理によって、表題の化
合物７（］４＋１１９を得た。
Ｆ″）工程Ｆを繰り返し、ただし工程Ｅ′で得た反応溶
液を用いて、表題の化合物を得た。
ＮＭＲ：　　＝　６．２−５．６、ｍ、１Ｈ；　　５．
６５、ｄ（Ｊ＝１．５Ｈｚ）、Ｉ　Ｈ；　　５．５−５
．１．　（ｍｌ、２Ｈ：　　４．７、ｄ（Ｊ＝５．５Ｈ
ｚ）、２）１：　　４．５−４．１．１ｎ、ろＨ；　　
３．６２、ｔ、ｄ（Ｊ＝１．５．４Ｈｚ）、１）１；　
　１．２８、（ｔ’ｃ　Ｊ　＝６Ｈ２）、３）１；１．
２−０．８５、ｍ、２Ｈ：０．２−〇、ｍ、１８１−１
Ｇ）　　　＜５ｓ、６Ｓ、ｅｒＩ（＞−２−チオン−６
−アリルオキシカルポニル−３−１−１，１メナルシリ
ルエトキシ力ルボニル−６−（１−ヒドロキシエチル）
−被ナムノ製造２５ｍ１容のフラスコに（５Ｒ，（ＳＳ
、　ｌ”３１（）−２−チオン−６−アリルオキシカル
ボニル−６−トリメチルシリルエトキシカルボニル−６
−（１−）　ＩＪメチルシリルオキシエテル）−ハナム
１１００ｎｒ、テトラヒドロフラン１　ｍｌ、、水０．
０５　ｍｌおよび酢酸ＩＪ、　０５　ｒｔｌを添加した
。この系を室温で１２時間攪拌した、この溶液に酢酸エ
テルを添加し、有機相を炭酸水素す１．　＋１ウム浴液
、水、次いでノーラインで洗浄した。有機相な無水硫酸
す）　ｌ］ウム上で乾燥し、濾過し、ストリッピングに
より溶剤を除去して、表題の化合物を得た。
ＮＭＨ：　　＝　６．１５−５．６、ｍ、　ＩＨ；　　
５．６９、ｄ（Ｊ＝２Ｈｚ）、ＩＨ；　　５．５５−５
．１２、ｍ、２Ｈ；　　４．８−４．６、Ｍ、２８；　
　４．５−４．０、ｍ、ろＨ；　　３．６７、ｄ、ｄ（
Ｊ’＝入７Ｈｚ　）、１８；　　２．８−２．３、ｍ、
１Ｈ：１．６７、ｄ（Ｊ＝６Ｈｚ　）、３１（；　　１
．２−０．８、ｍ、２Ｈ；　　０．３−口、ｍ、９日 Ｈ）　（５札６８，８Ｒ）−２−チオール−６−（１−
ヒドロキシエチル）−投ネムー６−カルボン酸アリルの
製造テトラヒドロフラン１ｍｌ中ノ（５Ｒ，６Ｓ、　８
Ｒ’）−２−チオン−６−アリルオキジカルボニル−６
−トリメナルシリルニトキシカルポニルー６−（１−ヒ
ドロキシエテル）−ベナム７、７　Ｆに室温でテトラヒ
ドロフランＡＯｍｌ中のフッ化テトラノテルアンモニウ
ム２当ｔ　ｆｊ３：　？々に添加した・薄層クロマトグ
ラフィー（シリカゲル、１０％酢酸エナエチ塩化メナレ
ン）によれば、脱カルボキシル化された１ヒ合物（５Ｒ
，６Ｓ、８Ｒ）−２”−チオール−６−（１−ヒドロキ
シエチル）−破ネムーろ−カルポン１波アリルが（５Ｒ
，６８１８ｆ（）−２−チオンー６−（１−ヒドロキシ
エチル）−ベナム−ろ−カルボン酸アリルと平衡状態で
隣接して存在することが示された。
ＮＭＲ：　　−ｃｌ　　５．８５、ｄ（Ｊ’＝Ｈ（ｚ）
、ＩＨ；　　５．８、ｍ、１１ｉ；　　５．１Ｈ；　　
５．４−５．１、ｍ、２Ｈ；　　４．７．２１（；　　
４．２５、Ｍ、ＩＨ；　　５．６５、に、ｄ（Ｊ−１，
１Ｈｚ　）、ＩＨ：　　２，１、ＩＨ；　　１．３５、
ｄ（Ｊ＝７Ｈｚ）３Ｈ Ｉ）　　　（５Ｒ，６Ｓ、　８Ｂ）−２−エチルチオ−
６−（１−ヒドロキシエチル）−ハネムー６−カルポン
酸アリルの製造 上記の工程（ｌ（ｌで製造された（５］−ｔ、　６Ｓ、
　８Ｒ）−２−チオール−６−（１−ヒＩ−ゞロキシエ
テル）−に不入−６−カルボン酸アリル＝（５）Ｌ、　
６Ｓ、　８Ｒ）−２−チオンー６−（１−ヒドロキシエ
チル）破ナムー６−カルボン酸アリル平衡混合物の溶液
に、ヨウ化エテルｏ、ｏ１６ｉおよび炭酸水素ナトリウ
ム１６１１１＆（水０．５ｍｌ中）を添加した。この糸
を室温で１５分間撹拌したのち酢酸エテル２５ｍ１を添
加した。有機浴液を水洗し、有機相を無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、治過し、ストリッピングにより溶剤を除去
して表題の化合物を得た。
実施例８ ＜ｓＲ，６Ｓ、８Ｒ）−２−チオール−６−（１−ヒド
ロキシエチル）−投ネムー６−カルポン酸アリル　およ
び（５に６ｓ、５ｉｎ−２−チオン−６−（１−ヒドロ
キシエチル）破ナムー６−カルポン酸アリルの製造Ａ）
　　（３Ｓ、ｌ、５Ｒ）−１−（アリルオキシカルボニ
ルメチル）−３−（１−ヒドロキシエチル）−４−（ト
１ｊフェニルメチルテオ）−アゼナジン−２−オンの製
造炭酸セシウム０．２８６１を含有するアセトニトリ／
１／　１０　ｍｌに（３３，４Ｒ，５１（）−３−＜　
１−ヒト９０キシエチル）−１−（トリフェニルメテル
チオ）−アゼナジンー２−オン６ｇを添加した。この系
に酢酸α−ヨードアリル０．２．！ｉ’を添加し、この
系を室温で１６時間攪拌した。エーテル５０　ｔＪ！で
希釈し、沖過し、エーテル層を１％リン醒氷水浴液洗浄
したのち水洗した。硫酸ナトリウム上で乾燥したのち浴
剤を除去し、起泡性の固体を得た。
ＮＭｆ（ニー８．４、ＩＨ−８；　　７．６５、Ｉ　Ｈ
，ｄ（Ｊ＝ＩＨｚ　）　；７．０５、ＩＨｄ（Ｊ＝ＩＨ
ｚ）：　　５．９５．１１（，１（Ｊ＝２Ｈｚ）；　　
５．８．１１（；ｍ　；　　５．４５゜５．１．２Ｈ，
ｍ；　　４．ろ、ＩＨ５＋ｑ；　　４，１．２Ｈ１Ｑ（
Ｊ＝１６Ｈｚ）：　　３．５、ｃｔｄ（Ｊ＝２．６　）
　：１．３５：　　３Ｈ，ｄ（Ｊ＝６Ｈｚ）Ｂ）銀（３
Ｓ、４Ｆ（，５Ｒ）−３−（１−ヒドロキシエチル）−
１−アリルオキシカルボニルメチル−アゼチジン−２−
オン−４−チオレートの製造 窒素雰囲気をもつフラスコ５０　ｍ１２に、メタノール
ｊＱｒｎｌ！オよび（３Ｓ、４Ｒ，５Ｒ）−１−（アリ
ルオキシカルボニルメチル）−３−（１−ζＦロキシエ
ナル）−４−（）リフェニルメチルテオ）−アゼナジン
−２−オン４６０ｍＱを添加した。この系に硝酸銀１６
０〜およびピリジン０．１５ｍ７を添加した。この糸ｆ
ｘ２０℃で１時間攪拌した。反応を停＋ｈ　Ｌ、メタノ
ールをストリッピングにより除去して表題の化合物を得
た。
Ｂ’）工程Ｂの操作を繰り返し、ただし硝酸銀の代わり
に等量の １）　硝酸タリウム（ｍ） ２）　不肖酸銅（ｎ）　　および ３）　　Ｈｇ（ＮＯ３）２・２Ｈ２０ を用いて、それぞれ下記の化合物を得た。
タリウム（３Ｓ、４Ｒ，５Ｒ）−３−（１−ヒドロキシ
エチル）−１−７１１ルオキシ力ルポニルメテルーアゼ
テジン−２−オン−４−チオレート、 銅ｃ３３，４８．５Ｒ）−３−（１−ヒドロキシエチル
）＝１−アリルオキシカルボニルメチル−アゼナジン−
２−オン−４−チオレート　および 水銀（３８，４Ｒ，５Ｒ）−３−（１−ヒドロキシエチ
ル）−１−アリルオキシカルボニルメチル−アゼナジン
−２−オン−４−チオレート。
Ｃ）銀（３８，ｌ（，５Ｒ）−３−（１−トリメチルシ
リルオキシエテル）−１−アリルオキシカルボニルメチ
ル−アゼチジン−２−オン−４−チオレートの製造上記
の工程（Ｂｌで製造した銀＜６Ｓ、４に５Ｌｌ（）−５
−（１−ヒドロキシエチル）−１−アリルオギシカルポ
ニルメチルーアゼテジン−２−オン−４−チオレートの
全量な塩化メチレン２５縦に添加した。この系にビス−
シリルアセトアミド’　ｉ、　ｉ　ｙを添加した。この
系を至温で１５分間攪拌し、表題の化合物を得た。
Ｃ′）　　工程Ｃの操作を繰り返し、ただし銀塩の代わ
りに工程Ｂ′で得たタ１１ウム臨、銅塩および水銀塩を
それぞれ使用して、それぞれ下記の化合物を得た。
タリウム（３Ｓ、４Ｂ、５Ｒ）−３−（１−）リメチル
シ１）ルオキシエテル）−１−アリルオキシカルボニル
メチル−アゼチジン−２−オン−４−チオレート、鋼（
３Ｓ、　４Ｒ，５Ｒ）−ろ−（１−トリメチルシリルオ
キシエテル）−１−アＩＪルオキシカルボニルメテルー
アゼテジン−２−オン−４−チオレート　および水銀（
５８，４に５１（）−３−（１−トリメチルシリルオキ
シエテル）−１−アリルオキシカルボニルメチル−アゼ
チジン−２−オン−４−チオレート。
Ｄ）　　　（ろＳ、　４Ｒ，５Ｒ）−１−（ア１）ルオ
キシカルポニルメナル）−３−（１−トリメチルシリル
オキシメチル）・−４−（１’−イミダゾリルナオカル
ポニルチオ）−アゼチジン−２−オンの製造 工程（Ｃｊの終了後、その浴液にチオカルボニルジイミ
ダゾールろ５０　）ＩＱ￥添加した。この系を室温で６
時間攪拌した。この溶液を濾過し、沈殿を塩化メナレン
で洗浄した。炉液を採取し、塩化メチレンをスト１）ツ
ピングにより除去した。残有をシリカゲル上で２０％酢
酸エナエチ塙化塩化レンにより溶離するクロマトグラフ
ィーによって、表題の化合物６３５ｍＩ；／が得られた
。
Ｄ’　）　　工程りの操作を繰り返し、ただし工程Ｃ′
で製造したタリウム塩、銅塩および水銀塩をそれぞれ用
いて、それぞれ表題の化合物を得た。
ｋｔ）　　（５Ｒ，６８，８Ｒ）−２−チオール−６−
（１−トリメテル７リルオキシメナル）破ネムー３−カ
ルボン酸アリルおよび（５に６３，８Ｒ）−２−チオン
−６−（１−トリメチルシリルオキシエテル）、Ｓナム
ー６−カルボン酸アリル平衡混会物の製造（ろＳ、　４
Ｒ，５Ｒ）−１−（アリルオキシカルボニルメチル）−
５−（１−ト＋４メテルゾリルオギシメテル）−４−（
１’　−イミクゾリルチオカルポニルテオ）−アゼチジ
ン−２−オン１７０　ｍＱ’ｉ’？−素雰囲気下に無水
テトラヒ［パロフラン４０尼に添加した。この系を一７
８℃に冷却し、次いでヘキサン中の１Ｍ・リナウムジー
（トリメチルシリル）アミンｔ３．６　ｍｌを渦加し１
こ。この糸ケー７８°Ｃで５分間攪拌した。この系に酢
酸０．２　ｍｌを添加し、この系を塩化メナレンで希釈
して２００　ｉ４となした。
有機浴１夜を水、炭取水素ナトリウム水浴液および再度
水で洗浄した。試料を７１１カゲルを通して５％酢酸エ
テル／塙化メチレンで迅速に溶離するクロマトグラフィ
ーにより精製し、目的生成物および脱シリル化された生
成物１２ＳＵＩ＆を得た。
Ｅｔ’）　（５Ｒ，６Ｓ、　８Ｒ）−２−チオール−＜
５−（１−ヒドロキシエチル）−ベネム−６−カルポン
酸アリルおよび（５Ｒ，６ｓ、　８Ｒ）−２−チオンー
６−（１−ヒドロキシエチル）−ベナム−３−カルホン
酸アリルの平衡混合物の製造 ２５ｍ１容のフラスコに工程（Ｅｌで製造した混合物全
体をテトラヒドロフラン５ｍｌ、水１ｒｒＬｌおよび酢
酸１１ｎｌと共に添加した。系を室温で２時間攪拌した
。この溶液に酢酸エチルを添加し、有機相を炭酸水素ナ
トリウム溶液、水、次いでブラインで洗浄した。有機相
を無水硫酸す）　ＩＪウム上で乾燥しＰ８し、溶剤をス
トリッピングにより除去して表題の化合物を得た。
工程Ｆの生成物を次いで所望により実施例７の工程■に
記載した方法により処理し、（５に６Ｓ。
８Ｆ（）−２−エチルチオ−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）昶ネムーろ−カルボン酸アリルとなすこともできた
。
実施例９ （５に６Ｓ、８Ｒ）−２−（２’、　　乙　２′−トリ
フルオルエテル）−６−（１−ヒドロキシエチル）−投
ネムー３−カルボン酸アリルの製造 １、　ピリジ１０．７３５１１Ｌｌを乾燥トルエン２５
ｍ１に溶解し、窒素下に一２０°Ｃに冷却した。無水ト
リフルオルメタンスルホン酸１４５ｍ１’ａ＝添加した
のち２．２．２−１リフルオルエタノールｏ、７１１３
ｍ、ｌを添加し、室温にまで昇温させた。得られた残有
を水沈し、無水硫酸ナト１１ウムで乾燥し、蒸留し、沸
点１００℃以下の留分をすべて採取して、２．２゜２−
　トｊｌフルオルエチルスルホン酸トリフルオルメナル
を得た。
２、　　（５Ｒ，６８，８１（）−２−チオール−６−
（１−ヒトゞロキシエテル）−ベネム−ろ−カルボン酸
アリル、（５Ｒ，６ｂ、１）−２−チオンー６−（１−
ヒドロキシエチル）−投ナムーろ−カルボン酸アリル平
衡混合物（実施例７０工程Ｈまでの操作により製造され
たもの）をテトラヒドロフランろｍｌおよび２．２．２
−　）　ＩＪフルオルエエチスルホン酸斗リすルオルメ
ナル５ｄに添加した。この系に１当量の炭酸カリウム（
粉末）を添加した。反応混合物を室温に１１時間保った
のち、溶液を冷蔵庫内に一夜保存した。溶液を冷蔵庫か
ら取り出し、室温で１時間攪拌した。溶液を沖過し、ｊ
瘍化メナレン７２％リン酸で洗浄した。残有を温１：１
クロロホルム二石油エーテルに溶解し、冷却した。生成
物が溶液から結晶し、表題の化合物１６８ｍｇが得られ
た。
実施例１０ （５Ｒ，６３，Ｆ３Ｒ）−２−（２，３−ジヒドロキシ
−１−プロピルチオ）−＜５−（１−ヒトゞロキシエテ
ル）−ハネムー６−カルポン酸ナトリウム Ａ。
ｕｌ１ １００１ｒＬｌ容のフラスコにチオン１とこれに対応す
る互変異性体チオールとの平衡混合物４００７Ｖ（０，
０００６９６ｍ）（実施例１７、工６ｉＨ）、蒸留テト
ラヒドロフラン１０ｍ１、グ１ｌ−７Ｆ＝＃　１５４　
ｍＱＴｏ、００２０８ｙｎ：１　（６当量）および炭酸
カリウム２５　ｍｑを添加した。薄層クロマトグラフィ
ー１でよって出発物質の存在しないことが示されるまで
攪拌した。１０％リン酸でｐＨ７にまで酸性化し、ロー
タリーエバポレーターによりテトラヒドロフランを除去
し、残有を粗大なシ１）カゲルのカラム上で１００％酢
酸エチルを用いてクロマトグラフィー処理し、単離した
のち、化合物ＩＩ　１６　ＯｍＷ（収率６１％）を得た
。
Ｂ、５Ｑｄ容のフラスコに窒素雰囲気下で、工程Ａにお
いて得た化合物１１１６０ｍ９の酢酸エチル２ｍ１．中
の浴液、エチル−２−カプロン酸すトリウム７６〜（０
，０Ｏ０４４２ｍ）、トリフェニルホスフィン１０■お
よびＰ４ＰＡ３）Ｐ４５■ケ添加した。反応混合物を５
時間攪拌し、−夜冷蔵し、水を添加し、生成物をＨＰＬ
Ｃカラム上で１００％Ｈ２０により抽出し、単離したの
ち、表題の化合物６２〜が白色非晶質固体として得られ
た。
実施例１１ （５Ｒ，６Ｓ、　　８Ｒ）−２−（２，６−シヒドロキ
シー１−プロピルチオ）−６−（１−ヒトゞロキシエナ
ル）−にネムーろ−カルボン酸ナトリウム Ａ、（３Ｓ、　４Ｒ，５１（）−３−（１−トリクロル
エトキシカルボニルオキンエテル＞−４−Ｃ（２，６−
シヒドロギンー１−プロピルチオ）カルボノナオイルチ
オ〕−アゼナジン−２−オン １Ｎ水酸化ナトリウム２０１ｄｌおよび２．６−ジヒト
ゝロキシプロパンテオール２ｇを含有スるエタノ−ル５
３　ｍｌの溶液に二硫化炭素４ＴｒＬ１１！を添加し、
１０分間攪拌したのち、エタノール中の（３Ｓ、４Ｒ，
５Ｒ）−４−［１−（２−メトキシ−１，２−ジオキソ
エテル）１−５−（１−）リクロルエトキシ力ルポニル
オキシエテル）−４−クロルアゼナジン−２−オン４．
１９の浴゛孜に摘部し１こ。薄層クロマトグラフィー分
析により出発化合物の存在しないことが示されるまで（
約４時間）反応混合物を攪拌し、次いで酢酸エテルで希
釈し、溶液を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、溶液を硫酸
マグネシウム上で乾燥し、蒸発させ、祷られた残置をシ
リカゲル４０Ｉ上で６０％エーテル−ヘキサンで溶離す
ることによりクロマトグラフィー処理し１こ。
薄層クロマトグラフィーにより判定して類似する溶離液
を合わせて蒸発させ、残査を得た・これが表題の化合物
であった。
Ｉｊ（−＝　５．６５μ　； ＮＭＲ５，５ｐｐｍ　（１Ｈ，ｄ、　Ｊ＝２ｃｐｓ）３
．４ｐｐｍ　（１８，ｑ、　Ｊ＝８および２　ＣＫＩＳ
　）１３−　　（５Ｒ，６Ｓ、　８Ｒ）−６−（１−）
リクロルエトギ７カルポニルオキシエナル）−２−（２
，３−ジヒドロキシ−１−プロピルチオ）−梗ネムー６
−カルポン酸アリル 塩化メナｖ　ン６ｒｎｌ中の（３Ｓ、　４Ｒ，５Ｆ（）
−３−（１−）リクロルエトキシカルポニルオキシエナ
ル）−４−４カルポノテオイルナオ］−アゼ干ジンー２
−オン０．７ｇの浴液（１０℃に冷却）に攪拌下に炭酸
カルシウム０．６．９’Ｙ添加し、次（・で塩化ア１１
ルオキサリル０．２６６ｇ（１，２当量）を添加した。
塩化メチレン１ｍノ中のジイソプロピルエナルアミン０
．３２ｍｄ（１，２当量）の溶液を、温度を１０〜１５
゛Ｃに保ちながら５分間にわたって摘部しＴこ。薄層ク
ロマトグラフィーにより出発物質が示されなくなったの
ち（１５分間、１５℃で）エタノール不含のクロロホル
ムを用いて混合物を分液ろうとに移した。氷水で２回洗
浄し、沖過して過刺の炭ｒ１βカルシウムを除去し、無
水硫酸ナトリウム上で乾燥し、１００ｍ１Ｎの三ロフラ
スコに移したー溶液の容積乞クロロホルムにより約５０
ｍ１Ｋ　＞Ｍ　整し、クロロホルム２０７＋１ｆｆｌ中
の亜すン酸トリエナル０．６１１１１（２当量）の溶液
を６時間にわたって添加する川１、還流部＋１に加熱し
１こ。混合物乞さらに１８時間還流し、蒸発させ、シリ
カゲル１１上で２５％エーテル−ヘキサンで溶離するこ
とによりクロマトグラフィー処理し、づり似の溶離液を
合わせて蒸発させ、表鏡の化合物を含む残置４２０１ψ
？：得た。エーテル−ヘキサンからの再結晶により精製
し、・′表題の化合物乞結晶状で得た。
Ｇ、（５Ｆ（，６３，８Ｒ）−６−（１−ヒドロキシエ
テル）−２−（２，３−ジヒドロキシ−１−プロピルチ
オ）＝２−々ネムー６−カルポン酸アリル 工程Ｂの方法により製造した生成物約１．６ｇを０〜５
℃で攪拌下にテトラヒドロフランｊ５＋ｍｌ、水１，５
ｍｌおよび酢酸１．５ｍｌに溶解した。叫鉛末２．０ｇ
’＆添加し、薄層クロマトグラフィーにより痕跡程度の
出発物質が示されるにすぎなくなるまで１゛藏拌した。
反応計１合物を沖過し、固体を酢酸エテルで洗浄し、有
機溶剤ヶ合わせて１０％泊石酸水浴像、水および炭ぼ水
素ナト１１ウム水浴７仮で順次洗浄した。溶剤相を硫酸
マグネシウム上で乾燥させ、ｌン縮して残置を得た。こ
の残有乞エーテルーヘキサンから再結晶し１こ。
Ｄ、（５に６Ｓ、３Ｒ）−６−（１−ヒドロキシエテル
）−２−（２−２，３−ジヒドロキシ−１−プロピルチ
オ）−被ネムーろ−カルボン酸ナトリウム 工程Ａ−Ｃにより製造した生成物約６．４ｇを塩化メナ
レン１９０ｍ１に浴解し、酢酸エテル１９０ゴ中の２−
二ナルヘキサン酸ナトリウム５．６２．９を添加した。
トリフェニルホスフィン０．４６ｊｊおよびテトラキス
（トリフェニルホスフィン）パラジウム０．４６．１９
の混合物を添加した。１．５時間攪拌し、遠心し１こ。
沈殿ケ酢噌エテルで洗浄し、高度真空下で乾燥して、表
題の化合物を白色非晶質固体として得た。
実施例１２ （５１（、６３，８１’（）−２−（２，６−ジヒトゞ
ロキシプロピルテオ＞−６−＜１−ヒドロキシエチル）
−ハネムー６−カルポン酸ナトリウム Ａ、（５Ｒ，６３，８Ｒ）−６−（１−ヒドロギゾエナ
＃）−２−テオンーー；ナムーカルポン酸アリルおよび
（５に６Ｓ、８Ｒ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−
２−チオール−（ネムー５−カルボン酸゛アリルの平衡
混合物０゜２０．９の乾燥アセトニトリル４ｍｌ中の溶
液に、２．３−ジヒドロキシ−１−ブロムプロパン０．
２１　ｆ添加した。２５℃で１時間後に酒石酸水浴液で
希釈し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。蒸発させ、残
有乞ジクロルメタンから単離して、（５Ｒ，６Ｓ、８Ｒ
）−６−（１−ヒドロキシエナル）　−２−（２，ろ−
ジヒドロキシプロピルチオ）−破ネムー６−カルボン酸
アリル乞得た。
Ｂ、工程Ａの生成物１６０■に実施例１０Ｂと同じ方法
で処理し、単離したのち、表題の化合物６２１ｑを得た
。
実施例１ろ Ａ、製造例Ｅに記載した方法により（５に６Ｓ、８Ｒ，
２’ｆ（Ｓ）−２−（エタンスルフィニル）−６−（１
−ヒドロキシエチル）−ベネム−ろ−カルボン酸アＩＩ
　）ｖを製造した・ Ｂ、工ＨＡの生成物０．５０＆および２．ろ−ジヒドロ
キシプロピルテオール０．３（ｌのジクロルメタン中の
溶液を０〜５℃で攪拌し、これにジイソプロピルエナル
アミン０．２．９を添加した。５分後に溶液を希酒石酸
水溶液で洗浄し、乾燥し、蒸発させ、残置を分取用薄層
クロマトグラフィーにより精製し、（５ｆ（、６Ｓ、　
８Ｒ’）−２−、（２，３−ジヒドロキシ−１−プロピ
ルチオ）−６−（１−ヒドロキシエナル）−くネムー６
−カルボン酸アリルを得たＯ Ｃ０工程Ｂで得た生成物１６０■を実施例１００工程Ｂ
に記載した方法により処理し、（５ｆ（，６Ｓ。
８］’（）−２−（２，ろ−ジヒドロキシ−１−プロピ
ルチオ）−６−（１−ヒト９０キシエテル）−ａネムー
６−カルボン酸ナトリウム３２　ｍ１２を得た。
実施例１４ （５Ｒ，６Ｓ、８Ｒ）−２−（１−メチル−２−イミグ
ゾリルメナルチオＣ−６−（１−ヒト９０キシエテル）
−にネムー６−カルポン酸 Ａ、（５Ｒ，＜ＳＳ、８Ｒ）−２−（１−ノナルー２−
イミダゾリルメナルテオ）−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）−にネムー６−カルポン酸アリル２５０ｍ１容のフ
ラスコに窒素雰囲気下で実施例７、工程Ｈの・チオン−
チオール平衡混合物１．３８Ｉ、テトラヒドロフラン（
ＴＨＦ’）５０Ｍおよび１−メチル−２−クロルメチル
イミダゾール（製造例Ｄ）１．２９ｙ装入した。Ｏ’Ｃ
ＩＣ冷却Ｌ、ＮａＨＣＯ３１，１ｆＭを１０％水浴液と
して３分間にわたって摘部した。約４５分間攪拌し、０
℃で１時間放置した。Ｔ　Ｈ、Ｆ’溶剤を除去し、シリ
カのカラム上で表題の生成物を採取した。
ＮＭＲ−（ｃｎｃｚ　３）δ−６，９５，ＩＨ，−’；
６．８６．　ＩＨ，ｓ：５．９．　１８．ｍ；５．７ろ
、　　ＩＨ，ｄ、；５．ろ２．　２８゜７７Ｌ；４．７
．　２Ｈ，７７Ｌ：４．ろ、　　２Ｈ，−ｒ：４．２．
　　ＩＨ。
”　：　３−７１　１　）１．　　ｃｔｄ（Ｊ−１，５
ｔ　　６Ｈｚ　）；ろ、６８゜３）ｉ、　ｓ　；　１．
３．３Ｈ，ｄ−（Ｊ　＝６Ｈｚ　’）Ｂ、工程Ａの生成
物１．０５．９を酢酸エテル４０彪に溶解し１こ。室温
でＰｄｏ　試薬約２００〜、トリフェニルホスフィン２
００■およびカプロン酸ｌ、　５　ｍｌと反応させた。
得られた表題の化合物を水で抽出した、未処理の出発物
′肖をＣＨ２Ｃｌ２１５１ｎｌ、カプロンｌｆｆ１ｍ、
ピリジン０．３ｍ１．、トリフェニルホスフィン上５０
■およびｐｄｃＪ　約１００〜に↓時間溶解させること
により収量を増加させた・得られた表題の化合物を水で
抽出し、先きの抽出液と合わせた、生成物は下記のスに
クトル火有していた。
ｔ４ＭＲ−（Ｄ２）　＝　７．３．１Ｈ，−ｔ；７．２
７．　ＩＨ，−ｒ；５．６゜１Ｈ，ｄ（Ｊ＝１．６Ｈｚ
／）；４．４．　ＩＨ，ｎｔ：３．８５．　１Ｈ，ｄｄ
ＣＪ＝１．５．　６Ｈｚ　）；５．８１，３Ｈ，’　；
　１．２４，３８．ｄ（Ｊ＝６Ｈｚ）実施例１５ Ａ、製造例Ｅに記載した方法により（５Ｆｊ、　６Ｓ、
　８に２’Ｒ８）−２−（エタンスルフィニル）−６−
（１−ヒドロキシエチル）−被ネムー６−カルポン酸ア
リルを製造した。
Ｂ、工程Ａの生成物０．５０　ｇおよび２−メチルチオ
−釣−メチルイミダゾール０．４０．９のジクロルメタ
ン中の溶液を０〜５℃で攪拌し、これにジイソプロピル
アミン０．２Ｉを添加した。５分後に浴液を１０％酒石
酸水浴埼で洗浄し、乾燥し、蒸発させ、残置を薄層クロ
マトグラフィーにより精製して、（５ｋｔ、　６８．８
Ｒ＞−６−（１−ヒドロキシエチル）−２−（１−メチ
ル−２−イミダゾリルメチルチオ）、−ｏネムーろ−カ
ルボン酸アリルを得ＴこＯ Ｃ０工程Ｂの生成物を実施例１４の工程Ｂに記載した方
法により処理し、（５Ｒ，６Ｓ、　８Ｂ　）−２−（１
−メチル−２−イミダゾリルメチルチオ）−６−（１−
ヒドロキシエチル）−−＜ネムー６−カルボン酸を得７
ｊＯ 実施例１６ （５Ｒ，６Ｓ、　８Ｒ）−６−（１−ヒドロキシエチル
）−２−（１−ノナルー２−イミダゾリルメチルナオ）
−投ネムー６−カルボン自を Ａ−（３Ｓ、４］（，５Ｒ）−３−（１−トリクロルエ
トキシカルボニルオキシエテル）−４，−［（１−ノナ
ルー２−イミｌゾリルメチルチオ）−カルボノナオイル
チオ］−アゼナジン−２−オン １　ｔｑ水酸化ナトリウム２０　ｒｔｔｌｌおよび２−
ノナルナオーＮ−メチルイミダゾール２，５ｇを含有ス
るエタノール５［ＩＩｕの溶液に、ニイ流化炭素４　ｍ
ｌ　’＋ｌｚ　ｆｆ、４加し、１０分間攪拌したのち、
エタノール中の（３８，４Ｒ，５Ｒ）−４−［１−（２
−メトキシ−１，２−ジオキソエナル＞　）　−３−（
１−ト＋、＋クロルエトキシカルボニルオキシエテル＞
−４−クロルアゼナジン−２−オン４．１ｇの溶液に滴
７Ｊ［］　ｌ、た。
薄層クロマトグラフィー分析により出発化合物の存在し
ないことが示されるまで（約４時間）反応混合物を攪拌
し、次いで酢酸エチルで希釈し、溶液を飽和塩化ナト１
１ウムで洗浄し、溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、
蒸発させ、得られた残置をシリカゲル６０ｇ上で６０％
エーテル−ヘキサンで溶離することによりクロマトグラ
フィー処理した。餌層クロマトグラフィーにより判定さ
れた類似の溶離′ｅｊ、を合わせて蒸発させ、残置を得
た。
これが表題の化合物であった。
Ｉ−Ｈ，−５，６５μ ＮＭＲ：　　　５．５ｐｐｍ　（、ｉＨ，ｄ、　Ｊ＝２
ｃｐｓ）６．４ｐｐｍ　　（１Ｈ，１，Ｊ＝８および２
ＣｐＳ）Ｂ、（５Ｒ，６Ｓ、８Ｒ）−６−（１−）リク
ロルエトキシカルポニルオキシエテル）−２−（１−メ
チル−２−イミダゾリルメチルチオ）−ハネムー６−カ
ルポン醒アリル 塩化メナＬ７７６　ｍｌ中の（ろＳ、　４Ｒ，５Ｒ）−
ろ−（トリクロルエトキシカルボニルオキシエテル）−
４−［（１−メチル−２−イミダゾリルメチルチオ）−
カルボッチオイルチオ〕アゼチジン−２−オン０．７３
ｇの溶液（１０°Ｃに冷却）に攪拌下に炭酸カルシウム
０．６．９　’＆添加し、次いで塩化アリルオキサリル
０．２６６ｇ（１，２当量）を添加した。塩化メチレン
１ｒｎｌ中のジイソプロピルエテルアミン０．３２−（
１，２当量）の溶液乞５分間にわたって摘部し、その間
温度を１０〜１５℃に保持した。薄層クロマトグラフィ
ーにより出発化合物の存在しないことが示されたのち（
１５°Ｃで１５分）、エタノール不含のクロロホルムを
用いて混合物を分散ろうとに移した。氷水で２回洗浄し
、濾過して過剰の炭酸カルシウムを除去し、無水硫酸す
ｌ−ＩＪウム上で乾燥し、１００ＴＬｌ容の三ロフラス
コに移した。クロロホルムにより溶液の容Ｒを約５０ｄ
に調整し、クロロホルム２０ｍ１中の亜リン酸トリエチ
ル０．６′／ｎ１（２当量）の溶液を６時間にわたって
添加する間、還流温度に加熱した。混合物をさらに１８
時間還流し、蒸発させ、シリカゲル１４ｇ上で２５％エ
ーテル−ヘキサンで俗離することによりクロマトグラフ
ィー処理し、類似の溶離液を合わせて蒸発させて、表題
の化合物を含む残置を得た。エーテル−ヘキサンから再
結晶することにより精製し、表題の化合物を結晶状で得
た。
Ｃ６（５Ｒ１６Ｓ、１３Ｒ）−６−（１−ヒトゞロキシ
ェテル）−２−（１−メチル−２−イミダゾリルメチル
チオ）−２−破ネムー６−カルボン酸アリル 工程Ｂの方法により製造した生成物釣上６Ｉをテトラヒ
ドロフラン１５７１１ｊ！、水１．５　ｍｌおよび酢酸
１．５ｍｌに０〜５℃で攪拌下に溶解した。亜鉛末２、
０９　’ｔＭ”５加し、薄層クロマトグラフィーにより
痕跡程度の出発物質が示されるにすぎなくなるまで攪拌
した。反応混合物を濾過し、固体を酢酸エチルで洗浄し
、有機溶剤を合わせて１０％酒石酸、水および炭酸水素
ナトリウム水浴液で順次洗浄した。溶剤相を硫酸マグネ
シウム上で乾燥させ、濃縮して残置を得た。残置をエー
テル−ヘキサンから結晶化した。
Ｄ、（５Ｒ，６Ｓ、８Ｒ）−６−（１−ヒト゛ロキシエ
ナル）−２−（１−ノナルー２−イミダゾリルメテルナ
オ）−破ネムー６−カルボン酸 工程Ｃの生成物を実施例１４、已に記載した方法により
処理し、表題の化合物を得た。
実施例１７ （５Ｒ，６Ｓ＋　８Ｆ（）−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）−２−（２−グリシルアミノエチルチオ）−ベネム
−６−カルボン酸 Ａ、（５Ｒ，６８，８Ｒ）−６−ｒ　１−ヒドロキシエ
チル）−２−（２−［Ｎ−ア１１ルオキシ力ルポニルグ
リンルアミノ１エナルナオ）−ベネム−６−カルポンビ
ア１ｊル ジクロルメタン中の製造例Ｅの生成物ｔＪ、５（１およ
び製造例Ｆの生成物０．５８！ｊの溶液を０〜５℃で攪
拌し、これにジインプロピルエチルアミン０．２Ｉを添
加した。５分後に溶液ン１ｏ％酒石１し浴液で洗浄し、
乾燥し、蒸発させ、残置を分取用）スゲ層クロマトグラ
フィー（酢酸エチルで俗離；生成物のＲｆ値０．４）に
より精製して、表題の化合物を淡黄色の泡状物質として
得１こ。
ＰＭＲ（ｃＤｃ１３）：　　１．３５（ｃｌ、Ｊ＝７Ｈ
ｚ、３Ｈ）、６．１６（ｍ、２Ｈ）、５．４−４．０（
ｍ、　ｔ５Ｈ’＞、４．２４（７７１，１１（）、４．
６０（ｃｌ、　Ｊ＝７．５Ｈｚ、　２Ｈ）、４．６３（
ｍ、２Ｈ）、５．２−５．６（ｒｎ、　ａＨ）、５．７
５（Ｌｉ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１８）、５．７−６．２（
７７Ｌ、３Ｈ）および７．２０　（ｂｒ、　ｔ、　Ｊ＝
７Ｈｚ　）Ｂ、製造例Ｃの生成物０．２２５．！９．２
−エチルカプロン酸０．２０！ｊおよびトリフェニルホ
スフィン０．０５ｚ９の混合物を６０〜３５℃でＣＨ２
Ｃｌ２２０ｍ、ｌ中において窒素下に攪拌し、これにテ
トラキスＣトリフェニルホスフィン）パラジウムＤ、０
６Ｉを添加した。１．５時間後にエーテル１５づを添加
したのち遠心により沈殿を採取し、４：１エーテル：Ｃ
Ｈ２Ｃｌ２ろ）＜１Ｑｍｌで洗浄し、窒素下に乾燥ｌ−
て、表題の化合物を乳白色の粉末として得た。
Ｉ］’Ｈ又ショール）：ろ４００．１７７０．１６５０
および１５９［］ｃＩＩＬ−’ 実施例１８ ６ 乾燥７セ）＝＋−リル４ｍｌ！中の（５Ｌ（、６８，８
Ｒ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−２−チオン−は
ナムーろ−カルボン酸アリルおよび（５Ｒ，６Ｓ、　８
Ｒ’）−６−（１−ヒドロキシエチル）−２−チオール
ーハネムー６−カルボン酸アリルの平衡混合物０．２０
ｇならびにジインプロピルエチルアミン０．１５ｇの溶
液に１−ヨード−２−（Ｎ−ア１ｊルオキシカルボニル
グリシルアミノ）−エタン０．２６μを添加した。室温
で１時間後に酒石酸水溶液で希釈し、硫酸マグネシウム
上で乾・膿し１こ。蒸発させ、残有乞ジクロルメタンか
ら単離して、アリル−（５に６８，８Ｒ’）−６−（１
−ヒドロキシエチル）−２−（２−［Ｎ−７１１ルオキ
シカルボニルクリシルアミノ］エナルテオ）−くネムー
ろ−カルホキ／レート乞淡黄色泡状物として得た。
Ｂ、工程Ａの生成物乞実施例１７、工程Ｂに記載しＴこ
方法に従って処理し、（５に６３，８Ｍ）−６−（１−
ヒドロキシエチル）−２−（グリシルアミノエテルチオ
）−梗ネムーろ−カルポン酸を得た。
実施例１９ （５Ｒ，６８，８Ｒ）−６−（１−ヒドロキシエチル）
−２−［２−グリシルアミノエテルチオ〕−々ネムー６
−カルポン酸 Ａ、（３Ｓ、４８．５Ｆ（）−３−（１−）リクロルエ
トキシカルボニルオキシエチル）−４−［（２−＜Ｎ−
了りルオキシカルポニルグリシルアミノエチルチオ）カ
ルボッチオイルチオ〕−アゼチジン−２−オン １Ｎ水酸化ナトリウム２０７ｄおよび２−（Ｎ−アリル
オキシカルボニルグリシルアミノ）−エタン−ｆオール
５．０ｇ−＞含有するエタノール５ＱｍＡの溶液に二硫
化炭素４ｄを摘部した。１ｏ分間攪拌したのち、エタノ
ール中の（３３，４に５］−（）−１−（２−メトキシ
−１，２−ジオキソエチル）−６−（１−トリクロルエ
トキシカルボニルオキシエチル）−４−クロルアゼチジ
ン−２−オン４．１１の溶液に摘部した。薄層クロマト
グラフィー分析により出発物質の存在しないことが示さ
れるまで（約４時間）反応混合物を攪拌し、次いで酢酸
エチルで希釈し、飽和塩化ナトリウムで溶液を洗浄し、
溶液を硫Ｃｆｌマグネシウム上で乾燥し、蒸発させ、得
られた残有をシリカゲル４０ｇ上で６０％エーテル−ヘ
キサンで溶離することによりクロマトグラフィー処理し
た。薄層クロマトグラフィーにより判定された類似の溶
離液を曾わせて蒸発させ、残有を得た。これがこの工程
の表題の化合物であった。
Ｂ、　　（５Ｆ（，６Ｓ、８Ｒ）−６−（１−１リクロ
ルエトキシ力ルポニルオキシエチル）−２−［１’　（
２−Ｎ−アリルオキシカルボニルグリシルアミノ）エチ
ルチオ〕−くネムー６−カルポン酸アリル 堪１ヒメチレン６ｒｒｔｔ、中の（３Ｓ、　４Ｒ，５Ｒ
）−３−（トリクロルエトキシカルボニルオキシエチル
）−４−Ｃ（２−４１−アリルオキシカルボニルグリシ
ルアミノエチルチオ）カルボッチオイルチオ〕−アゼチ
ジン−２−オンｏ、ｓ５ｇの溶液（約１００Ｃに冷却）
に攪拌下に炭酸カルシウム０．６ｇを冷加し、次いで塩
化メチレン１ｒｎ１．中の、塩化アリルオキサリル０．
２６３ｇ（１，２当量）を５分間にわたって添加し、そ
の間温度を１０〜１５°Ｃの範囲に保つ１こ。薄層クロ
マトグラフィーにより出発化合物はもはや存在しないこ
とが示されたのち、エタノール不含のクロロホルムを用
いて混、金物を分液ろ５とに移しｆ：ｏ氷水で２回洗浄
し、濾過して過剰の炭酸カルシウム′？：除去し、無水
硫酸ナトリウム上で乾燥させ、１００ｍＡ容の三ロフラ
スコに移した。クロロホルムを用いて溶液の容積を約５
０ｍ１に調整し、クロロホルム２０ｍ１中の亜リン酸ト
リエチル０．６＋ｎ／；（２当量）を６時間にわたって
添加する間還流温度に加熱し１こ。混合物をさらに１８
時間還流し、蒸発させ、シリカゲル１４ｇ上で２５％エ
ーテル−ヘキサンで溶離することによりクロマトグラフ
ィー処理し、類似の溶離液を合わせて蒸発させ、表題の
化合物乞含む残有を得１こ。
エーテル−ヘキサンから結晶化することにより精製し、
表題の化合物を得た。
ｃ、（５Ｒ，６Ｓ、８Ｆ（）−６−（１−ヒドロキシエ
チル）−２−１：　（２−Ｎ−アリルオキシグリシルア
ミノ）エチルチオ〕−破ネムー６−カルポン１職アリル
工程Ｂで′４だ生成物１．８ｇを０〜５℃で攪拌下にテ
トラヒドロフラン１５ｍ１、水１．５　ｒｎｌ！および
酢酸１．５　ｍｌに溶解した。
亜鉛末２．０ｇを添加し、薄層クロマトグラフィーによ
り痕跡程度の出発物質が示されるにすぎなくなるまで攪
拌した。反応混合物を濾過し、固体乞酢阪エチルで洗浄
し、有機溶剤ケ合わせて１０％酒石酸水溶液、水および
炭酸水素す）　ＩＪウム水沁液で順次洗浄した。浴剤相
乞硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮して残有ケ得た
。残基をエーテル−ヘキサンから単離して、表題の化合
物２得た。
Ｄ、工程Ｃで宿た化合物０．２２５．９を実施例１７の
工程Ｂに記載した方法で処理し、本実施例の表題の化合
物ケ乳白色の粉末として伺た。
実施例２０ （５Ｒ，６Ｓ、８Ｆ（）−１５−（１−ヒドロキシエチ
ル）−２−（２−メチルカルバモイルエチルチオ）−？
ネムー６−カルボン酸ナトリウム Ａ、（５Ｂ、６Ｓ、８Ｍ）−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）−２−（２−メチルカルバモイルエチルチオ）−破
ネムーろ−カルボン酸アリル 製造例Ｅで製造した投ネムアリルエステルスルホキシｌ
−’　２．５５９のＣＨ２Ｃｌ２４０罰牛の済液ケ６−
メルカプト−Ｎ−メチルプロピオンアミド１．９２ｇと
共に撹拌し、−１０°Ｃに冷却した。シイツブ３０ピル
エチルアミンＱ、　６　ｍｌ！を添加し、−１０℃で０
．５時間撹拌し続げた。エーテル５Ｑｍｌｙ添加し沈殿
化採ｒ５ｖ　１．、エーテルで洗浄した。得られた固体
なＣＨＣＨ２Ｃｌ２２Ｏと共に０℃で０．５時間撹拌し
、採取し、乾燥して、表ト瞥自の化合物を白色粉末とし
て得た。融点１７６〜１７８℃。
ＩＲ（又ジ−１−ルｌＥ’濁液１　：　ｍａｘ３４００
．、”Ｓ３［１０゜１７７５．１６９５，１６ろ５，１
５６０　　および１５１０ＣｎＬ０ Ｂ、（５Ｆ（，６Ｓ、８Ｒ）−６−（１−ヒト９０キシ
エチル）−２−Ｍｌ）−［メチルカルバモイル］−エチ
ルチオ）−にネムー６−カルポン酸ナトリウム２−エチ
ルカプロン酸ナトリウム０．３０５ｇおよびトリフェニ
ルホスフィン０．１２．？’＆含有する乾燥テトラヒド
ロフラン５０ｍ１中における製造例Ａで得た化合物０．
６６／ｌの懸濁液／溶液を２５°Ｃ窒素下に攪拌し、Ｐ
ｄ（ＰＰＡ３）４０．０８　ｇン添加した。１．５時間
後にヘキサン５Ｑｍｌを添加し、遠心により粗生成物を
採取し、酢酸エチル２　Ｘ　２　Ｍで洗浄し、水５Ｑｍ
ｌ−酢酸エチル５０ｍ１で分配した。水相を窒素ガスで
処理して溶解している有機物質を除去し、次いで逆相Ｃ
−１８シリカゲル５ｇを介して濾過し、水洗し１こ。炉
液をダルコ（ＤＡＲＣＯｌ活性炭５！１で処理し、０．
５時間攪拌し、濾過し、水洗し、−凍結乾燥して表題の
化合物を淡黄色粉末として得た。
Ｐ　ＭＲ（Ｄ２０　）　”　　１．３０　（’、Ｊ−７
Ｈｚ　：　３　Ｈ）、２．６３　（ｍ。
２Ｈ）、２．７２（Ｓ、３Ｈ）、３．１４（７７１，２
Ｈ）、３．９１　（ｄｄ、　Ｊ＝１．５および８Ｈｚ、
ＩＨ）、４．２５　（５重線、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）およ
び５．６９（’、Ｊ＝１．５Ｈｚ、ＩＨ）実施例２１ （５Ｒ，６Ｓ、８Ｒ）−６−（１−ヒドロキシエチル）
−２−（２−メチルカルバモイルエチルチオ）−−ｓネ
ムー６−カルボン酸ナトリウム Ａ−（３Ｓ、４Ｒ，５Ｒ）−ろ−（１−トリクロルエト
キシカルボニルオキシエチル）−４−Ｃ（２−メチルカ
ルバモイルエチルチオ）−カルボッチオイルチオ〕−ア
ゼチジン−２−オン １ＮＮ水化化ナトリウム２３／およびろ−メルカプ）−
Ｎ−メチル−プロピオンアミド２゜６ｆｊ’を含有スる
エタノール５０ｍ１の溶液に、二硫化炭素４７ｎｌ乞簡
加しｆこ。１０分間攪拌したのち、エタノール中の（ろ
Ｓ、　４Ｒ，５Ｒ）−１−＜　２−メトキシ−１，２−
ジオキソエチル）−３−（１−トリクロルエトキシカル
ボニルオキシエチル）−４−クロルアゼチジン−２−オ
ン４，１ｇの溶液に簡加し１こ。
薄層クロマトグラフィー分析により出発物質は存在しな
いことが示されるまで（約４時間）反応混合物を攪拌し
、次いで酢酸エチルで希釈し、浴液乞飽利塩化ナトリウ
ムで洗浄し、溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶剤
を蒸発させ、得られ１こ残置をシリカゲル４０ｇ上で６
０％エーテル−ヘキサンで溶離することによりクロマト
グラフィー処理しし薄層クロマトグラフィーにより判定
された類似の両分を合わせて蒸発させ、この工程の表題
の化合物を得た。
Ｂ−（５Ｒ，６Ｓ、８Ｆ１）−６−（１−トリクロルエ
トキシカルボニルオキシエチル）−２−（２−メチルカ
ルバモイルエチルチオ）−ハネムーろ−カルポン１筬ア
リル 工２’＝　Ａで得たアゼチジノン１．１．！７の増化メ
チレン６罰中における溶液（約１０’Ｃに冷却）に、攪
拌下に炭酸カルシウム０．６ｇ’＆添加し、次いで塩化
メチレン１７ｎｌ中の塩化アリルオキサリル０．２６３
．９（１，２当量）を５分間にわたって添加し、その間
温度を１０〜１５℃の仲間に維持した。薄層クロマトグ
ラフィーによって出発化合物はもはや存在しないことが
示され１このち、エタノール不含のクロロホルムを用い
て混合物を分液ろうとＶＣ移した。氷水で２回洗浄し、
濾過して過剰の炭酸カルシウムケ除去し、無水硫酸ナト
リウム上で乾燥し１００ｒｆＬｌ谷の三ロフラスコに移
し１こ。
クロロホルムを用いて溶液の容積を約５０ｍ／に調整し
、クロロホルム２０ゴ中の亜リン酸トリエチル０．６ｍ
１（２当量）の浴液を６時間にわたって添加する間、還
流温度に加熱した。混合物をさらに１８時間還流し、蒸
発させ、シリカゲル１４ｇ上で２５％エーテル−ヘキサ
ンで溶離することによりクロマトグラフィー処理し、類
似の溶離ｇ、ヲ合わせて蒸発させ、表題の化合物を含む
残食を得た。４化メチレンから結晶化することにより精
製し、表題の化合物習得１こ。
Ｇ、　　（５Ｒ，６Ｓ、　　８Ｉ（）−１６−（１−ヒ
ドロキシエチル）−２−（２−メチルカルバモイルエチ
ルチオ）−２−ベネム−６−カルボン酸アリル 工ｉＲＢの方法により製造しブこ生成物約１．６．９　
ＹＯ〜５℃で攪拌下にテトラヒドロフラン１５ｍ１、水
１．５ｍｌおよび酢酸１．５　ｍｌに溶）ｑ（シた。亜
鉛末２．０．９を添加し、薄層クロマ］・グラフィーυ
こより痕跡程度の出発物質が存在するにすぎないことが
示されるまで撹拌した。反応混合物を沖過し、固体を酢
酸エチルで洗浄し、有機溶剤を合わせて１０％酒石版、
水および炭酸水素ナトリウム水溶液で順次洗浄しｆこ。
溶剤相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮して残有習
得た。残有をエーテル−ヘキサンから結晶化した。
Ｄ、（５Ｒ，６Ｓ、ｌ＞−６−１−ヒドロキシエチル）
−２−（２−Ｃメチルカルバモイル〕−エチルチオ）−
ペネム−ろ−カルボンＱナト１１ウム工程Ｃで得た１Ｉ
合物り、　６６．９ケ実施例２ｏの工程Ｂに記載した方
法により処理し、表題、の什金物袈淡黄色粉末として得
た。
実施例 （ｓＲ，６Ｓ、８Ｊ−６−（１−ヒドロキシエチル）−
’）−Ｃ２−（メチルカルバモイル）−エチルチオロ−
ペネム−ろ−カルボン酸アリル 乾）簗アセトニトリル４ｍｌ中における（５に６ｓ。
８Ｂ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−２−チオ：／
−’ｌすＡ−３−カルボン酸アリルおよヒ（５Ｒ。
６ｓ、５ｎ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−２−チ
オール−はネムー６−カルポン酸アリルの平衡混合物０
．２０１９ならひにジイソプロピルエチルアミン０．１
！Ｍの浴液に、Ｎ−メチル−ろ−コート９プロピオンア
ミド０．２　ｇ’！’添加し１こ。２５℃で１時間後に
酢酸エチル２５威で希釈し、酒石酸水浴液で洗浄し、乾
燥した（ＭｇＳ０４）。蒸発させ、残有をジクロルメタ
ンから結晶化して表題の化合物を得た。
以上の実施例で得た（５Ｒ，６８，８Ｈ）　化合物に対
応する（５に′Ｉ、６Ｒ，８Ｓ）異性体がＭｉ前記の各
実施例に記載されたものと同様な方法により、ただし適
切な立体特異性をもつ出発物質、すなわち（ろｌ（，４
Ｒ，５Ｓ）−ろ−（１−トリクロルカルボキシルオキシ
エチル）−４−（トリフェニルメチルチオ）−アゼチジ
ン−２−オンを用いて得られた。
（５Ｒ，６Ｓ、１）−２−置換−チオ−６−（１−ヒト
９０キシエチル）−ハネムーろ−カルボン酸アリルは、
本発明者らの欧州特許出願公開第００１６６６ろ号明細
書に記載された方法により容易にそれらの対応するアル
カリ金嘴塩に変えられた。この方法において、アリル基
は適切な非プロトン溶剤たとえばテトラヒドロフラン、
ジエチルエーテルまたは塩化メチレン乞、２−エチルカ
プロン酸カリウムまたはナトリウム、ならびに触媒とし
てのパラジウム化合物とトリフェニルホスフィンとの混
合物乞用いることにより除去して、対応するにネムのナ
トリウム塩またはカリウム地ヲ直接に得ることができＴ
こ。
適切な出発物質を用いて以上に記載した方法により、下
記の化合物を製造することができ１こ。
Ｍは水素原子またはアルカリ金属（好ましくはナトリウ
ムまたはカリウム）である。
実施例扁　　Ｒ ２ろ　　−ＣＨ２ＣＨ３カリウム塩（５Ｒ，６８，８Ｒ
）異性体に関するデータ。
１’Ｊ　Ｍ　Ｒδ＝１．２５−１．４９．６８；δ＝２
．７６−３１１１，２Ｈ； δ＝３．８５−３．９４，１Ｈ： δ−４，１２−４，３７，１１−１； δ＝５．６５−５．６７．１桟ｄ； （Ｄ２０） 比旋光度： 〔α’］　　−−１４５，２゜ 工Ｒ： １６００　ｃｍ　　および１７７０ ｃｒＩＬ（ヌショール）。
２４　−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３ナトリウム塩（５ｋ（，６
３，８Ｒ）異性体に関するデータ。
褐色粉末。
ＩＲスペクトル（ヌジョール） ｍａｘ１７７０および１６０〇 １ ０ｍ ２５　　″ＣＨ２ＣＨ２Ｆ　　　　　ナトリウムＪ４（
５Ｒ，６Ｓ、８Ｒ）異性体に関するデータ。
［／）’１　　−＋１５０．８°〔Ｈ２０〕ＮＩＶｉＲ
（Ｄ２０）：５．７５．１）（。
ｃｌ　（Ｊ　＝ｉ　Ｈｚ　＞　＊　５−０５および４．
４　（２×ｔｒ　１．−ＣＨ２Ｆ　）２Ｈ，（Ｊ＝１．
８Ｈｚ、　９Ｈｚ　）　：４．３．　　ＩＨ，＋ル；、
ｌＳ、９５．　　ＩＨ。
ｄｄ、　Ｊ＝＝ｉおよび８Ｈｚ： ３．３．２Ｈ，ｍ：２．２．　ＩＨ （交換可能な一０Ｈ）； 王ろ、　　３１（、ｃｌ、　　Ｊ＝９Ｈ７゜２６　　　
−ＣＨ２ＣＨ２０Ｈ−ｊ−１−１１ｙ４（５Ｈ，６Ｆ（
，８Ｓ）異性体に関するデータ。
淡褐色粉末。
”ＨＮＭＲ（１）２０）：　１．２４ （ｄ、　　３．　　Ｊ＝７）、　　ろ、Ｑ（ｍ。
２　）、　３．７７　（ｔ、　２．　Ｊ＝７１３．６３
　（ｄｄ−、１，、Ｊ＝６．２　）。
４．１５　（ｍ、　ｉ　）、　５．６０　（’ｄ。
１、Ｊ＝２） ２７　　−ＣＨ２Ｏ）（２ＮＨ２遊離酸（５Ｒ，６８，
８Ｒ）異性体は乳白色粉末。
２８−ＣＨ２ＣＨ２０ＣＨ３ ２９−フェニル ろ０　　　−Ｃ；Ｈ２Ｃ−１２ＳＣＨ３ろ１　　−ＣＨ
２Ｃ６Ｈ５カリウム」蔀（５Ｒ，／、Ｓ、８Ｒ）異性体
は淡褐色固体。
ろ２　　−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ ３ろ　　−ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ　　　　ナトリウム塩（５
Ｒ，６３，８Ｒ）異性体に関するデータ。
ＮＭＥ（（Ｄ２０）　：δ　５．６＜１Ｈ。
ｄ）、　４．２（１）］、　ｔ　）、　３．７５（ろ）
（、ｍ）、　　ろ、２　（２Ｈ，ｍ　Ｌ’、２　（３Ｈ
，ｄ　） ３４　　−ＣＨ２０ＣＨ３ ３５−０Ｈ２−６−ＣＨ３ ろ６　　　−ＣＨ２−８−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５６７０Ｈ２
Ｃ；Ｈ２−３−Ｃ６１（５ナトリウム塩（５）（，６Ｓ
、８１（）異性体は黄色粉末。
ＮＭＲ（Ｄ２０）：δ７．３（５）Ｌ ７７Ｌ）、　　５．５　（１８，ｔｉ　１．４．１ｎＨ
，ｔ）、　　６．７５　（１）１゜ｄのｔｉ）、６．１
（ｚｌＨ，ｍ）。
１．２５（３Ｍ、　　ｄ） ＮＭＲ（Ｄ２０）：δ５．５８　（１Ｈ。
ｉ、５．０（ＩＨ，ｍ）、ろ、８ −４．５　（５Ｈ，ｍ）、　　３．３　（４）１゜ｍ）
、１．２（３Ｈ，ｄ） ４０　　　−ａｎ２ｃＮ　　　　　　　ナトリウム塩（
５）（、、ｌｓｓ、８Ｆ（）異性体に関するデータ。
９０　ｍＨｚ　ＮＭＨ（Ｄ　２０／ＣＤ　３０　Ｎ　１
　：１２０ｐｐｍ、　Ｄ　Ｊ＝６Ｈｚ、　３８５．７０
ｐｐｍ、　Ｄ　Ｊ＝１１（ｚ、　ＩＨ４１　　　−ＣＨ
２６−ＣＨ３ナトリウム塩（５Ｒ，６３，８Ｒ）異性体
に関するデータ。
９０ｍＨｚ　ＮＭＲ（Ｄ２０１　： 土ろＯｐｐｍ、Ｄ　　Ｊ＝６Ｈ２，３Ｈ２，４Ｄｎｐ瓜
、ｒ、　３Ｈ ３−９０ｐｐｍ、　ＤＤ　６Ｈ７，１Ｈｚ。
１Ｈ，４，２５ＤＤｒｎ、　ｍ、　ＩＨ。
５．６５ｐｐｍ　Ｄ　Ｊ＝ＩＨｚ、　１Ｈ質量スＲクト
ル： 主イオンろ２４實量単位 １００％　イオン　１１７ 質量単位 ４２　　０Ｈ２Ｇｏ。ＣＨ３力ＩＪ’７４（５Ｒ，６８
，８Ｒ）は淡褐色固体。
４３ＣＨ２ＣＨ２Ｃ０２ＣＨ３ １ ４４ＣＨ２ＣＮ１（２ １ ａ５　　　ＣＨ２ＣＮＨＣＨ３ ４６ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２ ４７　　−０Ｈ２ＣＨ２ＯＮ　　　　　ナトリウム塩に
関するデータ。
６０　ｍＨｆ□ＩＭＲ（Ｄ　２０　）　：１、ろＯｐｐ
ｍ、　Ｄ　Ｊ＝６８Ｚ、　３Ｈ２，８０−３，４０ｐｐ
ｍ、　ｒｎ、　４Ｈ３，９０Ｔ］ｐｍ　、　ｔｌｄ　Ｊ
＝６Ｈｚ、　ＩＨ４，２０ｐｐｍ　ｔ　７７１　＋　Ｉ
Ｈ。
５．７０ｐｐｍ　、ＩＪ　Ｊ＝ＩＨｚ、１８体に関する
データ。
９０ｍＨｚ　Ｎ　ＭＢ　Ｌ　Ｄ　２０）：δ−６，５２
，ＩＨ，ｌ’：５．５２゜ＩＨ，ｃＬ（Ｊ＝１．５Ｈｚ
＞；４．２８−４．０４．　ＩＨ，ｍ；４．０− ３．８７．２Ｈ，ｍ：　１．１９．３Ｈ。
ｃｔ　（Ｊ＝６Ｈｚ　） ５０　　　ＣＨＣすＯＮａ　　　　　　ジナトリウムｇ
（Ｍ−Ｎａ１ｔ５Ｒ１６Ｓ、　８Ｒ）異性体に 関するデータ。
９０　ｍＨｚ　Ｎ囲（’Ｄ　２０　）　　：δ−６，６
４，１）１．　ｄ（Ｊ＝１．５Ｈｚ）；４．ろ−４，０
６，ＩＨ，ｍ；３．８７．　　ＩＨ，ｙ、ｄ（Ｊ＝ｉ、
５゜６ｔ（ｚ）；５．６２．２Ｈ，Ｓ； １．２５，３Ｈ，ｔｉ（Ｊ＝６Ｈｚ） ５１　　　　Ｃｌ２ＣＨ２ＣＯＯＮａ　　　　　ジナト
リウム塩（Ｍ＝Ｎａ）（５Ｒ，６Ｓ、８Ｒ）異性体に関 するデータ。
〔αＩＤ（Ｈ２０）−＋１５５．７゜ 龍Ｅ（（Ｄ２０）：　１．３６（ｄ。
Ｊ＝Ｈｚ、２Ｈ３，２，６（ｍ、。
２Ｈ）、３．２（扉、　　２Ｈ）。
３．９３　（ｄｃｔ、　Ｊ＝８および２Ｈｚ、ＩＨ）、
４．２８（ｍ、ＩＨ） および５．７１　（ｄ、　Ｊ＝２Ｈ２゜ＩＨ） Ｏｆ（異性体に関するデータ・ ６０　ｍＨｚ　ＮＭｆ（Ｌ　Ｄ　２　（Ｊ　）　　：１
．１！ｂｐｐｍ、　　ｔ　　Ｊ＝６Ｈｚ、　　３Ｈ２，
８−３，４０ｐＴ）ｍ＋　ｍ、　２Ｈ３−８５Ｄｐｍ、
　ｍｔ　１　Ｈ ４，２０ｐｐｍ、　ｔｎ、　２Ｈ ５，６０ｐｐｍ、Ｄ　Ｊ＝ＩＨｚ、ＩＨ０Ｈ異性体は黄
褐色固体。
００ １１１１ ５６−ＣＨ２Ｃ−Ｃ−ＣｏＣ２Ｈ５ １ ■ ＩＨ ５７−ＣＨ２−Ｃ−Ｎ（Ｇｉ（３１２ｆ）ＩＪ１７ムｉ
１ ＮＨ（５Ｒ，６Ｓ、８Ｒ）異性体に関 するデータ。
９０　ｍＨｚ　ＮＭＲ（Ｄ　２０　）：１．２５ｐｐｍ
ｙ　Ｄ　Ｊ＝６Ｈ２，３Ｈ３，１７ｐｐｍ、　ｓ、ろＨ ６，３０ｐｐｍ、　　ｓ、　　３日 ３．８−４．３ｖｐｍ、　ｍ、　２Ｈ ５，７０ｐｐｍ＋　Ｄ　Ｊ＝１Ｈｚ、　Ｈ０Ｈ６０ｍＨ
ｚ　ＮＭＨ（Ｄ　２０　Ｉ　　＝１．２０ｐｐｍ、Ｄ　
Ｊ＝６Ｈｚ、３８１．９５ｐｐｍ、　ｓ、　３ｉ（ ３，６０ｐｐｍ＋　−１２Ｈ ６，８０ｐｐｍ、　　ＤＤ　　Ｊ＝６Ｈｚ。
ＩＨｚ　、ＩＨ。
４．２０ｐｐｍ、ｍ、ＩＨ ５，６Ｑｐｐｍ、Ｄ　Ｊ＝ＩＨｚ、ＩＨＮＭＲ（Ｄ２０
）：δ５，４　（ＩＨ。
ｄ）：ｌ　（ＩＨ，ｔ　）；　３．８ ｆ３Ｈ，、？）：　ろ、、７３（１）ξ　ｄｏｆｄ）：
２．９−６．６（４１（。
ｍ）；　１．１３　（３Ｈ，ｄ　） ＣＨ３ ｄ）；５．５　（１Ｈ，ｄ）、　４．１　（１Ｈ。
ｔ）；３．８　（３ｉ−１，−Ｔ、　ＩＨ，ｄｉ　；３
．１　（４Ｈ，ｍ）；　１．３　（３Ｈ，ｄ）Ｎ日。
ＩＨ ’Ｉ　　　　Ｉ ＩＨＯＨ ＣＨ ７Ｑ （５Ｒ，６Ｓ、８Ｒ）異性　　　　８１体に関するデー
タ。
ＮＭＲ（Ｄ２０）：δ７．８−７．０ （４Ｈ，ｍ＞、５．２５（１Ｈ，ｄ）、　　　　　８２
４．０　（ＩＨ，ｔ　）、　３．５　（ＩＨ，ｔｉ）。
２．７−３．４　（４Ｈ，桐、　１．３　（３Ｈ，Ｊ１ ＣＨ ＣＨ にＣＨ２−ＧＨ＝Ｎ−ＯＨ −ＯＨ２−ＣＨ＝Ｎ−○−ｃｕ２−ｃｏｏＨ１ 占ＣＨ３ ８３−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３ Ｂ４　−ＣＨ２−Ｊ３Ｈ−ＯＨ２−ＮＨ２ＣＨ Ｆ −Ｎ ８（。
、５　　−ＣＨ−（Ｊ２−ＣＨ２−Ｎ）（２ＯＯＮａ Ｎ　−Ｃ［（３ １ ＣＨ３ ９５−ＣＨ−０Ｎ ＣＨ３ ９６−ＣＨ２−Ｇ−ＣＨ２−ＯＨ １ Ｈ 異性体に関するデータ・ ９［］ｒｎＨｚ　ＮＭＲｆＤ２０）　　：１．２０ｐｐ
ｍ、　Ｄ　Ｊ＝６Ｈｚ、　３）（１，５−２，ろＴ）ｐ
ｌｌｌｌ　　７ｎ＋　　４８２．７−３．５ｐｐｍ、　
ｍ、　４Ｈ ３，７５ｐｐｍ、ＤＤ　６Ｈｚ、ＩＨｚ。
ＩＨ，４，１５ｎｐｍ＋　”＋　ＩＨ ５，６０ｐｐｍ　Ｄ　Ｊ＝１日ｚ、１Ｈ質量ス投クトル
： 主イオン　３ｄ８（ろ６０ ＋　１８　ＮＥ（４） １００％イオン　１５２ 異性体は淡慢色固体 ＮＭＲ（Ｄ２０）：δ７．２（ＩＨ。
’　ｌ、　６．９５　（１［（、ｓ　）、　５．２（Ｉ
Ｈ，ｄ）、　　ろ、９５（ＩＨ，ｍ）ろ、６　（３１（
、ＩＨ，ｄ　　ｏｆ　　ｃ５゜１．０５（３に　ｄ） 品 （５Ｒ，６８，８Ｒ）異性体に関 するデータ。
褐色粉末。
Ｄ２０：　δ７．７５　（ＩＨ，ｍ）ニア、０　（２Ｈ
，ｃｌ！−）　；５．５２　（１Ｈ。
ｄ）；４．１　（ＩＦ（、ｍ＋　；３．７８（ＩＨ，鴫
ｔ　３．１　（４Ｈ，ｂｒ）　；１．１７　（３Ｈ，Ｊ ）（Ｈ ＣＨ３ ０ Ｎ［（２ １５５−Ｃ＝ｃ−ｃｏｏ１７１ ダラム陽性閑およびダラム陰性菌に対する本発明の新規
なはネム類の代表例数種のインビトロ活性に関する研究
につき次表に示す。このＱ十究はミュラー・ヒントン寒
天ン用いてマイクロリットルで行われ１こ。各群の菌株
数は左欄のかっこ内に示されている。記載された数値は
各群の個々の菌株に関して得られた種々の値に基づ（Ｍ
ＩＣ（最小阻止濃度）の幾何学的平均値である。
化合物 １、　　＜５Ｅ（，６’Ｓｔ　　８Ｈ）−６−（１−ヒ
ト９０キシエチル）−２−Ｃ２−（アミノアセチルアミ
ノ）−エチルチオ〕−ヘネムー６−カルポン酸 ２、　　（５Ｒ，６Ｓ、８Ｒ）−６−（１−ヒドロキシ
エチル）−２−［２−（Ｎ−メチルカルバモイル）−エ
テルチオ’）−ヘネムーろ−カルポン酸ろ、　　（５Ｒ
，６Ｓ、８Ｒ）−６−（１−ヒドロキシェチル）−２−
（２，３−シヒトゞロキシプロピルチオ）−ぜネムー３
−カルボン酸 ４、　　（５Ｒ，６Ｓ、８Ｒ）−６−（１−ヒドロキシ
エチル）−２ｉ１−メチル−２−イミダゾリルメチルチ
オ）−くネムー６−カルポン酸 ５、　　（５Ｒ，６Ｓ、　　８Ｒ）−６−（１−ヒドロ
キシエチル）−２ｆＮ、Ｎ−ジメチルヵルバミミトゞイ
ルメチルチオ）−−＜ネムー６−カルポン酸 上記化合物１〜５は遊離酸、塩または代謝できるエステ
ルのいずれであっても惜白質結合性が低く、ヒト血清中
における安定性が良好であり、それらの代謝産物は不快
な臭気をほとんどまたは全くもたない。
純粋な形の本発明化合物に関して標準法により測定され
たインビボＬＤ５ｏ値は一般に２．５００１ｎＱ／■以
上である。詳細には、上記の化合物２）、ろ）および４
）に関するインビボＬＤ５ｏ値はそれぞれ＞２．５００
■／ゆ；４５０■／順；および＞２．５００ＴｎＱ　／
ゆである。
処方 下記の例においてパ薬剤”という語は薬剤学的に活性な
式Ｉの化合物のいずれか１種、特に下記のもの ４５Ｒ，６Ｓ、８Ｒ）−６−（１−ヒトゞロキシエチル
）−２−（２−グリシルアミンエチルチオ）−ペネム−
６−カルポン酸、 ｒ５Ｒ，６Ｓ、８）（）−６−（１−ヒドロキシエチル
）−２−（１−メチル−２−イミダゾリルメチルチオ）
−ベネム−６−カルボン酸、 （５Ｒ，６Ｓ、８Ｒ１−２−（２−アミノ−４−チアゾ
リルメチルチオ）−６−（１−ヒト９０キシエチル）−
。
ネムーろ−カルポン酸、 （５１′（、６Ｓ、８Ｒ）−２−（Ｎ、Ｎ−ジメチルカ
ルボイミドゞイルメチルチオｊ−６−（１−ヒドロキシ
エチル）−はネムー６−カルポン酸、 （５Ｒ，６Ｓ、８Ｒ１−２（２，３−ジヒドロキシ−１
−フロヒ０ルチオ）−１６−（１−ヒトゞロキシエチル
）−ハネムー６−カルボン酸、 （５１（，６Ｓ、８Ｒ）−６−（１−ヒドロキシエチル
）−２−（２−フルオルエチルチオ）−ｇネムー６−カ
ルボン酸、 （５Ｆ（、６Ｓ、８Ｒ）−２−（Ｎ−メチルカルバモイ
ルエチルチオｌ−６−（１−ヒトゞロキシエチル）　−
＜　ネムー６−カルポン酸、 あるいはこれらの薬剤学的に許容できる塩特にナトリウ
ム塩もしくはカリウム塩、または代謝できるエステルの
いずれか、あるいは特に前記に挙げた他の化合物のいず
れかの薬剤学的に有効な当量を示す。
１、活性成分　　　　　　２５０　　　５００２、乳糖
、ＵＳＰ　　　　　　１００　　　　５０６、　　コー
ンスターチ　　　　　　　　　５０　　　　　　４３．
５（食品用） ４、　微結晶セルロース　　　　　　９５　　　　５Ｏ
Ｆ ５、　ステアリン酸マグ　　　　　　　５６．５ネシウ
ム　ＮＦ 合計　　　５００　６５０ 製造法 項目Ａ　Ｉ、　２．３および４を適切なミキサー中で１
０〜１５分間攪拌する。項目應５を添加し、１〜６分間
攪拌する。混合物を適切な２個構成硬質ゼラチンカプセ
ルにカプセル封入機を用いて充填する。
錠剤 扁　成分　　　　　〜／錠剤　循／錠剤１、薬剤　　　
　２５０　５００ ２、乳糖、ＵＳＰ　　　　　　　１０６　　　１１２４
、　　コーンスターチ　　　　　　　　　　　　２０　
　　　　　４０食品用 ５、　ステアリン酸マグ　　　　　　　　　４８ネシウ
ム 合計　　　　４００■　８００■ 製造法 項目Ａ１および２を適切なミキサー中で１０〜１５分間
攪拌する。混合物を項目應６と共に顆粒化する。湿潤し
た麺粉を粗なスクリーン（１／４″）に通す。湿潤した
顆粒を４ｏ〜５０’Ｃで８〜１２時間乾燥させる。乾燥
した顆粒を適切な中程１ｗのスクリーン（煮１２〜煮１
６）に通ず。項目通４を添加し、１０〜１５分間混和す
る。項目４５を添加し、さらに１〜３分間混オロする。
混合物乞適切な打錠機により適宜な寸法およびＮ量に打
錠する。
注射用懸濁剤 ｎＱ　／ｍｌ 滅菌した薬剤　　　　　　　　　　２５０．０にンジル
アルコール　　　　　　　　　　　　９０メチルパラに
ン　　　　　　　　　　　　　　１．８プロピルノｇラ
ベン　　　　　　　　　　　　　　０．２カルボキシメ
チルセルロースナトリウム　　　　　　　５．０ポリエ
チレングリコール　、１１１０００　　　　　　　　　
１０．０ポビドン　　　　　　　　　　　　　　５．０
クエン酸ナトリウム　　　　　　　　　　　　１５．０
ジナトリウムエデテート　　　　　　　　　　０．１注
射用の水　　　　　　　　　　　適量合計　　　　　１
．Ｑｄ 製造法 パラベン類（ｐａｒａｂｅｎ　）　ｙ注射用の水の一部
に、これを６５〜７０℃に加熱することにより溶解する
。２５〜３５°Ｃに冷却する。ベンジルアルコール、ク
エン酸ナトリウム、ジナトリワム　ニブテート（ｄｉＳ
ｏｄｉｕｍ　ｅｄｅｔａｔｅ　）、ポリエチレングリコ
ール４０００、ポビドンＬ　Ｔ）ｏｖｉｄｏｎｅ　）お
よびカルボキシメチルセルロースナトリウムを装入し、
溶解する。溶液を濾過し、オートクレーブにより滅菌す
る。滅菌した活性成分（薬剤）のスラリーを調製し、こ
れをコロイドミルに通ず。これを工程６の浴液と十分に
混和し、ミル７通す。Ｐｅ濁液を最終的な容積／重量と
なし、滅菌し１こ容器に充填する。
％許出願人　　シエリング・コーポレーション（外４名
） 第１頁の続き 優先権主張　０１９８３年１月１７日■米国（ＵＳ）■
４５８５１１ ＠１９８３年１月２８日■米国（ＵＳ）■４６１８４５ ＠１９８３年１月３１日■米国（ＵＳ）■４６２７２３ ０発　明　者　リチャード・ウィリアム・ヴアーセイス アメリカ合衆国ニューシャーシ 一部０７４５６リングウツド・レイ クビュー・ドライブ２３０ ０発　明　者　スチュアート・ウオルター・マツクコビ
ー アメリカ合衆国ニューシャーシ 一部０７０５２ウェスト・オレンジ ・プレズント・バリー・ウェイ ■５９

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 （１）式１ （式中Ｒは水素原子または耳恍残基であり、Ｇはヒト９
    ０キシ低級アルキル基好ましくは１−ヒドロキシエチル
    基であり、Ｘは水素原子、薬剤学的に受容できる塩を形
    成する基、薬剤学的に受容できろエステル基、またはカ
    ルボキシ保護基である）の化合物、およびＲが水素原子
    である場合はその互変異性体の製法であって、 Ｈ／　＼Ｒ２ （式中Ｒ１およびＲ２は保詐されたカルボキシ基であっ
    て同一でも異なってもよく、Ｍｅ＋、は環イオウ性の金
    属原子である）の化合物を式ｌ１ｌＳ＝Ｃ（−Ｙ）２Ｉ
    ＩＩ （式中Ｙは離脱する基である）の化合物と反応させて式
    ＩＶ の化合物を生成させ、次いで保障されたカルボキシ基Ｈ
    １を除去することによりＲが水素原子である互変異性化
    合物（すなわちその互変異性体ｖ、！ｌと平衡状態にあ
    る弐■。の化合物） （Ｖ、）　　　　　　　　　　（Ｖ７）（式中Ｒ２は前
    記に定義されたものである）となし、所望によりこの互
    変異性体を既知の常法による有機残基Ｒの導入によって
    Ｒが有機残基を表わす式Ｉの化合物に変え、 （ｈｌ　　式■ １ （式中、Ｇ、１′（２およびＹは前記に定義されたもの
    である）の化合物を分子内閉環させることにより上記の
    方法（α）に定義された互変異性体［（ＶｃＬ）。 （■ｈ）〕　　となし、次いで所望により上記の方法（
    （Ｚｌに従ってＲが有機残基を表わす式Ｉの化合物に変
    え、 （ｃ）Ｒが （式中Ｒ１０はトリフルオル低級アルキル基でありかつ
    ”１１はトリフルオル低級アルキル基およびジヒドロキ
    シ低級アルキル基から選ばれるか、あるいはＲｌｏは水
    素原子でありかつＲ１□は２−アミノ−４−チアゾリル
    基、５−アミノ−２−チアシリ／＋４．５−ニトロ−２
    −チアゾリル基、１−メチル−２−イミダゾリル基、ア
    ミノアセチルアミノメチル基、Ｎ−メチル−カルバモイ
    ルメチル基、ジヒドロキシ低級アルキル基、 Ｏ １１Ｉ ＣＣＣＯＲ１３および　　−〇＝ＮＨ １１ から選ばれ、これらの基において”１３と”１４は互い
    に無関係に水素原子もしくは低級アルキル基であり、’
    １５とＲ１６は互いに無関係に水素原子もしくは低級ア
    ルキル基であるかまたは”ｉｓとＲ１６はそれらが結合
    している窒素原子と一緒に６〜６個の環員子をもつ複素
    環を形成する）を表わす式ｌの化合物を製造するために
    、前記の方法（（Ｚｌにおいて定義された式［（Ｖａ）
    、　（Ｖｂ）１の互変異性化合物につきアルキル化反応
    を行い、 （ｄｌ　　Ｒが上記の方法（Ｃ１において定義されたも
    のである式Ｉの化合物を製造するために、式■（式中Ｒ
    ′は目的とする基Ｈと異なる有機残基である）の化合物
    を式■′ Ｒ−３Ｈ■′ （式中Ｒは方法（Ｃｌにおいて定義されたものである）
    のチオールまたはその反応性肪導体と反応させ、（Ｉｌ
    ｌ　　Ｒが前記の方法（ｃｌにおいて定義されたもので
    ある式Ｉの化合物を製造するために、式■２ の化合物をろ価の有機リン化合物と反応させ、その際上
    記の方法（α）〜（ｅｌにおいて反応関与体中の官能基
    はいずれも保護基により保護されていてもよく、これら
    は上記方法の適宜な段階のいずれかにおいて除去され、
    こうして得られた式Ｉの化合物につき保護されたカルボ
    キシ基Ｒ２が存在する場合は所望によりこの保護基を除
    去し、遊離の酸、薬剤学的に受容できる塩または薬剤学
    的に受容できるエステルとして単離することを特徴とす
    る方法。 （２）　　Ｒ１が基 （Ｉ −Ｇ　−０ＣＨ２ＣＨ２Ｒ１’ （式中１（、／はトリメチルシリル基またはｔ−ブチル
    ジフェニルシリル基である）であり、Ｒ２カＲ１につき
    定義された基から選ばれるかまたはアリルオキシカルボ
    ニル基であることを特徴とする特許請求の範囲第１項（
    α）に記載の方法。 （３）Ｒ２がアリルオキシカルボニル基であることを特
    徴とする特許請求の範囲第１項（ｂｌに記載の方法。 （４１Ｍｅｔが銀１、銅または水銀であることを特徴と
    する、特許２当求の範囲第１項（α）または第２項に記
    載の方法。 （５）特許請求の範囲第１項（ａ）、第１項（／１１、
    第１項（（？ｌおよび第２項ないし第４項のいずれかに
    記載の方法であって、互変異性体を （１）式 （式中Ｒは上記の第１項（ａ）ないし第１項（ｃ）の方
    法において定義された有機残基であり、Ｚは離脱する基
    である）の化合物と反応させ、（ｉｉ）　　（第１項（
    ａ）ないし第１項（Ｃ）の方法のいずれかにおけるＲが
    非置換のまたは置換されたＣ２−Ｃ：。 アルキル基である式Ｉの化合物を製造するために）１，
    ２−不飽和の置換されたまたは非置換のＣ２−Ｃ６アル
    キレンを用いてオレフィン付加し、（ｉｉｉｌ　　（第
    １項（α）ないし第１項（ｃ）の方法のいずれかにおけ
    るＲがイオウ原子から２番目の炭素原子に連結した水酸
    基を有し、所望により他の置換基１個またはそれ以上を
    有するＣ２−Ｃ６アルキル基である式Ｉの化合物を製造
    するために）置換されたまたは非置換の１，２−エポキ
    シｃ２−ｃ６・２ルカンと反応させる ことによりＲが有機残基である式Ｉの化合物に変えるこ
    とを特徴とする方法。 （６）立体化学性をもつ式１の化合物（５Ｒ，６Ｓ。 ８１Ｒ）または（５に６Ｒ，８Ｓ）を製造することを特
    徴とする特許 いずれかに記載の方法。 （７）　　一般式 〔式中Ｇはヒト゛ロキシ低級アルキル基であり、Ｒ９は
    基 （式中Ｒ］。はトリフルオルアルキル基でありかつＲ□
    １はトリフルオルアルキル基またはジヒドロキシ低級ア
    ルキル基であるか、あるいはＲ，。は水素原子でありか
    つＲ１□は２−アミノー４−チアゾリル基、５−アミノ
    　ー２−チアゾリル基、５−ニトロ−２−チアゾリル基
    、１−メチル−２−イミダゾリル基、アミノアセチルア
    ミノメチル基、Ｎ−メチル−カルバモイルメチル基、ジ
    ヒドロキシ低級アルキル基 ０ 　ＩＩ から選はれ、これらの基においてｌｌ｛１３とＲ１４は
    互いに無関係に水素原子もしくは低級アルキル基であり
    、Ｒ１，とＲ１６は互いに無関係に水素原子もしくは低
    級アルキル基であるかまたはＨｌ．とＲ１６はそれらが
    結合している窒累原子と一殊に６〜６１１品の環員子を
    もつ複素環を形成する）から選ばれる〕の化合物、なら
    びにそれらの薬剤学的に受容できる塩およびエステル。 （ｓ＋　　Ｇ　カ１ーヒト゛ロキシェテル基であり、か
    つ立体化学性（５Ｒ，６３．８Ｒ）または（５κ６ｎ．
    ｅ．Ｓ＞をもつ、特許請求の範囲第７項記載の化合物。 （９）　　（５Ｒ，　６Ｓ．　８Ｒ）−２　−１ｍ　Ｎ
    ，　Ｎ−ジ（メチル力ルバミミドイル）メテルチオ１−
    ６−　＜　１−ヒト８ロキシエチル）一ベネムー６ーカ
    ルボン１−飢（ｓｌ｛、　６Ｓ，　８Ｒ）−　２−＜　
    ２．６−ジヒト゛ロー１−プｏ　ヒルチオ）−６−（１
    −ヒト８ロキシエチル）一ベネムー６ーカルボン酸、 （５Ｒ，　６Ｓ，　８Ｒ）−　２−［　２　−　（アミ
    ノアセチルアミノ）エテルチオ’］−６−（１−ヒドロ
    キシエテル）一ペネムーろーカルボン酸、 （５Ｒ，６８．８Ｒ）−２−　（　１−メチル−２−イ
    ミダゾリルメチルチオ）−＜Ｓ−（１−ヒｌ・ゞロキシ
    ェチル）−Ｒ坏ムー６−カルポン［翌、 （５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−　２−　（　Ｎ−メチルカルバ
    モイルエテルチオ）−６−（　１−ヒドロキシエチル）
    ーベネムー６ーカルボン酸、 またはそれらの薬剤学的に受容できる塩もしくはエステ
    ルである、特許請求の範囲第８項記載の化合物。 ００）薬剤学的に受容できるキャリヤーないしは賦形剤
    と組合わせた、背。（−詩求の諦囲第７項、第８項また
    は第９項に定義された化合物を含む薬剤組成物。 ０１）式 （式中Ｇはヒト９０キシ低級アルキル基、好ましくは１
    −ヒドロキシエチル基であり、１′（２は保護されたカ
    ルボキシ基であり、Ｈ“は水素原子またはｔ（２と同一
    のもしくは異なる保護されたカルボキシ基であり、Ｍｅ
    ｔは親イオウ１１４つの金属原子でありＧ中の水散基は
    保護されていてもよい）の化合物。 ０２）式 （式中Ｇはヒドロキシ低級アルキル基であり、Ｙは１脩
    脱する基であり、Ｒ２は保護されたカルボキシ基であり
    、０中の水酸基は保護されていてもよい）の化合物。 Ｆ１３１式 （式中けはヒドロキシ低級アルキル基であり、Ｒ１およ
    びＲ２は１呆護されたカルボキシ基であり同一でも異な
    ってもよく、Ｇ中の水））り基は保励されていてもよい
    ）の化合物。
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