JPS59101461A - １−アロイル−５−オキソ−２−ピロリジンプロパン酸およびそれらのエステル - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は１−アロイル−５−オ＊ソー２−ピロリジンプ
ロパン酸、その薬学的に受容しうる塩およびエステル、
こｎら化合物の製法、こｎら化合物およびその他ヲ含有
する薬学的組成物およびこちら化合物を老衰の治療、動
作の劣る患者における運動誘起の改善および健忘症の反
転に使用する方法に関する。

よシ詳しくは、本発明は式 を有する化合物に関する。ここで上式中、Ｒは薬学的に
受容しうる金属またはアミン陽イオン、水素、アルキル
首たはＣＨ２−Ｑ″（式中２は水素、アルキル、弗素、
塩素、臭素またはトリフルオロメチルである）であシ、
ＸおよびＹは水素、塩素、弗素、ヒドロキシ、アミン、
アルキルアロ〜７の整数である）、アルキル、１〜６個
の炭素原子を有するアルコキシまたはベンジルオキシで
あり、ここで式中ＸおよびＹは同一または相異なること
ができそしてＸおよびＹが隣接炭素原子上にある場合は
一緒になって基−０−ＧＨ２Ｃ＋Ｈ７−Ｏ−または一〇
−ＣＨ２−０−２構成しうるものとする。但しＲが水素
であるかまたは薬学的に受容しうる金属またはアミン陽
イオンである場合はＸ　ＩＩ−Ｊ、水素以外の置換基で
あるものとする。

「アルキル」なる用語はメチル、２−プロピルまたはシ
クロヘキシルのような１〜６個の炭素原子全有する炭化
水素基を他言するものとする。

より好ましい化合物はＲが水素、メチル、エチル、ばン
ジル、２−クロロベンジル、３−クロロベンジル、４−
クロロベンジル、４−トリフルオロメチルベンジル、４
−メチルベンジル、ナトリウム、カリウム、カルシウム
、アンモニウム、トリメチルアンモニウムまたはトリエ
チルアンモニウムであり、Ｘが２−クロロ、４−クロロ
、２−フルオロ、４−フルオロ、６−メチル、２−メト
キシ、６−メトキシまたは４−メトキシでちゃそしてＹ
が水素であるか、Ｘが６−メチル、６−ベンジルオキシ
または６−ヒドロキシでありそしてＹが４−メトキシで
あるかＸおよびＹが一緒になって６１．４−メチレンジ
オキシである化合物である。

最も好ましい化合物ばＲが水素、ナトリウム、カリウム
、カルシウム、マグネシウムマタハアンモニウムであシ
、ｘが４−メトキシ、４−フルオロ貰たは４−クロロで
あシそしてＹが水素である化合物である。

さらに、本発明は本発明化合物の製法にも関する。

本発明は甘た、式 〔上式中Ｒは薬学的に受容しうる金属またはア（式中２
は水素、アルキル、弗素、塩素、臭素またはトリフルオ
ロメチルである）であり、ＸおよびＹは水素、塩素、弗
素、ヒドロキシ、アミン、アルキルアミノ、ジアルキル
アミノ、ルキル、１〜６個の炭素原子を有するアルコキ
シまたはベンジルオキシであり、ここで式中ＸおよびＹ
は同一または相異なることができそしてＸおよびＹが隣
接炭素原子上にある場合は一緒になって基−０−ａＨ２
ａｎ２−ｏ−または一〇　−０Ｈ２−０−全構成しうる
ものとする〕を有する化合物およびその薬学的に受答し
うる酸付加塩および薬学的相体全含有する薬学的組成物
にも関する。

終９に、本発明は前記薬学的組成物全使用する老衰治療
、健忘症反転および運動誘起さｎない患者の動作改善に
も関する。

塩基性の基、すなわちアミン、アルキルアミる場合、本
発明はそｆらの兵学的に受容しうる酸付加塩例えは塩酸
塩、硫酸塩、燐酸塩、酢酸塩、安息香酸塩等をも包含す
るものである。

１−アロイル−５−オキノー２−ピロリジンプロパン酸
およびその薬学的に受容しうる塩およびエステルは無水
形態ならびに水利を含む溶媒和さｎた形態でも存在しう
る。一般に、水利さｎた形態および溶媒和さｎた形態は
本発明の目的にとって無水または溶媒和さｎてない形態
と等価である。

こｎら化合物はｄ、を−異性体として存在しそして認識
活性化作用は純粋な異性体の一方または他方に存在しう
る。

１−ベンゾイル−５−オキソ−２−ピロリジンプロパン
酸はＴ、ＬｅｓｉａｋおよびＡ　、　Ｐｒｅｗｙｓｚｋ
ｗｉｎｔ。

両氏によるｌ’−Ｒｏｃｚｎｉｋｉ　Ｏｈｅｍｉｉ（Ｐ
ｏｌａｎｄｌ第４５巻（７，／８　）第１６４１〜６頁
（１９７１年）の記載によ＃）５−オキソ−２−ピロリ
ジンプロパン酸の誘導体としての調製が報告さｎた既知
の化合物である。

式Ｉの本発明の化合物は下記において概説さｎるように
して調製さｎうる。

本発明によれば、ＸおよびＹがアミノまたはアルキルア
ミノである場合を除く前記式Ｉの化金物は弐■ をゼする化合物を弐■ 全有する活性化さ扛たアロイル化剤と、ｈａＡがＦ　、
　ｃｔ　またはＢｒである場合は酸受容性塩基例えばピ
リジンまたはトリアルキルアミンの存在下に反応させる
ことによ、！ｌＪ　Ｕｊ製されうる。反応成分は等モル
量で存在しうるがアロイルハライドおよび酸受容体の小
過剰が好ましい。この反応は一般に約２５℃〜１５０℃
の温度で不活性溶媒例えばジエチルエーテル、テトラヒ
ドロフラン等中で実施され、好１しくけ不活性溶媒の沸
点で１〜９６時間実施さｎる。

生成物は結晶化またはクロマトグラフィーによシ、また
は遊離の酸の場合はｐＨを適当に調整することにより塩
基付加塩として単離さｎうる。

酸の薬学的に受容しうる塩は薬学的に受容しうる塩基を
用いてｐＨ調整することによシまたはエステル′ｆＩ：
溶媒中で薬学的に受答しうる塩基と反応させそして減圧
下に溶媒を除去することによシ調製さｎる。

さらに、Ｒが水素である式Ｉの化合物は式■を有する化
合物を接触還元することにょシ調製さｎうる。

この反応はテトラヒドロフランのような不活性溶媒中で
水素および貴金属好ましくはパラジウムの存在下に約り
℃〜約１００℃好ましくは室温で反応により理論量の水
素が取シ込まｎるまで実施さｎる。反応は一般に大気圧
から約５゜ボンド／平方インチの水素圧下に実施さｎる
。

ＸおよびＹがアミノ、アルキルアミノ、シア択さｎる式
Ｉの化合物およびその薬学的に受容しうる酸付加塩は相
当するニトロ化合物すなわちＸおよび／またはＹがニト
ロである化合物から調製される。こｎは下記操作にょシ
達成さｎる。

ニトロ化合物（ｖｌｌは本発明の化合物の前記一般的製
法により調製さｎる。すなわち式■の化合物を式■（式
中Ｘおよび／またばＹがニトロである）の化合物と反応
させる。

ニトロ基を貴金属好ましくはパラジウムまたはニッケル
および水素陽圧を用いる接触水素添加操作によυアミノ
基に還元する。この反応はテトラヒドロフラン、エタノ
ール等のような不活性溶媒中で室温またはその附近で反
応を完結するに充分な理論量の水素が吸収さｎるまで行
わｎる。

本発明のアミノ化合物（ｖｌＤは塩酸、硫酸、燐酸、酢
酸、安息香酸等のような薬学的に受容しうる酸で処理す
ることにより相当する薬学的に受容しうる酸付加塩に変
換さｎうる。この操作は反応を酸性媒体中で実施するこ
とによシ還元期間中に行わｎうる。

式■（式中ＸおよびＹはアミノである）を有する化合物
はａ）アルキルブロマイド、ヨーダイト、サルフェート
等のようなアルキル化試桑ヲ用いる直接アルキル化、ｂ
）アルデヒドとの反応によるイミンの形成そして所望の
アルキルアミノ化合物へのそのイミンの還元、またハＣ
）ベンズアルデヒドを用いるイミンの形成およびアルキ
ルブロマイド、ヨーダイト、サルフェート等のようなア
ルキル化試［ｉ−用いてこのイミン化金物の四級化そし
てベンジリデン基の加水分解的除去により相当する本発
明のアルキルアミノ化合物ＣＩ’ｌｌ）に変換さ几る。

Ｘおよび／またはＹがジアルキルアミノである本発明の
化合物はアルキルブロマイド、ヨーダイト、サルフェー
ト等のようなアルキル化試薬を用いて式■または■の化
合物を直接アルキル化することによｆ）調製さｎる。

の化合物は式ＬＧ　−（ＯＨ２）ｎ−ＬＧ　（ここでＬ
Ｇはブロム、ヨード、スルホネート等である）ヲ有する
化合物を用いて直接アルキル化することによシ調製さｎ
る。

前記アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよ例えば塩酸
、硫酸、燐酸、酢酸、安息香酸等で処理することによシ
相当する薬学的に受容しうる酸付加塩に変換さｎうる。

アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびは不活性溶媒
中でＯ℃〜約１２０℃好ましくは２０℃〜８０℃におい
て実施さＣる。この反応は温度および置換基に応じて２
〜５分ないし数日を要する。最も限定的な因子は反応成
分の比率であると思わｎこ７″１．は所望さｎるよシ多
いアルキル基が導入さｎるのを回避するために特に直接
アルキル化の場合には調整さｎねばならない。こｎはア
ルキル化さｎるよシ過剰のアミノ化合物全使用すること
により達成さｎる。

ＲがＯＨ３またはＣ２Ｈ５である必要な出発物質■は「
ｏｏｌｌ　０ｚｅｃｈｏｓｌｏｖ　Ｏｈｅｍ、Ｏｏｍｍ
ｕｎ、Ｊｉ　１２巻第２７８〜２９１頁（１９４７年）
およびｌ’−、ｒ、Ａｍ、Ｏｈｅｍ。

Ｓｏｃ、Ｊ第６９巻第６９０〜６９２頁（１９４７年）
中において中間体として合成さｎる既知化合物である。

弐■のタイプのもう一つの必要な出発物質は式■ 分有する化合物全触媒量の酸触媒例えば痕跡量の塩化水
素、臭化水素または他の強酸の存在下に式Ｘ 全再するベンジルアルコールの過剰量と反応させること
により合成さｎる。

化合物１Ｘ（ｌ−１：前記の文献におけると同様にして
合成さｎる。

また本発明によｎば、１−アロイル−５−オキソ−２−
ピロリジンプロパン酸、その薬学的に受容しうる塩また
はエステルを薬学的担体と一緒に即位薬量形態に製剤化
することによシ薬学的組成物が調製さ几うる。単位薬量
形態のいくつかの例は錠剤、カプセル、砥削（ロゼンジ
）および丸剤、ならびに１回分または多数回分の薬量単
位を含有しそしてティースプーンまたは他の標準的容器
中への測定のような手段によシ個々の童に小分けさｆう
る容器中に包装さ几た粉剤および水性ならびに非水性溶
液および懸濁液である。薬学的希釈剤を含む適当な薬学
的担体のいくつかの例は糖例えば乳糖および蔗糖、殿粉
例えばコーンスターチおよび馬鈴薯殿粉、セルロース誘
導体例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エ
チルセルロース、メチルセルロースおよび酢酸フタル酸
セルロース、七うチン、メルク、ステアリン酸、ステア
リン酸マグネシウム、植物油例えば落花生油、綿実油、
ゴマ油、オリーブ油、とうもろこし油およびカカオ脂、
プロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、ポ
リエチレングリコール、水、寒天、アルギニン酸、なら
びに薬学的製剤中に通常使用さｎる他の相客性物質であ
る。本発明の組成物はまた他の成分例えば着色剤、香味
剤、および／′＝ｉたは防腐剤全も含有しうる。こｎら
の物質はもし存在するとしても通常比較的少量で使用さ
ｎる。組成物は所望の場合はまた他の治療剤をも含有し
うる。

前記組成物中における活性成分の百分率は広い範囲で変
動しうるがしかし実際上の目的には好ましくは少くとも
１０％の濃度で固体組成物中に存在しそして少くとも２
％の濃度で一次液体組成物中に存在する。最も満足でき
る組成物は相当高割合の活性成分が存在するものである
。

本発明の組成物は１日の間に投与すべき全量が程よい数
の薬量単位から構成さｎうるように１薬量当シ１〜５０
０扉ｇ好ましくは５〜１００ｊｌｌｉ’の活性成分を含
有するのが好ましい。

１−アロイル−５−オキソ−２−ピロリジンプロ、Ｏン
酸、その薬学的に受容しうる塩およびエステルは非経口
投与全意図さｎた製剤中に混入さｎうる。かかる組成物
は防腐剤等のような他の成分を含有する等張溶液との組
合せを意図さｎた粉末形態であシうる。

１−アロイル−５−オキソ−２−ピロリジンプロパン酸
、その薬学的に受容しうる塩およびエステルは直腸投与
を意図さｎた生薬製剤中に混入さ扛うる。一般に担体は
カカオ脂またはグリセリンである。

７Ｄｋｐ体重の対象に対する唾乳類薬量範囲は１日当！
１７０．１〜１００ｍ９／ｋｌまタハ好ましくは１日１
〜５１］＋ｇ／Ｉｃｙを場合にょ多分割して与える。従
って平均７０ｋｐの患者の１日量は７〜７’００１９、
好ましくは７０〜３５０■である。

前記化合物の有効性は電気痙Ｖショックにょシ生じた健
忘症を反転させる化合物の能力を示す試験によシ判定さ
ｎる。この試験は米国特許第４，１４５，３４７号明細
書に詳細に記載さｎている。

唯一の相異は本発明の場合における供試化合物が経口投
与さ几ることおよび電気痙蒙ショックの長さが１．０秒
であることである。

下記の基準は健忘症反転得点％を判断するのに用いらｎ
る。すなわち４０％またはそｎ以上（活性＝　Ａ）、２
５〜５９％（境界線＝ａ）そして０〜２４％（不活性−
Ｎ）。

下記第１表によシ経ロ投与さｎた１−アロイル−５−オ
キソ−２〒ピロリジンプロパン酸の健忘症反転％につい
て報告する。

第１表 アロイル置換基　薬用量Ｃｌｌ１１７Ａ’）＝　１００
　竺凹−竺す旦すｑ４−ＯＨ３０−健忘症反転％　　７
０　７７　９２　５１　　３１　１５（等級）　　　　
ＬＡＩ　　（Ａｌ　　（Ａ）　　（Ａ、ｌ　　（Ｃｌ　
　（Ｎ１３−ＨＯ，４−Ｃ！Ｈ３０２１３１２ （Ｎｌ・　　ＦＣｌ　　　　　（Ｎ１ 反復　　　　４５　２５　２７ （Ａｌ　　　　（Ｃ１（Ｃ１ 上記において１−ベンゾイル化合物（アロイル置換基が
４−Ｈの場合）は反復においてその結果が陽性でないの
で明らかに４−０’Ｈ３Ｏ−と同じ活性を有しない。さ
らに、第６番目の試験は完全に不活性であった。こｆ′
Ｌはおそらく誤った試験である。

第２表 １−ベンゾイル−５−オキソ−２−ピロリジン７’ｏパ
ン酸およびそのベンジルエステルの調製テトラヒドロフ
ラン８００ゴ中の５−オキソ−２−ビロリジンプロノセ
ン酸ベンジルエステル２４、７ｖの浴液−＋ベンゾイル
クロライド１４．１７で処理する。この混合物を５５℃
に加熱しそしてテトラヒドロフラン４００−中のトリエ
チルアミン２０？の溶液を２時間かかつて滴下する。こ
の混合物を攪拌しそして５５℃で１６時間加熱する。温
混合物を濾過助剤で濾過してトリエチルアミン塩酸塩を
除去しそして減圧下に濃縮する。

１−ベンゾイル−５−オキソ−２−ピロリジンプロパン
酸ベンジルエステルおよび５−ベンゾイルオキシ−４，
５−デヒドロ−２−ピロリジンプロパン酸ベンジルエス
テルの混合物は「ＷａｔｅｒＳＰｒｅｐＪ　５０ＤＡ　
ＨＰＬＯ装置上でメチレンクロライド／ジエチルエーテ
ル（２５：１）’に用いてシリカゲル上クロマトグラフ
ィーすることによシ分離さ扛る。所望のフラクション全
減圧下に最終的には１００℃で０，１間で濃縮して１−
ベンゾイル−５−オキソ−２−ピロリジンプロパン酸ベ
ンジルエステルを下記の特徴的プロトンＮＭＲスにクト
ルを有する分析上純粋な油状物として得る。

Ｉ　ＨＮＭＲ（ｃＤａｔ３　）　：δ１．７〜２．８（
ｍ、８Ｈ）、４．５（］］１．ＩＨ）、５．ｉ　（ｓ　
。

２Ｈ）、７．３〜７．７　（ｍ　、　１０Ｈ）テトラヒ
ドロンラン２００ｄ中の１−ベンゾイル−５−オキノー
２−ピロリジンプロパン酸ベンジルエステル８．６２の
浴液′！１ｌ−２０％Ｐａ／Ｃ！触媒２ｙおよび水素ガ
スで処理する。理論量の水素が吸収さｎたのち、混合物
ｋ濾過助剤で濾過する。浴液を減圧下に濃縮しそして油
状の生成物を無水ジエチルエーテルですりつぶして真空
下に乾燥後に１−ベンゾイル−５−オキソ−２−ピロリ
ジンプロパン酸が得らｆる。融点１１７〜１１９℃。

１−（４−ノトキ／ベンゾイル）−５−オキソ−２−ピ
ロリジンプロパンｐｉ−よびそのベンジルエステルの調
製 テトラヒドロフラン８００ｄ中の５−オキソ−２−ピロ
リジンプロパン酸ベンジルエステル５０ｆｉ’の溶液を
４−メトキシベンゾイルクロライド２ａ３Ｆで処理する
。この混合物を５５℃に加熱しそしてテトラヒドロフラ
ン４００ｄ中のトリエチルアミン２０２の浴液を２時間
かかつて滴下する。この混合物を攪拌しそして５５℃で
１６時間加熱する。温い混合物を濾過助剤で１濾過して
トリエチルアミン塩酸塩金除去しそして減圧下に濃縮す
る。ｌ”Ｗａｔｅｒｓ　ＰｒｅｐＪ　５００ＨＰＬＯ用
装置を用いシリカゲル上クロマトグラフィーすると濃縮
および結晶化後に１−（４−メトキシベンゾイル）−５
−オキソ−２−ピロリジンプロパン酸ベンジルエステル
が得らＣる。

融点８０〜８３℃。

テトラヒドロンラン２００ゴ中の１−（４−メトキシベ
ンゾイル）−５−オキソ−２−ピロリジンプロパン酸ヘ
ンシルエステル１９Ｆの浴／ｌ！を２　Ｑ　９’　Ｐｄ
１０触媒２を卦よび水素ガスで処理する。理論量の水素
が吸収さｎたのち、この混合物を濾過助剤で枦遇する。

減圧下に浴液全濃縮しそして油状の生成物全無水ジエチ
ルエーテルですりつぶして真空下に乾燥すると１−（４
−メトキシベンゾイル）−５−オキソ−２−ピロリジン
プロパン酸が得らｎる。融点１３０〜１６６℃。

１−（４−クロロベンゾイル）−５−オキソ−２−ピロ
リジンプロパン酸およびそのベンジルエステルの調製 テトラヒドロフラン８００ゴ中の５−オキソ−２−ビロ
リシンプロノ々ン酸ベンジルエステル２４、７　？の浴
液を４−クロロベンゾイルクロライド１９５ｖで処理す
る。この混合物を５５℃に加熱しそしてテトラヒドロフ
ラン４ＤＯ１ｎｔ中のトリエチルアミン１０．１　ｆｔ
の＠液を２時間力かつて滴下する。この混合物を攪拌し
そして５５℃で１６時間加熱する。温い混合物ｋ濾過助
剤で濾過してトリエチルアミン塩酸塩を除去しそして減
圧下に濃縮する。

１−（４−クロロベンゾイル）−５−オキソ−２−ピロ
リジンプロパン酸ヘンシルエステルおよび５−Ｃ（４−
クロロベンゾイル）オキシクー４．５−フ’ヒドロ−２
−ピロリジンプロパン酸ベンジルエステルの混合物はｌ
′ｗａｔθｒｓ　ＰｒθｐＨ＞５ｏｏＡＨＰＬＯ用装置
上メチレンクロライド／ジエチルエーテル（２５：１）
を用いてシリカゲル上クロマトグラフィーすることによ
り分離さｎる。所望のフラクションを減圧下に濃縮して
１−（４−クロロベンゾイル）−５−オキソ−２−ピロ
リジンプロパン酸ベンジルエステル’に下記特徴的プロ
トンＮＭＲスペクトルｔＷする分析上純粋な油状物とし
て得る。

Ｉ　ＨＮＭＲ（Ｃ！ＤＯ／、３　）　：δ１．７〜２．
８（ｍ　、　８Ｈ）、４．５（ｍ、ＩＨ）、５．１　（
Ｓ　。

２Ｈ）、７．２〜７．６（ｍ、９Ｈ） テトラヒドロフラン２００ｄ中の１−（４−クロロ（ン
ゾイル）−５−オキソ−２−ピロリジンプロパン酸ベン
ジルエステルス６１の溶液全２０％Ｐｄ１０触媒２２お
よび水素ガスで処理する。理論量の水素が吸収さｆｌ、
たのち、この混合物を濾過助剤で濾過する。溶液を減圧
下に濃縮しそして油状の生成物全無水ジエチルエーテル
ですシつぶして真空下に乾燥後に１−（４−クロロベン
ゾイル）−５−オキソ−２−ピロリジンプロパン酸が得
らｎる。融点１４１〜１４３℃。

１−（２−メトキシベンゾイル）−５−オキソ−２−ピ
ロリジンプロパン緻およびそのベンジルエステルの調製 テトラヒドロフラン８０〇−中の５−オキソ−２−ピロ
リジンプロパン酸ベンジルエステル２４、７　ｒの溶液
を２−メトキシベンゾイルクロライｌ”　１８．８　Ｆ
で処理する。この混合物音５５℃に加熱しそしてテトラ
ヒドロフラン４００ｒｎｌ！中のトリエチルアミン２０
２の浴液を２時間かかつて滴下する。この混合物を攪拌
しそして５５℃で１６時間加熱する。温い混合物を濾過
助剤でｔ濾過してトリエチルアミン塩酸塩全除去しそし
て減圧下に濃縮する。

１−（２−メトキシベンゾイル）−５−オキソ−２−ピ
ロリジンプロ／ξン酸ベンジルエステルおよび５−（２
−メトキシベンゾイルオキシ）−４，５−ｆヒドロ−２
−ピロリジンプロパン酸ベンジルエステルの混合物は「
ｅａ　ｔ　ｅ　ｒ　ｓ　Ｐｒ　ｅ　ｐｊ５００Ａ　ＨＰ
ＬＯ用装置上メチレンクロライド／ジエチルエーテル（
２５：１）’を用いてシリカゲル上クロマトグラフィー
することにより分離さｎる。

所望のフラクションを減圧下に最終的には１００℃で０
．１　ｒｒｒｍで濃縮して１−（２−メトキシベンゾイ
ル）−５−オキソ−２−ピロリジンプロ、。

ン酸ベンジルエステル全下記特徴的プロトンＮＭＲスペ
クトル′ｆｆ：肩する分析上純粋な油状物として得る。

Ｉ　ＨＮＭＲ（ｃＤｃｚ３　）　：δ１．７〜２．８（
ｍ　、　８Ｈ）、３．７（Ｓ、５Ｈ）、４．５　（ｍ　
１１Ｈ）、５．１（ｓ　、　２Ｈ）、７．０〜７．６（
ｍ　、　９Ｈ）テトラヒドロフラン２００ゴ中の１７（
２−メトキシベンゾイル）−５−オキソ−２−ピロリジ
ンプロパン酸ベンジルエステル５．４２の浴液を２０％
Ｐｄ１０触媒２２および水素ガスで処理する。理論量の
水素が吸収さｎたのち、この混合物を濾過助剤で濾過す
る。浴液を減圧下に濃縮しそして油状の生成物を無水ジ
エチルエーテルですシつぶして真空下に乾燥後に下り己
特徴的フロトンＮＭＲスペクトルを有する１−（２−メ
トキシベンゾイル）−５−オキソ−２−ピロリジンプロ
パン酸が油状物として得らｎる。

Ｉ　ＨＮＭＲ（ＣＤ０９５　）　：δ１．５−２．７８
　（ｍ　、　８Ｈ）、′５．７８（ｅ、３Ｈ）、４．５
８（ｍ、ＩＨ）、６．７〜７．３　（ｍ　、　４Ｈ）１
−（４−フルオロベンゾイル）−５−オキソ−２−ピロ
リジンプロパン酸およびそのベンジルエステルの調製 テトラヒドロフラン８０〇−中の５−オキノー２−ピロ
リジンプロパン酸ヘンシルエステル２４、７　ｆの浴液
を４−フルオロベンゾイルクロライド１７．４　ｒで処
理する。この混合物ヲ５５℃に加熱しそしてテトラヒド
ロフラン４０［］ｄ中のトリエチルアミン１０．１９の
浴＊＊２時間かかつて滴下する。この混合物全攪拌しそ
して５５℃で１６時間加熱する。温い混合物を濾過助剤
で濾過してトリエチルアミン塩酸塩を除去しそして減圧
下に濃縮する。

１−（４−フルオロベンゾイル）−５−オキソ−２−ピ
ロリジンプロパン酸ベンジルエステルおよび５−（４−
フルオロベンゾイルオキシ）−４，５−ｆヒドロ−２−
ピロリジンプロパン酸ベンジルエステルの混合物は「Ｗ
ａｔｅｒｓ　ＰｒｅｐＪ５００Ａ　ＨＰＬＯ用装置上メ
チレンクロライド／ジエチルエーテル（２５：１）’に
用いてシリカゲル上クロマトグラフィーすることにより
分離さｎる。

所望のフラクション全減圧下に最終的には１００℃で０
．１間で濃縮して１−（４−フルオロベンゾイル）−５
−オキソ−２−ピロリジンプロ２々ン酸ベンジルエステ
ル全下記特徴的プロトンＮＭＲスペクトルを有する分析
上純粋な油状物として得る。

Ｉ　ＨＮＭＲ（ＯＤＣｔ３　）　：δｉ、７〜２．８　
（ｍ　、　８　Ｈ）、４．５（ｍ、ＩＨ）、５．１　（
８。

２Ｈ）、７．０〜７．７　（ｍ　、　９Ｈ）テトラヒド
ロフラン２０〇−中の１−（４−フルオロベンゾイル）
−５−オキソ−２−ピロリジンプロパン酸ベンジルエス
テル１９ｆの浴液を２０％ＰｃＬ１０触媒２１および水
素ガスで処理する。理論量の水素が吸収さｎたのち、こ
の混合物を濾過助剤で濾過する。＠液上減圧下に濃縮し
そして油状の生成物を無水ジエチルエーテルですシつぶ
して真空下に乾燥後に１−（４−フルオロベンゾイル）
−５−オキソ−２−ピロリジンプロパン酸が得らｎる。

融点１５６〜１６５℃。

１−（３−メトキシベンゾイル）−５−オキソ−２−ピ
ロリジンプロパン酸およびそのベンジルエステルの調製 テトラヒドロフラン８００ｒｎＩ！、中の５−オキソ−
２−ピロリジンプロパン酸ベンジルエステル２４、７　
ｒの溶液を３−メトキシベンゾイルクロライド１８．８
　ｆで処理する。この混合物を５５℃に加熱しそしてテ
トラヒドロフラン４０〇−中のトリエチルアミン１Ｉｌ
ｉｒの浴液を２時間かかつて滴下する。この混合物を攪
拌しそして５５℃で１６時間加熱する。温い混合物ｔ−
濾過助剤で濾過してトリエチルアミン塩酸塩を除去しそ
して減圧下に濃縮する。

１−（６−メトキシベンゾイル）−５−オキソ−２−ピ
ロリジンプロ／２ン酸ベンジルエステルおよび５−（６
−メドキンペンゾイルオキシ）−４，５−デヒドロ−２
−ビロリジンプロノぞン酸ベンジルエステルの混合物は
「Ｗａｔｅｒｓ　ＰｒｅｐＪ５００Ａ　ＨＰＬＯ用装置
上メチレンクロライド／ジエチルエーテル（２５：１）
’に用いてシリカゲル上′クロマトグラフィーすること
により分離さｎる。

所望のフラクションを減圧下に最終的には１００℃で０
．１ｒＴＴｊｎで濃縮して１−（６−メトキシベンゾイ
ル）−５−オキソ−２−ピロリジンフロ／ξン酸ベンジ
ルエステル全下記特徴的プロトンＮＭＲスペクトルを有
する分析上純粋な油状物として得る。

Ｉ　ＨＮＭＲ（０ＤＯ１５）　：δ１．７〜２．８（ｍ
、８Ｈ）、３．７（ｓ、３Ｈ）、４．５　（ｍ　。

１Ｈ）％　５−１（ｓ　、２Ｈ）％　Ｚ５〜１７（ｍ　
、１０Ｈ）テトラヒドロフラン２００ゴ中の１−（３−
メトキシベンゾイル）−５−オキソ−２−ピロリジンプ
ロパン酸ベンジルエステル１９１の溶液を２０％Ｐｄ１
０触媒２１および水素ガスで処理する。理論量の水素が
吸収さ【たの２．ち、この混合物ｅ？濾過助剤で濾過す
る。浴液全減圧下に濃縮しそして油状の生成物を無水ジ
エチルエーテルですりつぶして真空下に乾燥後に１−（
３−メトキシ（ンゾイル）−５−オキソ−２−ピロリジ
ンプロパン酸が得らｎる。融点７９〜８１℃。

１−（６−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾイル）−５
−オキソ−２−ピロリジンプロパン酸および１−（６−
ベンジルオキシ−４−メトキシベンゾイル）−５−オキ
ソ−２−ピロリジンプロパン酸ベンジルエステルの調製 テトラヒドロフラン２５０ｄ中の５−オキソ−２−ピロ
リジンプロパン酸ヘンシルエステル１３１の溶液を３−
ベンジルオキシ−４−メトキシベンゾイルクロライド１
４．　Ｏｒで処理する。

この混合物を５５℃に加熱しそしてテトラヒドロンラン
４００ｄ中のトリエチルアミン５．５１の浴液を２時間
かかつて滴下する。この混合物ヲ煮拌しそして５５℃で
１６時間加熱する。温い混合物を濾過助剤で濾過してト
リエチルアミン塩酸塩を除去しそして減圧下にｆｊＪ縮
する。

１Ｗａｔｅｒｓ　ＰｒｅｐＪ　ｓｏｏ　ＨＰＬＣ用装置
全装置シリカゲル上クロマトグラフィーすると濃縮およ
び結晶化後に１−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシ
にンゾイル）−５−オキソ−２−ピロリジンプロパン酸
ベンジルエステルが得らｎる。融点９２〜９５℃。

テトラヒドロフラン１０〇−中の１−（３−ベンジルオ
キシ−４−メトキシベンゾイル）−５−オキソ−２−ピ
ロリジンプロパン酸ベンジルエステル７、４５’の溶液
全２０％Ｐｄ／Ｃ触媒２？および水素ガスで処理する。

理論量の水素が吸収さｎたのち、この混合物を濾過助剤
で沖過する。減圧下に浴液を濃縮しそして油状の生成物
全無水ジエチルエーテルですりつぶして真空下に乾燥す
ると１−（３−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾイル）
−５−オキソ−２−ピロリジンプロパン酸が得らｎる。

融点１５９〜１６２℃。

５−オキノービロリジンプロパン酸ベンジルエステルの
調製 ジヒドロ１Ｈ−ピロリジン−３，５（２Ｈ，６Ｈ）ジオ
ン２８１全ベンジルアルコール７６１中に溶解させそし
て製塩ｅ０．２　ｍｇ　ｋ添加する。この浴［ｉ：９８
℃で１０４時間加熱する。混合物を冷却しソシて過剰の
ベンジルアルコールを最高浴温１００℃で０．１　ｍｍ
Ｈｇ圧で蒸留する。残留する油状物全無水ジエチルエー
テル１を中に俗解させ活性炭１１を加えそして生ずる懸
濁ｉ’ｉ’ｔｌ’７”過助剤で沖過する。Ｐ液を減圧下
に譲縮しそして得らｎる結晶を沖過により単離する。１
２％のメチレンクロライドを含有するシクロヘキサン力
ら再結晶して５−オキノー２−ピロリジンプロパン酸ベ
ンジルエステルを得る。融点７９〜８０℃。

５−オキソ−ピロリジンプロパン酸メチルエステルの調
製 ジヒドロ１Ｈ−ピロリジン−３，５（２Ｈ，６Ｈ）ジオ
ン２８？をメチルアルコール１００１中に俗解させそし
て濃塩酸０．２ｄを添加する。この溶液を１０４時間還
流加熱する。この混合物を冷却しそして過剰のメチルア
ルコールを減圧下に蒸留する。残留する油状物を無水ジ
エチルエーテル１を中に溶解させ、活性炭１２を加えそ
して生ずる懸濁ｉ１Ｆ’過助剤で濾過する。Ｐ液を減圧
下に濃縮し７そして得ら几る結晶を濾過によシ単離する
。メタノールから再結晶して５−オキソ−２−ピロリジ
ンプロパン酸メチルエステルを得る。融点５２〜５６℃
。

５−オキソ−ピロリジンプロパン酸エチルエステルの調
製 ジヒドロ１Ｈ−ピロリジン−！１．５（２Ｈ，６Ｈ）ジ
オン２８１全エチルアルコール１００２中に俗解させそ
して製塩ｅＯ，２ｄｋ添加する。この浴ｔｉ、に１０４
時間還流加熱する。この混合物を冷却しそして過剰のエ
チルアルコールを減圧下に蒸留する。残留する油状物全
無水ジエチルエーテル１を中に俗解させ、活性炭１ｖを
加えそして生ずる懸濁液全濾過助剤で濾過する。Ｐ液を
減圧下に濃縮しそして得らｎる結晶ｋ（濾過により単離
する。四塩化炭素／石油エーテルから再結晶して５−オ
キソ−２−ピロリジンプロパン酸エチルエステルを得る
。融点６０〜６１℃。

５−オキソ−２−ピロリジンプロパンｅｏ−クロロベン
ジルエステルノ調製 ジヒドロ１巨−ビロリジン−３，５（２Ｆ１．６Ｈ）ジ
オン５りｆｏ−クロロベンジルアルコールｓｉｒ中に俗
解させそして濃塩酸０．２　ｄ　’ｉ加える。この溶液
を１００℃で７１時間加熱する。この混合物を冷却しそ
して無水ジエチルエーテル１５０ゴ中に俗解させる。こ
の浴液全冷却して結晶化全誘起させそして生ずる結晶を
濾過にょシ単離スル。トルエン−ジエチルエーテルから
再結晶すると５−オキソ−２−ピロリジンプロパン酸０
−クロロベンジルエステルが得らｎる。融点９９〜１０
０℃。

５−オキソ−２−ピロリジンプロパン酸ｍ−りロロベン
ジルエステルノ調製 ジヒドロ１扶−ビロリジン−３，５（２Ｉ（，６Ｈ）ジ
オン−―Ｖ＋ ２８８７１ｇｉｍ−クロロベンジルアルコール６００ｍ
ｇ中に溶解させそして濃塩酸０．２ｍ７！ｉ加える。

この浴ｉ’１１００℃で４０時間加熱する。この混合物
を冷却しそして無水ジエチルエーテル５０ｒｎｌ中に溶
解させる。この溶液を冷却して結晶化全誘起させそ１〜
で生ずる結晶’Ｃ濾過によυ単離する。トルエン／石油
エーテルから再結晶すると５−オキソ−２−ピロリジン
プロパン酸ｍ−クロロベンジルエステルが得らｎる。融
点９０〜９１℃。

５−オキソ−２−ピロリジンプロパン酸ｐ−クロロベン
ジルエステルの調製 ジヒドロ１μｍピロリジン−３，５（２Ｈ，６Ｈ）ジオ
ン５　ｒｋｐ−クロロベンジルアルコール３１　ｆ中に
溶解させそして濃塩酸０．２　ｎＬｌ’ｉ加える。この
溶液全１００℃で６５時間加熱する。混合物全冷却しそ
してジクロロメタン中シリカゲル上でクロマトグラフィ
ーする。出発ｐ−クロロベンジルアルコール全ジクロロ
メタンで溶離しそして生成物をジクロロメタン中の２．
５％メタノールで溶離する。生成物全含有する浴出液を
減圧下に濃縮しそして残留する油状物は放置すると凝固
する。この固体分音トルエンージエチルエーテルから再
結晶して５−オキソ−２−ピロリジンプロパン酸ｐ−ク
ロロベンジルエステルを得る。融点６３〜６４℃。

５−オキソ−２−ピロリジンプロパン酸ｐ　−）リフル
オロメチルベンジルエステルノＩＥｉ　’ＪＵジヒドロ
坩−ビロリジンー３　、５（２Ｈ、６Ｈ）ジオン５ｒ′
ｆｆ：：ｐ−ト！Ｊフルオロメチルベンジルアルコール
２９２中に溶解させそして濃塩酸０，２コを加える。こ
の溶液を１００℃で７２時間加熱する。混合物を冷却し
そしてジクロロメタン中シリカゲル上でクロマトグラフ
ィーする。出発ｐ−トリフルオロメチルベンジルアルコ
ールをジクロロメタンで溶離しそして生成物をジクロロ
メタン中の１．０％メタノールで溶離する。生成物を含
有する潜出液全減圧下に濃縮しそして残留する油状物は
放置すると凝固する。この固体分ヲトルエンージェチル
エーテルから再結晶して５−オキソ−２−ピロリジンプ
ロパン酸ｐ−トリソルオロメチルベンジルエステルを得
る。

融点８１〜８２℃。

５−オキソ−２−ピロリジンプロパン酸ｐ−メチルベン
ジルエステルの調製 ジヒドロ７Ｈ−ピロリジン−５，５Ｃ２Ｈ，６Ｈ）ジオ
ン５９ｆｐ−メチルベンジルアルコール２７？中にＢ解
させそして濃塩酸０．２　ｍ　全加える。この貯液を１
００℃で４８時間加熱する。混合物を冷却しそしてジク
ロロメタン中シリカゲル上でクロマトグラフィーする。

出発ｐ−メチルベンジルアルコールをジクロロメタンで
溶離しそして生成物全ジクロロメタン中の１．０％メタ
ノールで溶離する。生成物を含有する溶出液を減圧下に
Ｋｉ？Ｍしそして残留する油状′＠は放置すると１疑固
する。この固体分をトルエンージェｆ　／Ｌ、エーテル
から再結晶して５−オキソ−２−ピロリジンプロパン酸
ｐ−メチルベンジルエステルを得る。融点７１〜７２℃
。

そｎぞ几活性成分１．０嘘、２．５　ｍｇ、２５　ｍｇ
および５０　ｍ９　ｆｅｆ含有する下記錠剤例、１．０
１ｇ、２．５Φ９ｘ２５”ｌｉ’および５０１１１１？
’に含有するカプセル例、非経口製剤例、直腸生薬製剤
例、懸濁製剤例および再構成用シロップ例によシ本発明
全更に説明する。

例　　１ 乳　　糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　１１２
４ｔコーンスターチ　　　　　　　　　　　　　　　３
Ｍヒドロキシプロピルセルロース　　　　　　　　３０
？ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　７
ｖエタノール−水（５〇二５０）　　　　　　　　　適
　量１−ベンゾイルー５−オキソ−２−ピロリジンプロ
パン酸、乳糖およびヒドロキシゾロビルセルロースを混
合しそしてエタノール−水（５０；５０）を使用して顆
粒形成させる。湿った顆粒を篩にかけ、乾燥しそして再
び篩にかける。得られる乾燥した顆粒をステアリン酸マ
グネシウムおよびコーンスターチと混合しそしてこの混
合物を１１７３２インチの標準凹面パンチを用いて２２
５１１ｇずつの錠剤に圧縮する。それぞれ２５．０ｍｇ
ずつの１−ベンゾイル−５−オキソ−２−ピロリジンプ
ロパン酸を含有する錠剤約６０００錠が得られる。

例　　２ 乳　　糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　１２４
９ｒコーンスターチ　　　　　　　　　　　　　　　　
５９？ヒドロキシプロピルセルロース　　　　　　　　
３０ｆステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　
　７ｔエタノール−水（ｓｏ：５０）　　　　　　　　
　適　量１−ベンゾイルー５−オキソ−２−ピロリジン
プロパン酸、乳糖およびヒドロキシゾロビルセルロース
ヲ混合しそしてエタノール−水（５０：５０）を使用し
て顆粒形成させる。湿った顆粒を篩にかけ、乾燥しそし
て再び篩にかける。得られる乾燥した顆粒をステアリン
酸マグネシウムおよびコーンスターチと混合しそしてこ
の混合物を１１／３２インチの標準凹面パンチを用いて
２２５■ずつの錠剤に圧縮する。それぞれ２．５１１ｉ
ｌずつの１−ベンゾイル−５−オキソ−２−ピロリジン
プロパン酸を含有する錠剤約６０００錠が得られる。

例　　３ 乳　　糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　１２６
１１コーンスターチ　　　　　　　　　　　　　　　　
５９グヒドロキシプロビルセルロース　　　　　　　　
３０ｒステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　
　７２エタノール−水（５０：５０）　　　　　　　　
　適　倉１−ベンゾイルー５−オキソ−２−ピロリジン
プロパン酸、乳糖およびヒドロキシプロピルセルロース
を混合しそしてエタノール−水（５０＝５０）を使用し
て顆粒形成させる。湿った顆粒を篩にかけ、乾燥しそし
て再び篩にかける。得られる乾燥した顆粒をステアリン
酸マグネシウムお・よびコーンスターチと混合しそして
この混合物を１１／３２インチの標準凹面パンチを用い
て２２　Ｓ　ｙｎｇずつの錠剤に圧縮する。それぞれ１
．０■ずつの１−ベンゾイル−５−オキソ−２−ピロリ
ジンプロパン酸を含有する錠剤約６０００錠が得られる
。

例　　４ １−ベンゾイル−５−オキソ−２−３００ｒピロリジン
プロパン酸 乳　　糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　９７
４タコーンスターチ　　　　　　　　　　　　　　　　
３９２ヒドロキシプロピルセルロース　　　　　　　　
３０ｆステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　
　７ｔエタノール−水（５０：　５０）　　　　　　　
　　適　量１−ベンゾイル−５−オキソ−２−ピロリジ
ンプロパン酸、乳糖およびヒドロキシプロピルセルロー
スを混合しそしてエタノール−水（５０二５０）を使用
して顆粒形成させる。湿った顆粒を篩にかけ、乾燥しそ
して再び篩にかける。得られる乾燥した顆粒をステアリ
ン酸マグネシウムおよびコーンスターチと混合しそして
この混合物を１１／３２インチの標準凹面パンチを用い
て２２５ｍｇずつの錠剤に圧縮する。それぞれｓｏ、ｏ
ｍｇずつの１−ベンゾイル−５−オキソ−２−ピロリジ
ンプロパン酸を含有する錠剤約６０００錠が得られる。

例　　５ ０リジンプロパン酸 乳　　糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　１７２
３　ｔステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　
２７ｆ構成分を混合しそして７１Ｌ４硬質ゼラチンカプ
セル中に粉末混合物２００１１９ずつを充填する。

それぞれ２５．０肩ｇずつの１−ベンシイ／ｌ／　−５
−オキソ−２−ピロリジンプロパン酸ヲ含有スルカプセ
ル釣１０，０００個が得られる。

例　　６ ピロリジンプロパン酸 乳　　糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１９
４８ｒステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　
２７ｇ″構成分を混合しそしてＡ４硬質ゼラチンカプセ
ル中に粉末混合物２００　ｍｙずつを充填する。

それぞれ２．５　Ｑずつの１−ベンゾイル−５−オキソ
−２−ピロリジンプロパン酸を含有するカプセル約１０
，０００個が得られる。

例　　７ 成　　　　分　　　　　　　　　　　　　量ピロリジン
プロパン酸 乳　　糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　１９６
５ｔステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　２
７ｆ成分を混合しそしてＡ４硬質ゼラチンカプセル中に
粉末混合物２００　ｍｙずつを充填する。それぞれｔｏ
嘘ずつの１−ベンゾイル−５−オキソ−２−ピロリジン
プロパン酸を含有するカプセル約１０，０００個が得ら
れる。

例　　８ 成　　　　分　　　　　　　　　　　　　量ピロリジン
プロパン酸 乳　　糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　１４７
３ｒステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　２
７２成分を混合しそして煮４硬質ゼラチンカプセル中に
粉末混合物２００■ずつを充填する。それぞれ５０．０
１１９ずつの１−ばンゾイルー５−オキソー２−ピロリ
ジンプロ／ζン酸を含有するカプセル約１０，０００個
が得られる。

例　　９ ピロリジンプロパン酸 ワイテプソール（Ｗｉ　ｔｅｐｓｏｌ）Ｈ２Ｓ　　　　
　　１．９７　ｆワイテプソールＨ５５を３８℃に加熱
することにより融解させ、１−ベンゾイル−５−オキソ
−２−ピロリジンプロ、ｏン酸を加えそして完全に分散
されるまで混合しそして６３〜３４℃で型に入れる。

この生薬は３０■〜５００１ｇの範囲の活性成分を含有
しうる。

例　　１０ 成　　　　分　　　　　　　　　　　　量サッカリンナ
トリウム　　　　　　　　　　　０．５２トリヒドロキ
システアリン　　　　　　　　　０．７！１Ｍプロピル
パラベン　　　　　　　　　　　　　０．１Ｆイミテー
シヨンチエリーフレーバー　　　　　　２−プロピルパ
ラベンをネオビート５の１部分に溶解させ、トリヒドロ
キシステアリンを加えそしてこの混合物を温度を５ｏ〜
６０℃に保持して３０分間均質化する。混合物を冷却し
そして１−ベンゾイル−５−オキソ−２−ピロリジンプ
ロパン酸、サッカリンナトリウムおよびイミテーション
チェリーフレーバーを加える。ネオビーＭ−５を用いて
所定の容量となす。

この懸濁液は５０ｉＩｇ１５ｄ〜５０　ｏｉｇ／５ｔｎ
ｔを含有しうる。

例　　１１ グラニユー糖、ボトラーズグレード　　　　　６０９水
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１００ｄと
なす適量 １−ベンゾイル−５−オキソ−２−ピロリジンプロパン
酸、グラニユー糖および人工にパーミントフレーバーを
乾式混合する。この混合物を１［ＩＤｍ目盛を有する４
オンスのびんに充填する。分散されると水で所定の容量
となしそして全固体分が溶解するまで振盪する。この混
合物を冷蔵しそして７日以内に使用する。

このシロップは５０１ｇ１５−〜５００Ｉ１ｇ／１５−
を含有しうる。

例　　１２ 乳　　糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　１１２
４ｆコーンスターチ　　　　　　　　　　　　　　　３
９１ヒドロキシプロピルセルロース　　　　　　　３０
５’°ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　
　７２エタノール−水（５０二ｓｏ）　　　　　　　　
　　適　量１−（４−メトキシベンゾイル）−５−、ｌ
−キン−２−ピロリジンプロパン酸、乳糖およびヒドロ
キシプロピルセルロースを混合しそしてエタノール−水
（ｓｏ：ｓｏ）を使用して顆粒形成させる。湿った顆粒
を篩にかけ、乾燥しそして再び篩にかける。得られる乾
燥した顆粒をステアリン酸マグネシウムおよびコーンス
ターチと混合しそしてこの混合物をｊＶ３２インチの標
準凹面パンチを用いて２２５　ｍｙずつの錠剤に圧縮す
る。

それぞれ２５．ｏ■ずつの１−（４−メトキシベンゾイ
ル）−５−オキソ−２−ピロリジンプロパン酸を含有す
る錠剤約６０００錠が得られる。

活性成分量を変動させて１錠当り活性成分１．２．５．
５０′！１′たはｔｏｏｎｇを有する錠剤となすことが
できる。

例　　１５ 乳　　糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　１２４
９ｆコーンスターチ　　　　　　　　　　　　　　　３
９？ヒドロキシプロピルセルロース　　　　　　　　３
０ｒステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　７
？エタノール−水（５０：５０）　　　　　　　　　　
適　量１−（４−メトキシベンゾイル）−５−オキソ−
２−ピロリジンプロパン酸、乳糖およびヒドロキシプロ
ピルセルロースを混合しそして工タノールー水（５（］
　ｉ　５０．）を使用して顆粒形成させる。湿った顆粒
を篩にかけ、乾燥しそして再び篩にかける。得られる乾
燥した顆粒をステアリン酸マグネシウムおよびコーンス
ターチと混合しそしてこの混合物を１１Ａ２インチの標
準凹面パンチを用いて２２５　ｍｇずつの錠剤に圧縮す
る。

それぞれ２．５叩ずつの１−（４−メトキシベンゾイル
）−５−オキソ−２−ピロリジンプロパン酸を含有する
錠剤約６０００錠が得られる。

例　　１４ 乳　　　糖　　　　　　　　　　　　　　　　　１２６
８ｒコーンスターチ　　　　　　　　　　　　　　　３
９ｆヒドロキシプロピルセルロース　　　　　　　　３
０？ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　
７ｆエタノール−水（ｓｏ：ｓｏ）　　　　　　　　　
適　量１−（４−メトキシベンゾイル）−５−オキソ−
２−ピロリジンプロパン酸、乳糖およびヒドロキシプロ
ピルセルロースを混合しそしてエタノール−水（ｓｏ：
ｓｏ）を使用して顆粒形成きせる。湿った顆粒を篩にか
け、乾燥しそして再び篩にかける。得られる乾燥した顆
粒をステアリン酸マグネシウムおよびコーンスターチと
混合しそしてこの混合物を１１／３２インチの標準凹面
パンチを用いて２２５■ずつの錠剤に圧縮する。

それぞれ１．０１９ずつの１−（４−メトキシベンゾイ
ル）−５−オキソ−２−ピロリジンプロパン酸を含有す
る錠剤約６０００錠が得られる。

例　　１５ 乳　　　糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　９７
４ｖコーンスターチ　　　　　　　　　　　　　　　　
３５１ヒドロキシプロピルセルロース　　　　　　　　
３０１ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　
　７２エタノール−水（５０：５０）　　　　　　　　
　　　適量１−（４−メトキシベンゾイル）−５−オキ
ソ−２−ピロリジンプロパン酸、乳糖およびヒドロキシ
プロピルセルロースを混合しそしてエタノール−水（５
０：５０）を使用して顆粒形成させる。湿った顆粒を篩
にかけ、乾燥しそして再び篩にかける。得られる乾燥し
た顆粒をステアリン酸マグネシウムおよびコーンスター
チと混合しそしてこの混合物を１１７３２インチの標準
凹面パンチを用いて２２５８Ｗずつの錠剤に圧縮する。

それぞれ５０．　ＯＩｌｇずつの１−（４−メトキシベ
ンゾイル）−５−オキソ−２−ピロリジンプロパン酸を
含有する錠剤約６０００錠が得られる。

例　　１６ 成　　　　分　　　　　　　　　　　　　食孔　　　糖
　　　　　　　　　　　　　　　　１７２３ｒステアリ
ン酸マグネシウム　　　　　　　　　　２７２構成分を
混合しそしてＡ４硬質ゼラチンカプセル中に粉末混合物
２００　Ｍ９ずつを充填する。

それぞれ２５．　ＯＩｌｇずつの１−（４−メトキシば
ンゾイル）−５−オキソ−２−ピロリジンプロパン酸を
含有するカプセル約１０，０００個が得られる。

例　　１７ 成　　　　分　　　　　　　　　　　　　量−オキソー
２−ピロリジンプロノぐン酸乳　　　糖　　　　　　　
　　　　　　　　　　１９４１１ステアリン酸マグネシ
ウム　　　　　　　　　　２７１成分を混合しそしてＡ
４硬質ゼラチンカプセル中に粉末混合物２００　Ｑずつ
を充填する。それぞれ２．５１９ずつの１−（４−メト
キシベンゾイル）−５−オキソ−２−ピロリジンプロア
セン酸を含有するカプセル約１０，０００個が得られる
。

例　　１８ 成　　　　分　　　　　　　　　　　　量−オキソー２
−ビロリジツプロパン酸 乳　　　糖　　　　　　　　　　　　　　　　　１９６
３ｒステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　２
７を成分を混合しそしてＡ４硬質ゼラチンカプセル中に
粉末混合物２００　ｓ９ずつを充填する。それぞれ１，
０即ずつの１−（４−メトキシベンゾイル）−５−オキ
ソ−２−ピロリジンプロパン酸を含有するカプセル約１
０，０００個が得られる。

例　　１９ 成　　　　分　　　　　　　　　　　　　量−オキソー
２−ピロリジンプロパン酸 乳　　　糖　　　　　　　　　　　　　　　　　１４７
３ｆステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　２
７？成分を混合しそしてＡ４硬質ゼラチンカプセル中に
粉末混合物２００　Ｍ＆ずつを充填する。それぞれ５０
．　Ｏｍｙずつの１−（４−メトキシベンゾイル）−５
−オキソ−２−ピロリジンプロパン酸を含有するカプセ
ル約１０，０００個が得られる。

例　　２０ 一オキソー２−ピロリジンプロパン酸 ワイテプソールＨ３５１，９７ｆ ワイテプソールＨ３５を３８℃に加熱することによシ融
解させ、１−（４−メトキシベンゾイル）−５−オキソ
−２−ピロリジンプロパン酸を加えそして完全に分散さ
れるまで混合しそして３６〜３４℃で型に入れる。

生薬の組成は３０■〜５００■の活性成分を含有するよ
うに調整されうる。

例　　２１ サッカリンナトリウム　　　　　　　　　　　　０．５
ｔトリヒドロキシステアリン　　　　　　　　　　０．
７５Ｆプロピルパラベン　　　　　　　　　　　　　　
０，１２イミテーシヨンチエリーフレーバー　　　　　
　　２ｒｒｌｌ。

ネオビー（Ｎｅｏｂｅｅ）　Ｍ−５全量１００−となす
適量 プロピルパラベンをネオビーＭ−５の一部分に溶解させ
、トリヒドロキシステアリンを加えそしてこの混合物を
温度を５０〜６０℃に保持して６０分間均質化する。混
合物を冷却しそして１−（４−メトキシにンゾイル）−
５−オキソ−２−ピロリジンプロパン酸、サッカリンナ
トリウムおよびイミテーションチェリーフレーバーを加
える。ネオビーＭ−５を用いて所定の容量となす。

例　　２２ オキソ−２−ピロリジンプロパン酸 グラニユー糖、ポトラーズグレード　　　　　　６０？
す適量 １−（４−メトキシベンゾイル）−５−オキソ−２−ピ
ロリジンプロパン酸、グラニユー糖および人工ペパーミ
ントフレーバーを乾式混合する。この混合物を１００ｍ
１目盛を有する４オンスのびんに充填する。分散される
と水で所定の容量となしそして全固体分が溶解するまで
振盪する。この混合物を冷蔵しそして７日以内に使用す
る。

例　　２６ ジルエステル 乳　　糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　１１２
４９コーンスターチ　　　　　　　　　　　　　　　　
６９？ヒドロキシプロピルセルロース　　　　　　　　
３０２ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　
　７ｔエタノール−水（５〇二５０）　　　　　　　　
　適　童１−（４−メトキシベンゾイル）−５−オキソ
−２−ピロリジンプロパン酸ヘンシルエステル、乳糖お
よびヒドロキシプロピルセルロースを混合しそしてエタ
ノール−水（５０：５０）を使用して顆粒形成させる。

湿った顆粒を篩にかけ、乾燥しそして再び篩にかける。

得られる乾燥した顆粒をステアリン酸マグネシウムおよ
びコーンスターチと混合しそしてこの混合物を１１／３
２インチの標準凹面パンチを用いて２２５ＩＩｇずつの
錠剤に圧縮する。それぞれ２５．０１ｇずつの１−（４
−メトキシベンゾイル）−５−オキソ−２−ピロリジン
プロパン酸ベンジルエステルを含有する錠剤約６０００
錠が得られる。

例　　２４ ジルエステル 乳　　糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１２
４９Ｆコーンスターチ　　　　　　　　　　　　　　　
　５９９ヒドロキシプロピルセルロース　　　　　　　
　５０ｔステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　
　　７ｔエタノール−水（ｓｏ＝ｓｏ）　　　　　　　
　　適　量１−（４−メトキシベンゾイル）−５−オキ
ソ−２−ピロリジンプロパン酸ヘンシルエステル、乳糖
オよびヒドロキシプロピルセルロースを混合しそしてエ
タノール−水（５０：　５０　）を使用して顆粒形成さ
せる。湿った顆粒を篩Ｋかけ、乾燥しそして再び篩にか
ける。得られる乾燥した顆粒をステアリン酸マグネシウ
ムおよびコーンスターチと混合しそしてこの混合物を１
１７３２インチの標準凹面パンチを用いて２２５２Ｑず
つの錠剤に圧縮する。それぞれ２．５■ずつの１−（４
−メトキシベンゾイル）−５−オキソ−２−ピロリジン
プロノぞン酸ベンジルエステルを含有する錠剤約６００
０錠が得られる。

例　　２５ 成　　　分　　　　　　　　　　　　　量ジルエステル 乳　　　糖　　　　　　　　　　　　　　　　　１２６
８ｔコーンスターチ　　　　　　　　　　　　　　　　
３９ｔヒドロキシプロピルセルロース　　　　　　　　
　３１１ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　
　　７２エタノール−水（ｓｏ：ｓｏ）　　　　　　　
　　　適　量１−（４−メトキシベンゾイル）−５−オ
キソ−２−ピロリジンプロパン酸ベンジルエステル、乳
糖およびヒドロキシプロピルセルロースを混合しそして
エタノール−水（５０＋５０）を使用して顆粒形成させ
る。湿った顆粒を篩にかけ、乾燥しそして再び筒にかけ
る。得られる乾燥した顆粒をステアリン酸マグネシウム
およびコーンスターチと混合しそしてこの混合物を１１
７３２インチの標準凹面パンチを用いて２２５　ｍｙず
つの錠剤に圧縮する。それぞれｔ　Ｑ　ｍｇずつの１−
（４−メトキシベンゾイル）−５−オキソ−２−ピロリ
ジンプロパン酸ベンジルエステルを含有する錠剤約６０
００錠が得られる。

例　　２６ ジルエステル 乳　　　糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　９７
４ｆコーンスターチ　　　　　　　　　　　　　　　　
３Ｍヒドロキシプロピルセルロース　　　　　　　　３
０Ｆステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　
　７グエタノールー水（５０：５０）　　　　　　　　
　　適　量１−（４−メトキシベンゾイル）−５−オキ
ソ−２−ピロリジンプロパン酸ベンジルエステル、乳糖
およびヒドロキシプロピルセルロースを混合しそしてエ
タノール−水（ｓｏ：ｓｏ）を使用して顆粒形成させる
。湿った顆粒を篩にかけ、乾燥しそして再び篩にかける
。得られる乾燥した顆粒をステアリン酸マグネシウムお
よびコーンスターチと混合しそしてこの混合物を１１７
３２インチの標準凹面パンチを用いて２２５■ずつの錠
剤に圧縮する。それぞれ５０．　ＯＬＩ＋９ずつの１−
（４−メトキシにンゾイル）−５−オキソ−２−ピロリ
ジンプロパン酸ヘンシルエステルを含有する錠剤綿６０
００ｇが得られる。

例　　２７ ジルエステル 乳　　　糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　１７
２３タステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　
　２７１成分を混合しそしてＡ４硬質ゼラチンカプセル
中に粉末混合物２００即ずつを充填する。それぞれ２５
．０　Ｉｌｌ？ずつの１−（４−メトキシベンゾイル）
−５−オキソ−２−ピロリジンプロパン酸ベンジルエス
テルを含有するカプセル約１０．０００個が得られる。

例２８ 乳　　　糖　　　　　　　　　　　　　　　　　１９４
８タステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　２
７１成分を混合しセしてＳ４硬質ゼラチンカプセル中に
粉末混合物２００　ｍｙずつを充填する。それぞれ２，
５ηずつの１−（４−メトキシにンゾイル）−５−オキ
ソ−２−ピロリジンプロパン酸ヘンシルエステルを含有
するカプセル約１０，０００個が得られる。

例　　２９ ジルエステル 乳　　　糖　　　　　　　　　　　　　　　　　１４７
３Ｆステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　
２７ｆ成分を混合しそしてＡ４硬質ゼラチンカプセル中
に粉末混合物２００１９ずつを充填する。それぞれｓｏ
、’ｏｍｙずつの１−（４−メトキシにンゾイル）−５
−オキソ−２−ピロリジンプロパン酸ヘンシルエステル
を含有するカプセル約ｉｏ、ｏｏｏ個が得られる。

例　　３０ ワイテプノールＨ３５を３８℃に加熱することによシ融
解させ、１−（４−メトキシベンゾイル）−５−オキソ
−２−ピロリジンプロパン酸ベンジルエステルを加えそ
して完全に分散されるまで混合しそして３３〜３４℃で
型に入れる。

例　　３１ ジルエステル サッカリンナトリウム　　　　　　　　　　　　０．５
１トリヒドロキシステアリン　　　　　　　　　０．７
５？プロピルパラベン　　　　　　　　　　　　　０．
１　　？イミテーションチェリーフレーバー　　　　　
　２ｔｎｔプロピルパラベンをネオビーＭ−５の一部分
に溶解させ、トリヒドロキシステアリンを加えそしてこ
の混合物を温度を５０〜６０℃に保持して６０分間均質
化する。混合物を冷却しそして１−（４−メトキシベン
シイ＃）−５−オキソ−２−ピロリジンプロパン酸にン
ジルエステル、サッカリンナトリウムおよびイミテーシ
ョンチェリーフレーバーを加える。ネオビーＭ−５ヲ用
いて所定の容量となす。

例　　３２ ジルエステル グラニユー糖、ボトラーズグレード　　　　　６０ｆ１
−（４−メトキシベンゾイル）−５−オキソ−２−ピロ
リジンプロパン酸ベンジルエステル、グラニユー糖およ
び人工Ｒパーミントフレーバーを乾式混合する。この混
合物を１００ｒｕｔ目盛を有する４オンスのびんに充填
する。分散されると水で所定の容量となしそして全固体
分が溶解するまで振盪する。この混合物を冷蔵しそして
７日以内に使用する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式 を有する化合物〔ここで上式中、Ｒは薬学的に受容しう
   る金属またはアミン陽イオン、水素、アルキルまたはＣ
   Ｈ２（）２（式中２は水素、アルキル、弗素、塩素、臭
   素またはトリフルオロメチルでおる）であシ、ｘおよび
   Ｙは水素、塩素、弗素、ヒドロキシ、アミン、（式中ｎ
   は６〜７の整数である）、アルキル、１〜６個の炭素原
   子を有するアルコキシまたはベンジルオキシであり、こ
   こで式中ＸおよびＹは同一または相異なることができそ
   してＸおよびＹが隣接炭素原子上にある場合は一緒にな
   って基−０−０Ｈ２ＣＨ２−０−または−ｏ−ｃａ２−
   ｏ−全構成しうるものであるが但しＲが水素であるかま
   たは薬学的に受容しうる金属またはアミン陽イオンであ
   る場合はＸは水素以外の置換基であるものとする〕。 ２）１−（４−メトキシベンゾイル）−５−オキソ−２
   −ピロリジンプロパン酸およびその薬学的に受容しうる
   金属またはアミン塩である前記特許請求の範囲第１項記
   載の化合物。 ３）１−（３−メトキシベンゾイル）−５−オキソ−２
   −ピロリジンプロパン酸および薬学的に受容しうるその
   金属またはアミン塩である前記特許請求の範囲第１項記
   載の化合物。 ４）１−（２−メトキシベンゾイル）−５−オキソ−２
   −ピロリジンプロパン酸および薬学的に受容しうるその
   金属またはアミン塩である前記特許請求の範囲第１項記
   載の化合物。 ５）１−（３−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾイル）
   −５−オキソ−２−ピロリジンプロパン酸およびその薬
   学的に受容しうる金属またはアミン塩である前記特許請
   求の範囲第１項記載の化合物。 ６）１−（４−フルオロベンゾイル）−５−オキソ−２
   −ピロリジンプロパン酸およびその薬学的に受容しうる
   金属またはアミン塩でおる前記特許請求の範囲第１項記
   載の化合物。 ７）１−（４−クロロベンゾイル）−５−オキソ−２−
   ビＯＩＪレジンロパン酸およびその薬学的に受容しうる
   金属またはアミン塩である前記特許請求の範囲第１項記
   載の化合物。 ８）１−（４−メトキシベンゾイル）−５−オキソ−２
   −ピロリジンプロパン酸ベンジルエステルである前記特
   許請求の範囲第１項記載の化合物。 ９）１−（３−メトキシベンゾイル）−５−オキノー２
   −ピロリジンプロパン酸ベンジルエステルである前記特
   許請求の範囲第１項記載の化合物。 １０）１−（２−メトキシベンゾイル）−５−オキソ−
   ２−ピロリジンプロパン酸ベンジルエステルでおる前記
   特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １１）　　ｌ−（３−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾ
   イル）−５−オキノー２−ピロリジンプロパン酸ベンジ
   ルエステルである前記特許請求の範囲第１項記載の化合
   物。 １２）１−（４−フルオロベンゾイル）−５−オキソ−
   ２−ピロリジンプロパン酸ベンジルエステルである前記
   特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １３）１−’（４−クロロベンゾイル）−５−オキソ−
   ２−ビロリジンプロノぐン酸ベンジルエステルである前
   記特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １４）１−（４−メトキシ−６−メチルベンゾイル）−
   ５−オキソ−２−ビロリジンプロノ々ン酸およびその薬
   学的に受容しうる金属またはアミン塩である前記特許請
   求の範囲第１項記載の化合物。 １５）式 〔上式中、Ｒは薬学的に受容しうる金属またはアミン陽
   イオン、水素、アルキルまたはＣＨ２ｕ　　（式中２は
   水素、アルキル、弗素、塩素、臭素またはトリフルオロ
   メチルである〕であシ、ＸおよびＹは水素、塩素、弗素
   、ヒドロキシ、アルキル、１〜６個の炭素原子を有する
   アルコキシまたはベンジルオキシであり、ここで式中Ｘ
   およびＹは同一または相異なることができそしてＸおよ
   びＹが隣接炭素原子上にある場合は一緒になって基÷佃
   ２四２リ−または−ｏ−ｃｎ２−ｏ−’１構成しうるも
   のであるが但しＲが水素であるかまたは薬学的に受容し
   うる金属またはアミン陽イオンである場合はＸは水素以
   外の置換基であるものとする〕を有する化金物を製造す
   るに当り、式 を有する化合物を式 含有する活性化さｎたアロイル化剤と反応させ、Ｒがベ
   ンジルである場合はその化合物を接触還元してＲが水素
   である化合物となすことからなる方法。 １６）Ｒ％２およびｎが前記定義のとおシであシそして
   ＸおよびＹがアミノ、アルキルアミノ、記特許請求の範
   囲第１項記載の化合物を製造するに当シ、相当するニト
   ロ含有化合物を還元し、場合によ、！ｌ）　（ａｌ形成
   さｎたアミノ化合物をアルキル化し、（ｂ）イミンを形
   成させそして（１）そのアミンを還元するかまたは（２
   ）イミンをアルキル化しそして四級イミノ基を開裂させ
   ることからなる方法。 ＋７）式 〔上式中Ｒは薬学的に受容しうる金属またはアミン陽イ
   オン、水素、アルキルまたはＣＨ２−′ＣＪ（式中２は
   水素、アルキル、弗素、塩素、臭素またはトリフルオロ
   メチルである）であｐ、ｘｉ−よびＹは水素、塩素、弗
   素、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、シアル数で
   ある〕、アルキル、１〜６個の炭素原子を有するアルコ
   キシまたはベンジルオキシであり、ここで式中Ｘおよび
   Ｙは同一または相異なることができセしてＸおよびＹが
   隣接炭素原子上にある場合は一緒になって基−ｏ−ａａ
   ２ａａ２−ｏ　−または−〇−Ｃ！Ｈ２−０−を構成し
   うるものとする〕含有する化合物およびその薬学的に受
   容しうる酸付加塩および薬学的担体からなる老衰の治療
   、ジｂ作の昂揚または健忘症の反転に有用な薬学的組成
   物。 １８）前記化合物が１−に″ンゾイルー５−オキソー２
   −ピロリジンプロパン酸およびその薬学的に受容しうる
   金属またはアミン１塩である前記特許請求の範囲第１７
   項記載の組成物。 １９）前記特許請求の範囲第１７項記載の組成物の有効
   量を投与することからなる老衰治療、動作の昂揚または
   健忘症の反転方法。 ２０）１−ベンゾイル−５−オキソ−２−ピロリジンプ
   ロパン酸およびその薬学的に受容しうる金属またはアミ
   ン塩の有効量を投与することからなる前記特許請求の範
   囲第１９項記載の方法。