JPS5885893A - ７−β−〔２−（２−アミノチアゾ−ル−４−イル）−２−シン−メトキシイミノアセトアミド〕−３−（５−カルボキシメチル−４−メチル−１，３−チアゾ−ル−２−イルチオメチル）セフ−３−エム−４−カルボン酸の結晶質水溶性塩およびその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、構造式■ を有する７−β−（２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−シンーメトキシイミノアセトアミト”）−
１−（５−カルボキシメチル−４−メチル−１，３−チ
アゾール−２−イル−チオメチル）セフ−３−エム−４
−カルボン酸（一般名セフオジジン）の結晶質水溶性塩
類およびそれらの製造法に関するものである。

セフオシジン（参照、はルギー特許第８６Ｓ６５２号）
は、高−抗菌活性および明確なβ−ラクタメース安定性
に加えて、きわたった長時間の排泄半減期を有している
。これらの性状は、当該薬物を有益な抗菌薬としている
。セフオシジンは、そのましい１１７）溶性の為に非経
口役８に使用されない。

一方、その非結晶質および結晶質水浴性塩類は。

非経口投与に著しく適している。セフオシジンの結晶質
水溶性塩類は、イルギー特許第８６５．６６２号には開
示されていない。

多くの理由のため、セフオシジンの塩類を結晶形で得る
試みは価値あることである。それ故、通常は、高純度の
骸生成物は、結晶化によって得られる。さらに、塩類を
調製するのに用いられる溶媒類または他の物質類は、結
晶格子の中に介在するか吸収されているような場合、本
方法では、正確なまたは複製できる組成の生成物類を得
ることが可能である。この手段によって、生成物は容易
に標準規格に合せられる。さらＫは、結晶質物雀類は、
非晶質物質に比較しより容易に扱われる。

このこと（よ、たとえば濾過または遠心分離による該生
成物の単離を通じて特に１に要なことである。

しかしながら、充填の容具度はたと夕ば情動性の増加に
よって高められる。

しかるに、本発明は、構造式Ｉを布すセフオシジンの結
晶質水溶性塩類、ならびにその水および／または有機溶
媒類との付加物類または溶媒化合物類の製造を目的とす
る。非常に多様なセファロースポ１１ン類の結晶質塩類
を製造するための特許および他の文献で開示された製造
法のセフオシジンへの適用では期待した結果が得られな
かった。たとえば西独特許公開公報＄１Ｅ２．７０８，
４５９号で開示されたセフオシキシムの結晶質ナトリウ
ム塩の製造法も成功裏には使用できなかった。本製造法
では、メタノール溶液からの当該塩の結晶化は、室温で
起る。しかしながら、セフオシジンの２ナトリウム塩の
溶解性は、他のセファロ−スポリン類のナトリウム塩に
比較し極端に高い。

同様に、西独特許公開公報館２，６１４，６６８号に開
示された、たとえばセフアゴリジン、セファロチンまた
はセファゾリンの結晶質ナトリウム塩類の製造のための
特殊な凍結乾燥法は、セフオシジンの４１晶質２す）　
ＩＩウム塩を導いたにすぎなかった。

当該技術の状態では、セフオシジンを卓越した結晶質塩
類へ変換が成功することは期待しえなかった。

構造式ｌの酸と少くとも２倍等量の塩基性化合物と共に
水溶液とし、必要なら水と混和性有機溶媒を結晶化が起
るまで該水溶液へ添加することで、さらに望むならば当
該製造された付加物および溶媒和物より有機溶媒および
適宜に水が除去されることでセフオシジンの結晶質水溶
性塩類が得られることが判明した。

当蚊塩基性化合物は、１モルのセフオシジンに対しわず
かに過剰に、好ましくは２モルが使用されつる。

無機および有機塩基類は、本発明に基ずく当該塩類の製
造に対し適切なものである：この場合該塩基類は、たと
えばリチウム、ナ）　１７ウムまたはカリウム、好まし
くはナトリウムおよびカリウムの如きアルカリ金属陽イ
オン類、しかし特に好ましくけ、たとえばｉグネシウム
およびカルシウムの如きアルカ１）土類金属陽イオン類
、アンモニウムまたはたとえばジエチルアンモニウムあ
るいはトリエチルアンモニウムの如き曾換されたアンモ
ニウムイオン類を含む。当し塩基類の陰イオン類は、水
酸イオン、重炭酸塩イオン、炭酸塩イオンまたは、炭素
原子数１〜８個、好ましくは１〜４個を有すたとえばギ
酸酢酸、プローオン酸、α−メチルプロピオン酸、２−
エチルヘキナン酸の如き有機酸の陰イオンであり、しか
しまた式中Ｒが炭素原子数１〜４個を有すたとえばメチ
ル、エチル、ｎ−ｉロピル、イソゾロビル、ｎ−ブチル
、イソブチル、２−メチルまたは第三級−ブチル、好ま
しくはメチルおよびエチル基の如きアルキル基である一
般弐ＲＯＯの陰イオン類でありうる。しかしながら、追
加的な、たぶん非常に適切である、陽イオン類は、たと
えば１１ジンあるいはアルギニンのプロトン化された型
のごとき塩基性アミノ酸類である。

水と混和しつる適切な有機１ｌＩＩ／＃類の例として、
エタノール、インプロパツール、プロパツール、ブタノ
ール、２−ブタノール、イソブタノール、第三級−メタ
ノール、アセトン、テトラヒト９０フラン、１．４−ジ
オキサンあるいはそれらの混合物がある。エタノール、
プロパぞノール、イソプロパツールおよびアセトンは、
特に好ましい。を全ｔ【結晶化のために、たとえば：ン
エチルエーテル、ジイソプロピルエーテルおよびトルエ
ンの如き水と非混和性の＃謀が、また水および水と混和
性の溶媒の混合液中で懸濁した結晶へ添加されつる。

本発明にもとすいて有機溶媒の添加により結晶化される
セフオシジン塩の水溶液濃度は、好都合には約５〜５０
％、好ましくは約１０〜５０％である。

使用される有機溶媒あるいは有機溶媒混合液の全容量は
、該水溶液の約２０倍までである。等容量の使用もまた
ｂ［能であるが、しかし概して特別な有利性もない。該
水割液と有ｍｓ媒あるいは、有機溶媒類の混合物との混
和は、良質の結晶性さらにその結果、高純度生成物を得
るためにゆつくりと、たとすば滴下法で実施されるべき
である。

当該結晶化は、室温で都合よ〈実施される。しかしなが
ら、好結芽はたとえば０から６０℃でもまた得られてい
る。その後の＃）５時間あるいはそれｈｌ上の攪拌時間
は結晶化を完壁にする。

このよう圧して得られたセフオａ）ジン塩類の結晶は、
たと犬ば７ＥｉＭの如き常用の実験室的方法により、希
望するなら無菌条件下で分離され、さらには、付着した
溶媒は、弱い真空条件下で除去される。付加物類あるい
は溶媒和物類としての当該結晶）ｔ、Ｊ１１モルあたり
２モルまでの水あるいは２モルまでの有ゆ溶媒をまだ含
有する。

結晶質生成物から有機溶媒の除去は種々の手段で実施さ
れうる。それ故、空気中（適当な、すなわち５０％以上
の湿度を含有する）あるいは温調空気下の気密容器中で
当該有機溶媒は水に交換されつる。水の取込みは、観し
て約１２−７２時間後に完結される。このようにして処
理された結晶はもはや有機溶媒は含有せず、塩１モル当
り６〜３．５モルの水をき有する。

もし１過により得られた当該結晶が高真空度（１１１１
１１Ｈ？以下）に接しられると、たと丈ば濃硫酸あるい
は無水１１ン酸のみならず水酸化力１７ウムあるいは水
酸化ナト１１ウムさらにはシ１１カゲル（ブルーゲル）
の如き乾燥剤の存在下に有機溶媒および水が共に除去さ
れる。

この′ような種晶が、結晶質生成物より有機溶媒を除去
すべく上Ｆした条件下にさらされると、塩１モル当り３
−３．５モルの水を再び吸収する、１７かし月下に定義
した結晶質特性は、消失しない。

水あるいは溶如を全く含有しない結晶質塩は、また有機
＃＃の作用によりｆ＃媒和物へ変換されつる。

種々の水および溶媒な含有するセフオシジンの結晶質す
）　ＩＪウム塩な用い実施された安定性調査は、特には
ほぼ完全無水の群では、たとえば６０℃で１ケ月間の保
存でも事実上抗菌作用の低下がないことを示し、それ故
に規定された水および溶媒含量さらには規定された結晶
性の当該塩の安定性に対する有益な効果が証明された。

以下の実施例において本発明をさらに詳細に例証するが
、例示された実施例により本発明が制限されるものでは
ない。

実施４／４４１ ７−β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−シン−メトキシイミノアセトアミ）”ｌ−５−（５
−カルボキシメチル−４−メチル−１，３−チアゾール
−２−イルチオメチル）セフ−３−エム−４−カルボン
６１２ナトリウムセフオシジン４６．０Ｐを１００１の
水に懸濁し。

これｆｆ１３．２Ｐの無水炭酸水素す）　ＩＪウムを添
加し、さらＫｉｔ混合液を完全Ｋｆｉ解するまで室温で
攪拌した。微黄伊を呈した皺溶液を２？の脱色用炭素と
共に攪拌し、１遇した。さらに、ｒ液を水で１５０ｄま
で希釈し、ついで、２５℃にて一定に攪拌しながら本溶
液にエタノール１００ｏＷＬｔを滴加した。エタノール
添加終了後、皺混合液をさらに氷冷下で攪拌し、その後
、固型分を戸別した。

セフオシジンの２ナトリウム塩３４．ＩＰが無色結晶と
して得られた・ 分析データ： Ｎａ　　　　　　　　　　　　　　理険値６．４％（横
酸化残留物より）　　　　　　　　実測値　６．４慟Ｈ
２０理論値３．７　（１，５モル） （カールフイシキー法）　　　　　　　　実測値　６．
８エタノール　　　　　　　　　　　　　理論値　９．
５（１，５モル）（ガスクロマトグラフィー法で）　　
　実測値　８５工Ｒ：　　β−ラクタム：　　　　　１
．７７５傭−１’Ｈ−ＮＭＲ（ａ６−ＤＭＳＯ）：　　
　δ＝２．１４（Ｓ：ρ見２−チアゾール）３．２３（
ＳＡＧす２−Ｃ０ＯＨおよびセフ−（−２−リ２） ３．２６（Ｓ　：　０Ｈ２−ＣＯＯＨおよ〆メセフー（
−２−ＯＨ２） ３Ｂ！ｌ（Ｓ：　Ｎ−０−０Ｈ３） ４．０６．４．５１　（ＡＢ系ニ ーＦＨ２−Ｓ　：　Ｊ　＝１３　Ｈｚ　）４．９２　（
ｄ　：　Ｇ−６４：　）　Ｊ＝５Ｈｚ５−０３（ｑ：Ｇ
−７−Ｈ：　　Ｊ＝５ＨｚＪ＝７Ｈｚ エタノールσ）共鳴 シグナル　１０４：　ｔ：鉗３ ３．４１：ｑ：す２　　６．６６（Ｓ：Ｇ−５−チアゾ
ール−Ｈ）Ｚ０２（幅広Ｓ；ＮＨ２） ９４２　（ｄ　：　ＮＨＧＯ：Ｊ＝７Ｈｚ）Ｘ−線回折
パターン　　　（Ｎ４−Ｆ”通板、−放射線ｘ＝ｔｓ４
１ｅｉ） ８．６６　　　　　　　１００ ７６６　　　　　　　α４６ ７．２５　　　　　　　　Ｑ、５６ ５．５７　　　　　　　　Ｑ、１７ ５．２２　　　　　　　　（１４５ ４，９６０，５５ ４，６７０，０９ ４，５５０，５５ ４，５５α４６ ４．１０　　　　　　　α９Ｂ ＆９　Ｂ　　　　　　　　０．４５ ９９０　　　　　　　０．４０ ３．８１　　　　　　　　［１，４２ ｉ７９　　　　　　　０．４３ ３．７５　　　　　　　　［１４０ 五６２　　　　　　　　［１１０ 五４７　　　　　　　　［１２６ ５，６９α４６ ３．２４　　　　　　　　Ｑ、１７ ３．１５　　　　　　　　Ｑ、０６ ３．０８　　　　　　　０．１８ ２．８６　　　　　　　０．０９ 十分な湿度を含有する空気中に１２−１６時間放置する
ことでこのような標品からエタノールを除去した。その
後では、懇−分光学においてエタノールは確りされえな
い、しかしＧＣ（ガスクロマトグラフィー）分析は最大
１％の含有を示すが、それは上記手段を延長することで
また除去されつる。

実施ｆｌＪ　　２ セフオシジン２ナトリウム セフオシジン５１．０？および炭酸水素ナト１１ウム１
４．ＢＰを水２２０１に溶解させた。この溶液を室温で
イソプロノぞノール４！＋５０１１／へゆっくりと滴加
した。添加終了後に、最初には白濁した懸濁液より無色
結晶が沈殿した。ざらに４時間攪拌を続け、その後該固
型分吸引ｆ過し、さらに−昼夜乾燥した。４０℃／１５
０ｓｍＨ５’圧力下でシリカゲル（ブルーゲル）上でざ
らに８時間乾燥させた後、５４？の無色結晶状のセフオ
シジン・２ナトリ、ラムが得られた。

工Ｒニジβ−ラクタム：　１．７７５ｃｍ−”実施例　
３ セフオシジン５．８４Ｆおよび炭酸水素カリウム２．０
１を水３Ｑｍに溶解させ、さらに、濾過した。

蚊溶液Ｋ（：／プロパツール３０ｏＩｌｊを２０−２５
℃で添加し、さらに氷冷下で皺溶液をざらに１時間攪拌
した。戸別し、ＫＯＨ上で乾燥して、無色結晶状のセフ
オシジン・２カリウム塩を１４１得た。

分析データ： Ｈ２Ｏ理論値　　１１％（Ｑ、５モル当り）（カールフ
ィシキー法）　　　　　実測値　　１１％（イソプロノ
ノール）　　　　　理論値　　４．６％（Ｑ、５モ閥り
）（ガスクロマトグラフィー法で）　実測値　　５．４
％カリウム　　　　　　　　　　理論値　１１１％（Ｗ
ｅ化残留物より）　　　　実測値　１Ｑ、７％ＸＲニジ
β−ラクタム　　　１．７７２ｍ−’Ｘ−線回析一リー
ン　　（Ｎｔ−、ｉ濾過板、銅放射−λ＝ｔ５４１８芙
） ３・９２　　　　０．８０ ６・７２　　　　０．６１ ３．６４　　　　　Ｑ、６４ ３．４３　　　　　Ｑ、５４ ｉ１３　　　　０．４４ ２．９７　　　　０．４３ 出発物質として用いたセフオシジンは、下記の方法で調
製されつる。

２−（２−メルカプト−４−メチル−１，３−チアゾー
ル−５−イル）−酢酸の６．１？・を７５ｍの水ＫＭ濁
し、さらに２２１Ｉｊ？の２Ｎ水酸化ナトリウム溶液で
ｐＨな６．５に調整した。１混合液を７０℃まで加熱し
、さらにセフオシジン１１９）をｔ有する７５１の水溶
液を２時間かけて皺温度で滴加した。＃混合液をさらに
７０℃に″Ｃ２時間攪拌し、さらＫ　２ＮＮａＯＨ溶液
（消費量：釣９−の２ＮＮａＯＨ溶液）を添加すること
ｋよってＦＨ値を６に一定に保持した。

最終的に、該混合液を２５℃まで冷却し、２ＮＨＧｔｑ
液約５８８１を添加し、ＣｐＨが２．８まで低下する）
さらＫＯ℃まで冷却した。沈殿物を吸引下Ｋｒ別し、２
００１１／の水と共和十分に攪拌した後、再び吸引して
戸別した後、さらに１００ｍ１ｊの水で洗浄した。Ｐ４
０□。上、２０℃、高真空度下で乾燥させた後、淡褐色
の生成物としてＩＱ、５Ｆのセフオシジンが得られた。

このようにして得られた１００？のセフオシジンを微粉
末化し、５００１の水に懸濁し、炭酸水素ナトリウムと
共に水溶液とした。該溶液のｐＨを希塩酸で約６．５に
調整し、さらに懸濁物質類に由来するわずかに濁った核
溶液を１過し、ついで清澄な褐色Ｐ液を下記の如く調製
されたカラムへ導入した。

１に＃のポリスチレン吸着剤ＨＰ　２０　（ＸＡＤ２お
よび類ａｔ物もまた適合する）を−メタノールで彬潤さ
せ、全量が４５×１０ｃＩＲのクロマトグラフィー用カ
ラムへ充填し、さらにメタノールが無くなるまｆ水で洗
浄した。

カラムへ導かれた粗セフオシジン・ナトリウム塩溶液を
、６リツトルの水で洗浄した。１．６リツトルからなる
第１分画は、生成物を含まず廃棄される。残部の溶出液
を攪拌し、ＰＨ５まで酸性化サセ、少量の結晶核を添加
した後環境温度を保持しつつＰＨ２，８までゆっくりと
酸性化させた。さらに６０分間攪拌を続け、ついで固型
分を戸別した。五酸化リン上で徹底的に乾燥させた後の
収量＝８２？の無色結晶型のセフオシジン。

特許出願人　　ヘキストウ７クチエンゲゼルシヤフト第
１頁の続き ０発　明　者　ユルゲン・プラムバッハドイツ連邦共和
国デー６０００フラ ンクフルト・アム・マイン７１メ ルジガー・ヴエッグｌアー ０発　明　者　ヴアルター・デュールクハイマドイッ連
邦共和国デー６２３４ハッ タースハイム・アム・マイン・ イム・レルヘンフエルト４５ ０発　明　者　クラウス・フライシュマンドイツ連邦共
和国デー６５００マイ ンツ・ヴインケルガーゼ８

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. （１）７−β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
   ル）−２−シン−メトキシイミノアセトアミド］−３−
   （５−カルボキシメチル−４−メチル−１，３−チアゾ
   ール−２−イルチオメチル）セフ−３−エム−４−カル
   ボン酸の結晶質水溶性塩、およびその水および／または
   有機溶媒類との付加物類および＃ｌ媒和物類。
2. （２）７−β−［２−（２−アミノチアゾール−４・−
   イル）−２−シンーメトキシイ建ノア竜トアミｒ〕−３
   −（５−カルボキシメチル−４−メチル−１，３−チア
   ゾール−２−イルチオメチル）セフ−５−エム−４−カ
   ルボン酸、およびその水および／または有機溶媒類との
   付加物類および溶媒和物類の製造方法であって、該方法
   は、少くとも２倍等量の塩基性化合物を含有する水に７
   −β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
   −シン−メトキシイミノアセトアミド”〕−５−＜５−
   カルボキシメチル−４−メチル−１，３−チアゾール−
   ２−イルチオメチル）セフ−６−エム−４−カルボン酸
   を溶解させ、晶出が起るまで水混和性有機溶媒を添加し
   、さらに必要なら、当＃製造された付加物またはｔｊｔ
   和物から有機＃媒および適宜に水を除去することからな
   り、更に有機ｆｇ媒の作用によってその後も俗書和物へ
   転換させることもできることを製置とする方法。
3. （３）　　特許請求の範囲第１項で請求されたセエフエ
   ム誘導体を含有する、細菌感染に対し有効な製剤。
4. （４）細菌感染に対し有効な製剤の製造方法であって該
   方法は、特許請求の範囲館１項で請求されたセエフエム
   誘導体を適宜、常用の製剤用駄形剤類または希釈剤類と
   共に投与に適合した剤型へ調製することからなる。