JPS5855423A

JPS5855423A - ベンゾグアナミン類を主成分としする医薬

Info

Publication number: JPS5855423A
Application number: JP56152471A
Authority: JP
Inventors: Hiroshi Enomoto; 宏榎本; Akira Nomura; 野村　彰; Yoshiaki Aoyanagi; 青柳　良明; Fusao Ueda; 上田　房雄
Original assignee: Nippon Shinyaku Co Ltd
Current assignee: Nippon Shinyaku Co Ltd
Priority date: 1981-09-25
Filing date: 1981-09-25
Publication date: 1983-04-01
Also published as: EP0114907B1; US4487770A; EP0114907A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は各種肝疾患１例えばウィルス性肝炎、慢性活動
性肝炎、アルコール性肝炎、ｌＩ物あるいは毒物による
肝臓病。

肝硬変など肝ＪａＩ胞機能に異常のある疾患、ならびに
腎臓病。

例えば糸球体腎炎、慢性腎不全、腎性骨異栄養症、ネフ
ローゼ症候群、Ｉｌ血性尿毒症候群、細動脈性腎硬化症
など腎細胞機能に異常のある疾患、ならびに結腸および
直腸の疾患９例えば非特異性大腸炎、中毒性結腸拡張症
、内芽腫性大腸炎、虚血性直腸結腸炎などの治療に用い
る２、４−ジアミノ−６−（２：５−ジクロロフェニル
）−１−）リアジンマレイン酸塩（以下「（Ｉ）物質」
という）を主成分とする医薬品に関する。

肝・腎疾患ならびに結腸および直腸の疾患の内科的治療
は食事療法もしくは人工栄養の投与が主体となっており
、奏功する医薬品は１例えば副腎皮質ホルモンのように
重篤な副作用をもつものに限定されており、安全性の高
い医薬品による有効な治療法の確立が渇望されている。

本発明者らは上記のような翔治領域疾患に有効な薬剤を
開発するために多年に亘り研究を重ねた結果、（１）物
質が細胞防禦作用を有し実験的肝・腎障害ならびに大腸
炎に対して有効であることを見出し１本発明を完成した
。

（１）物質の上記のような異なった臓器の、しかも異質
の原因による実験的疾患モデルに対して共通する有効性
は、生体の基本的構成要素すなわちＭＡｊｌｉｉに対す
る防禦作用の発現の結果であって、その作用はａｍｍｖ
禦作用といわれるものである。

２．４−ジアミノ−ａ−（ｉｉ−ジクロロフェニル）−
１−トリアジン　マレイン酸塩は２種々の方法により合
成できる０代表例を挙げると次のようである。

２．５−ジクロロベンゾニトリル４４ｔ、ジシアンシア
Ｚド２５８Ｆ、苛性カリ２ＳＰをメチｋ　＊　ａ″ソル
プ１Ｇ０１１ｊ溶解し５時間加熱還流、冷後、水５００
１１ｊを加え析出する結晶をｒ取。ジオキサンより再結
晶すれば目的物が無色の結晶として得られる。収量５８
．５ｈ融点２６８〜２６９℃。

元素分析二〇、ルＮｓＣＩｍ理論値：Ｃ，４２，２１，Ｈ，２，７＠、　　Ｎ、　２
７．３５実欄値：　Ｃ，’４２．０６．　　Ｈ，２，５
７，Ｎ、　２フ３１上に得られた化合物をジオキサンに
溶解し、尋モルのルイン酸を加えた後減圧下乾固。残留
物をジオキサンより再結晶すればマレイン酸塩融点２４
９５℃（分解）が得られる。

元素分析値：　ＣａＮ、Ｃ＋、、へＨ４０４理論値：Ｃ
，４１，９５，Ｈ，２，９１ｍ、　　Ｎ、　１８．１１
２夷掴値：Ｃ，４２，１５，Ｈ，２，８６，Ｎ、　１８
．７２次に本発明の医薬品の有効性および毒性などにつ
いて実験例によって説明する。

実験例ＩＩ四塩化員縦索よる肝・腎障害に対する効果体
重２０（ｌの８ｐｒｉ＋ｇｕ＊−Ｄ＆Ｉ′ｗｌｅｙ系雄
性ラットを１１１ｊｐｌＯ匹として使用した。Ｓ０％四
塩化炭素（オリーブ油使用）４１１７／＃を経口投与し
、２４時間後に断１ｌＩＩｋ死せＬめ、採血誓へともに
肝を摘出した。なお採血前□８時間、亘ｚ”Ｃ絶食とし
た。

血液は血清中ＧＯＴ、ＧＰＴ、ＬＤＨおよびＢＵＮの定
量に供し、肝については計重量を測定した。

（１）物質は四塩化縦索投与２および６時間後、すなわ
ち、四塩化炭素による肝・腎障害がすでに発症しつ−あ
る時期に５．１０．２５および５０１１Ｐ／＃を経口投
与した。

結果を第１表に示した。（１）物質は肝障害の指標であ
る計重量増加、ＧＯＴ、ＧＰＴ、ＬＤＨの上昇を抑制し
、また腎障害の指標であるＢＵＮの上昇も抑制した。

これは（１）物質による。肝、・腎障害抑制作用を示す
結果である。

四塩化炭素による肝細胞機能異常は非可逆的な変化であ
ることから、（■）物質の有効性は細胞防禦作用によっ
てもたらされていることがわかる。

実験例２Ｉ硫酸ア電ロペクチンによる大腸炎に対する効
果（Ｍａｒｃｕｓ、　Ｒ，、ｍａｄ　Ｗａｔｔ、　Ｊ、
　Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ　６７ｔ４７３−
４８３．１９７４の方法に準拠）体重２００９のＨａ＋
ｒｔｌｅｙ系雄゛モルモットを６０匹使用した。

５０匹は飲料水として硫酸アζロペクチン（以下「８Ａ
ＰＪという、硫黄含量的１５％）を１％含有する水道水
を摂取させ、４週間に亘って飼育した。

ＳＡＰ投与開始後２遍間経過時点に１体重変化、下痢、
黄便中潜血反応を測定し、大腸炎症状の略同等な５群（
１群１０匹）に分け、生理食塩液１ｊｌ／／＃／ｄａｙ
、　（１）物質５゜１０．２５および５０１９／峙／　
ｄａｙの２週関連続経口投与群とした。他の１０匹は対
照群として水道水を飲料水として与え、実験群と同一環
境下で４週間に亘って飼育した。２週間紅過後、エーテ
ルにて麻酔死せしめ、大腸を摘出し。

潰瘍の発生率および実体顕微鏡下（１０倍）に測定した
潰瘍面積をもって、大腸炎の重篤度を判定した。

その結果を第２表に示し、（Ｉ）物質投与期間中の体重
変化は第１図に示した。

（１）物質の投与によって、大腸炎の改善およびそれに
伴なう体重増加が認められた。この効果は８ＡＰ摂取量
が減少せず、むしろ増加していることから、大腸炎発症
原因の軽減によるものでないことが明ら“かである、ｔ
た。ＳＡＰによる大腸炎発症原因として、物理化学的性
質が挙げられるが。

腸内細菌の交代現象を惹起している可能性も無視できな
い。

しかし、（Ｉ）物質は日本化学療法学会の標準法によっ
て、腸内細胞に対する作用のないことが確認されており
、大腸炎に対する効果に抗菌活性の寄与はあり得ない。

従ってＴｌｌ物質の効果は直接、大腸粘膜細胞を防禦す
ることによって発現していることがわかる。

実験例３幕赤血球膜強化作用８ｐｒｍｇｕｅ−Ｄｍｊｅｙ系ラットのヘパリン処理血
液を使用した。

血液は３０００　ｒ、ｐ、ｒｒｃ、　　１０分関連心分
離して、血漿を除去した後１０ｍＭ１１酸緩衝液−生理
食塩液（ｐＨ１で血球を洗浄した。その血球を得るに要
した血液量１容に対し。

１９容の（１０ｍＭ燐酸−漬液を含む）低張液を加え血
球浮遊液（５％血球浮遊液）を作成した。溶血強度は低
張液として蒸留水を用い、完全溶血させた場合の５４０
　ａｍにおける吸光度（０，Ｄ、）を１００％溶血とし
た。

０４および０４５％の低張食塩水を用いた血球浮遊液を
３７υ、３０分間イン中ユベーシ１ンした後、ｓ、ｏｏ
ｏれ−５１０分間遠心分離し、上澄のＯＤから溶血率を
求めた。

（１１物質は水に殆んど不溶（飽和溶液で００７７ｍＭ
）であるので、（１）物質１ｙを１００−の蒸留水に加
え、３０分間振盪後、遠心分離して上澄をとり、それに
０．４および０．４５％゛になるように食塩を加え低張
液を作成した。

結果は第３表に示した。

纂３表溶血率は５回の実験の平均±８．Ｆ４米は有意差（ｐ＜０．０５）Ｔｌ）物質は明らかな溶血抑制を示しており、赤血球膜
防禦効果をもつことがわかる。

実験例４Ｉ急性毒性試験６週令ｄｄＹ系マウスおよび７遍令ａｐｒ＆Ｉｇｗｅ−
Ｄｍｗｌｅｙ系ラットに於ける（１）物質のＬ　Ｄ、、
を第４表に示した。

［１（１）物質の肝・腎障害および大腸炎に対する有効量と
比較して、　ＴＪＤ、、はきわめて大量であり、安全性
の高いことが確認された。

尚（１１物質は、経口的にあるいは非経口的に投与する
事が出来、後記のような一般的方法によって固形製剤と
しては錠剤、糖衣錠、フィルム綻、硬質及び軟質ゼラチ
ンカプセル。

トローチ、丸薬顆粒剤、細粒剤、散剤１等、牛園形側剤
としては座剤等、液状製剤としては注射剤、シロップ剤
、乳剤、［ｌ濁剤等の剤形に製剤化することができる。

固形製剤の添加剤としては、賦形剤（例えば、乳ｍ、デ
ンプン類、マンニトール、リン酸水素カルシウムなど】
、結合剤（例えば、セルロース誘導体、ポリビニルアル
コール。

ポリエチレンプリコール、ゼラチン、アラビアゴム、結
晶セルロースなど）、崩壊剤（例えば、カルボ中ジメチ
ルセルロース、結晶セルロース、低置換度ヒドロキ７グ
ロビル竜ルロースなど）、滑沢流動化剤（例えば、ステ
アリン酸・ｉグネシウム、タルク、軽質無水ケイ酸０合
成ケイ酸アルミニウムなど）、皮膜剤（例えば、ＡＢＡ
”（三共）、ＨＡ’（三共）、ＴＣ−５０（信越）、　
ＨＰ−５５，５０＠（信越）。

シェラツク、白糖、沈降炭酸カルシウム、メルク、リン
酸水素カルシウムなど、それにヒマシ油などの可塑剤、
カルナバロウなどの艶出剤）勢が使用される。

半固形製剤の基剤としては、ポリエチレンゲルコール、
各種植物性脂肪や硬化植物油、　Ｗｌ　ｔ６ｐｓｏ１０
（ダイナマイト・ノーベルＡＧ）等が用いられ、これら
基剤中に界面活性剤を混合する事が出来る。

脂類等に濤解、乳化、あるいは懸濁させて制剤化される
。

この時、可溶化剤、乳化剤、Ｓ濁化剤とルで各種界面活
性剤、アラビアゴム、ゼラチン、セルロース誘導体勢を
目的に応じて使用する事が出来、その他塩化ナトリウム
の様な等張化剤、バラオキシ安息香酸誘導体や逆性石ケ
ンの様な保存剤、更には緩衝化剤等が使用される。

そして以上に述べた固形、半固形、ＶＬ状製剤のすべて
に着色料、香料、風味料、甘味料！安定化剤を含有して
もよい。

またこれら製剤は、特効性の製剤とする事も出来、活性
成分をマイクロカプセルの形にする事も可能である。

（１）物質は、前記製剤中に約０．０５〜９９％の含有
量として投与される。

本発明の製剤には、主成分に加えて他の薬物１例えば消
化簿素剤、制酸剤、胃液分泌抑制炸剤、芳香健胃剤、苦
味健胃剤、胃粘膜保護剤、抗コリン剤等を配合し配合剤
としてもよい、又抗炎症剤などの胃障害を起し易い薬物
と配合する事も出来る。

投与方法は経口的に投与するのが最も一般的であるが直
腸内投与あるいは組織内投与であってもよい。

１日投与量は１〜１ｏｏＩＩＦが一般的であるが疾患、
症状の程度により前記投与量以下又は以上であってもよ
い、又多量を投与する時は、１日数回に分割することが
望ましいのは勿論である。

次に製剤の実施例をあげるが、下記の実施例は単に例示
のためのものであり１本発明を制限するものではない。

実施例１１錠当り（旭方）　活性成分（（１）物質）　　　　　　　　　
５．０ｍｌ’ｍｌ上ロコシデンプン　　　　　　２８．
０乳糖　　　　　　γ３．４゜Ｌ−ＨＰＣ１８，ＯＰ　Ｖ　Ａ　　　　　　　　　　　　　　　　４．０ス
テアリン酸マグネシウム　　　　　　　　２．１タルク
　　　　　　　　　　　　　　　４．５１３０、ＯＭｇ（製法）微粉化した（１）物質とデンプン、乳糖、Ｌ−
）（ＰＣを混合し、２７人水溶液を加えて練合し１通常
の方法で打錠用−粒となし、ステアリン酸マグネシウム
、メルクを加えて遍蟲な大きさの錠剤に成形した。

【図面の簡単な説明】

第１図はｉＩ酸アミロペクチンによる大腸炎発痘モルモ
ットに対する本発明に係る物質の体重増加動源を表わす
、縦軸は検体投与開始後の平均体重増加量（Ｆ）を表わ
し、横軸は検体投与開始後の時間（週）を表わし、Ｈは
生理食塩液。 Δ−ΔはＳ’ｌ／／＃／ｄａｙ　、　　ローロは１０Ｑ
／　紳／ｄａｙ、ｘ−ｘは２　ｌ５ＩＩＦ／＃／　ｄａ
＋７．−−１はＳ　ＯＭＥ／／紳／ｄａｙ　　投ＪｄＰ
！表わし、・→は対照群を表わす。 ′！４２１１７Ｊ手続補正書（自発）特許庁長官　島　１）春　樹　殿１、事件の表示昭和５６都特許願第１５２４７１、発明の名称まベンゾグアナミン−を−成分とする医薬３、補正をする
者事件との関係　　特許出願人住所　〒６０１　　京都市南区吉祥院西ノ庄門ロ町１４
番地名称　（４１Ｂ　）　　日本新薬株式会社取締役社
長　森　下　　　弘４、代場人居所　〒６０１　京都市南区吉祥院西ノ庄門ロ町１４番
地（１）明細書第１１ａｍ７行から第８行にかけて「腸
内細胞Ｊとあるのを、「腸内細菌１に訂正する。

Claims

【特許請求の範囲】＋１１２．４−シア（ノーｅ−＜ｔ：ｓ’−ジクロロフ
ェニル）−Ｓ−トリアジン　ｉレイン酸塩を主成分とす
る細胞防禦外用薬。（２）肝細胞機能異常疾患予防、治療剤である特許請求
の範１８１ｇ１項記載の細胞防索作用薬。（３）薬物肝臓障害の予防、治療剤である特許請求の範
囲第２項記載の細胞防索作用薬。（４）腎細胞機能異常疾患の予防、治療剤である特許請
求の範囲１ｓ１項記載の細胞防禦外用薬。（５）薬物腎臓障害の予防、治療剤である特許請求の範
囲第４項記載の細胞防禦外用薬。（６）大腸炎の予防、治療剤である特許請求の範囲第１
項記載の細胞防禦外用薬。