JPS5850235B2 - ３′，４′−α−エポキシ−リボスタマイシン又は−カナマイシンＢの製造法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規化合物である３′・４′−α−エポキシー
リボスタマイシン又は３′・４′−α−エポキシカナマ
イシンＢの製造法に関する。

分子内にネアミン部分を有する抗生物質としては、ネア
ミン、ネオマイシンＢ、ネオマイシンＣ、リホスタマイ
シン、キシロスタチン、ブチロシンＡ、ブチロシンＢ、
カナマイシンＢなどが知られている。

既に特開昭４９−８００３８号明細書に明示されている
ように、分子内にネアミン部分を有する抗生物質は、こ
れらのアミノ官能基、ヒドロキシル官能基を保護し、ま
たは保護しないでネアミン部分の３′−ヒドロキシル基
を選択的に３′スルホニル化することにより該抗生物質
の３′−０−スルホニル誘導体類に導くことができる。

この３’−Ｑ−スルホニル誘導体類を原料として用いて
、治療上有用な対応の３′−デオキシネアミン系抗生物
質類に導（方法は、３′−〇−スルホニル誘導体から中
間体として対応の３′−ハロゲン化誘導体類を経過し、
これを還元する方法が知られている（特開昭４９−８０
０３８号明細書参照）。

本発明者等は本出願人の出願に係る先願（特願昭４９−
８７４９９号、特開昭５１−１６６４２号、特公昭５４
−２１３２５号公報参照）に明示されている如（３′−
デオキシネアミン系抗生物質類の製造にあたって、また
本出願人の同日出願に係る別願（発明の名称：３′−エ
ピ−４′−デオキシネアミンならびに関連抗生物質類の
製造法、特開昭５１−６８５４１号公報参照）に明示さ
れる如く、治療上有用な３′−エピ−４７−ゾオキシネ
アミン系抗生物質類の製造にあたって中間原料又は出発
物質として使用されている３′・４′−α−エポキシネ
アミン部分を有する抗生物質誘導体が対応の３′−〇−
スルホニルネアミン誘導体をアルカリで処理することに
より容易且つ高収量に得られることを見い出した。

本発明者はこの知見を基礎として本発明を完成した。

すなわち、本発明は次の一般式（Ｉ） 〔式中ＡとＢは共に水素原子であるか又はＡは水素原子
でＢは公知の１価のアミノ保護基であるか又はＡとＢと
が一緒になって公知の二価のアミノ保護基をなすもので
あり；またＷはアルキルスルホニル基、ベンジルスルホ
ニル基又ハアリールスルホニル基であり；Ｙは水素原子
又は公知のアシル型のヒドロキシル保護基であり；（■
）式の化合物の分子が全体としてリボスタマイシンを構
成するときにはＺｌ はその官能基を保護された又は保
護されないβ−Ｄ−ＩＪボフラノシル基、ｚ２は水素原
子又は公知の１価のヒドロキシル保護基であり；（Ｉ）
式の化合物の分子が全体としてカナマイシンＢを構成す
るときにはＺｌ は水素原子でありｚ２はその官能基を
保護された又は保護されない３“−アミノデオキシ−α
−Ｄ−グルコピラノシル基である〕で表示される３’−
Ｑ−スルホニルーリボスタマイシン又は−カナマイシン
Ｂ誘導体をアルカリで処理してエポキシ化し、次の一般
式（ＩＩ）〔式中、エポキシ環はα位にあり、Ａ、 Ｂ
、 Ｚｌ及びｚ２け式（Ｉ）と同意義を表わす〕で表示
される３′・４′−α−エポキシーリボスタマイシン又
はカナマイシンＢ保護誘導体を生成させ、また残存の保
護基がある場合には（９）式の化合物から残存の保護基
を常法で脱離することを特徴とする、一般式（６）の３
′・４′−α−エポキシリボスタマイシン又は３′・４
′−α−エポキシカナマイシンＢ保護体又はこれの脱保
護体の製造法を提供するものである。

一般には、Ｏ−スルホニル基についてトランス位に隣接
した水酸基又はＯ−アセチル基を有するＯ−スルホニル
化合物がアルカリと反応すると、容易にＯ−スルホニル
基と反対の側にエポキシド環を形成することは文献上よ
く知られている（例えばｒＪ、ｃ、ｓ、Ｊ １９５６
．８１９： 「Ｊ、Ａ。

Ｃ，ＳＪ ７７．７（１９５５）； ｒＪ、ｃ、５１
１９３８．１０８８ ： ｒＢｅｒ、 」 ６７．４２
１（１９３４）、「Ｂｅｒ、」、６８．１０９４（１９
３５） ｓ Ａｎｄｒｅ Ｒｏｖｏｗｓｋｙ著「Ｈｅｔ
ｅｒｏｃｙｌｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ Ｊ ２、Ｐ
ａｒｔ１１〜５２９頁）。

しかしながら、この反応をアミノ糖化合物、特にアミノ
配糖体抗生物質の３’ −０スルホニル体に適用して対
応するエポキシ体を得ることは工業的にも、文献上でも
行なわれたことはなかった。

本発明の方法において出発物質として用いられる一般式
（■）をもつ３’−０−スルホニルーリボスタマイシン
又は−カナマイシンＢの誘導体は、それのアミノ官能基
、ヒドロキシル官能基の一部又は全部を保護された又は
保護されてないリボスタマイシン又はカナマイシンＢを
特開昭５１ １６６４２号明細書又はドイツ特許出願公開公報（ＤＴ
−Ｏ８）第２３６１１５９号明細書に示される方法で３
′−Ｏ−スルホニル化することによって調製される。

本発明の方法を実施するに当っては、前記一般式（Ｉ）
の３′−〇−スルホニル化合物を不活性溶剤中でアルカ
リで処理する。

こ匁でアルカリとして使用に適するものには、ナトリウ
ムメトキサイド、ナトリウムエトキサイド、カリウムメ
トキサイド、カリウムエトキサイド等のアルカリ金属ア
ルコキサイド又は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等
のアルカリ金属水酸化物又はアルカリ土類金属アルコキ
サイド又はアルカリ土類金属水酸化物がある。

また使用できる溶剤は水、低級アルカノール、ジグライ
ム、スルホラン、テトラヒドロフラン又はジメチルホキ
シト等である。

末法を実施するに当っては、一般式（Ｉ）の出発３′−
〇−スルホニル化合物をメタノール又はエタノール等の
低級アルカノールに溶解し、これにナトリウム・メトキ
サイドの濃厚溶液を加え、ナトリウム・メトキサイドの
濃度が１〜５％になるようにして室温０．５〜３時間攪
拌しこれに水を加えて得られる沈澱をｐ取、水洗、乾燥
して得るのが便利である。

さらに所望ならば、このようにして生成された一般式（
ｎ）の３′・４′−α−エポキシ化合物中に保護基が残
存する場合は保護基は常法で脱離でき、また生成物はク
ロマトグラフィー的に精製できる。

なお、原料化合物中に導入すべき保護基の種類の選択、
導入法の選択、生成物から保護基の脱離法の選択につい
て当業者が常法に従って容易になし得る処であり、例え
ばドイツ特許出願公開公報（ＤＴ−Ｏ８）第２３６１１
５９号明細書に示される手段が採用できる。

本発明の方法で製造された３′・４′−α−エポキシー
リボスタマイシン又は−カナマイシンＢは、これをラネ
ーニッケル触媒の存在下に水素で還元することによって
対応の３７−デオキシ化抗生物質に転化でき（特開昭５
１−１６６４２号明細書参照）又は水素化ホウ素ナトリ
ウムで処理することによって、対応の３′−エピ−４′
−デオキシ化抗生物質を生成する（特開昭５１−６８５
４１号明細書参照）ので重要である。

以下に実施例について、本発明を具体的に説明する。

実施例 １ 粗ｒ−ｏ−ベンゾイル−ベンターＮ−エトキシカルボニ
ル−４“・６“−〇−シクロヘキシリチンー３’−０−
）ジルカナマイシンＢ（ベルギー特許第８０８３９３号
明細書に記載）（純度７０％）１５００■を１５ｍ１の
２．８％ナトリウムメトキサイドのメタノール溶液にと
かし、室温で１時間攪拌抜水を加えて生ずる無色の沈澱
９０４■を沢取する。

シリカゲルカラムクロマトグラフ（酢酸エチル・エタノ
ール３０：１）で精製してペンタ−Ｎ−エトキシカルボ
ニル−４“・６“−〇−シクロヘキシリデンー３′・４
′−α−エポキシカナマイシンＢ５３８Ｉｖを得る。

（収率６６％）融点２１３〜２１６℃〔α、ｌ Ｄ＋６
４° （Ｃ１，０メタノール）元素分析値 実測値：Ｃ５０，４０Ｈ６，７６Ｈ７，３７％（Ｃ３０
Ｈ６３Ｎ５０１９ ） 計算値：Ｃ５１，７１Ｂ７．０１ Ｈ７，７３％参考
例 １ 実施例１で生成したペンタ−Ｎ−エトキシカルボニル−
４“・σ′−〇−シクロヘキシ”）テア−３’・４′−
α−エポキシカナマイシンＢ５３８ｍ９を３．７１１１
１のジグライム中１７５■の水素化ホウ素す） ＩＪウ
ムと共に６５℃の浴中１時間加熱攪拌する。

加熱停止後、反応液を酢酸エチルで抽出して得た固体を
３８ｍ１の６０％酢酸水と共に５０分間加熱還流する。

濃縮乾固して得られる脱シクロヘキシリデン体に９．１
２の水酸化バリウムと１２．５ＴＬｌの水を加えて１７
時間加熱還流する。

反応液を炭酸ガスで中和後炭酸バリウムを汗去し、沢液
をアンバーライトＣＧ ５０ Ｔｙｐｅ Ｉ （ＮＨ
，” ）（２９ｍ１）のカラムにかげる。

１０倍量の水０． Ｉ Ｎアンモニア水で予洗後０．２
〜０．３５Ｎのアンモニア水で溶出し１３９■の粗３′
−エピー４７−ゾオキシカナマイシンＢを得る。

これをさらに７グのシリカゲル（ワコーゲルＣ−２００
）によりｎ−ブタノール・エタノール０クロロホルム、
１７％アンモニア水（４：５：２：５）の系で展開分離
し、３′−エピ−４７−ジオキシカナマイシンＢ８６ｍ
９を得る。

収率１３．９％ 実施例 ２ ５“・６−ジーＯ−アセチル−テトラ−Ｎ−エトキシカ
ルボニル−７・３“−〇−シクロヘキシリゾ７−３’−
Ｑ−）シルリボスタマイシン（ベルキー特許第８０８３
９３号明細書に記載）４５９■を４．５ ｍｌのメタノ
ールに溶解し、室温でゆるく攪拌しつ亙２８％ナトリウ
ムメトキサイドのメタノール溶解０．５ｍｌを加え、室
温で１時間攪拌抜水５０ｍ１を加えて生ずる白色沈澱１
０１■を沢取する。

この母液に水洗液を加えた約８０ｍ１の溶液を酢酸エチ
ル５０ｍ１で４回抽出し、抽出液を水３０ｍ１で２回洗
う。

洗滌済みの抽出液に若干量の無水硫酸ナトリウムを加え
て一夜放置して脱水し、無水硫酸ナトリウムを沢去した
のち濃縮乾固するとテトラ−Ｎ−エトキシカルボニル−
γ・３”−０−シクロヘキシリデン−３′・４′−α−
エポキシリボスタマイシン２３７ｒｒ１９が得られる。

先に得られた１０１ηの沈澱は、シリカゲル薄層クロマ
トグラフ（酢酸エチル・エタノール（２０：１）上硫酸
で発色せしめたときＲｆ約０．５４に後に得られたテト
ラ−Ｎ−エトキシカルボニル−７・３”−０シクロヘキ
シリチン−３′・４′−α＝エポキシリボスタマイシン
２３７ｒｎ９の粉末と同−Ｒｆのスポットを与えるほと
んど純粋なテトラ−Ｎ−エトキシカルボニル−７・３“
−Ｏ−シクロヘキシリチン３′・４′−α−エポキシリ
ボスタマイシンである。

（収率計９５％）これは９１℃で軟化して１４１℃まで
に次第に融解する。

通常の方法で残余の遊離水酸基をＯ−アセチル化したと
きのＯ−アセチル基の数：２個（Ｏ−アセチル体のＮＭ
Ｈによる）元素分析値 実測値：Ｃ５１，６０Ｈ６，９０Ｎ７．１２％（Ｃ３５
Ｈ５６Ｎ４Ｃ１７） 計算値：Ｃ５２，２３Ｈ６，９６Ｎ６．９６％実施例
３ ３′・４′−α−エポキシカナマイシンＢの製造（イ）
２′′−ｏ−ペンソイル−ペンタ−Ｎ−ベンジルオキシ
カルボニル−４“・６”−〇−シクロへキシリチン−３
′−〇−トシルカナマイシンＢ（４０７ｍ９）〔これは
ベルキー特許第 ８０８３９３号又はドイツ特許出願公開公報（ＤＴ−Ｏ
８）第２３６１１５９号の例１ （ａ）（！！り記載の
ｚ′−〇−ベンゾイルー３′・４′；４“・σ′フジ−
−シクロヘキシリデンーペンタ−Ｎ−サリシリデンカナ
マイシンＢを、該ベルキー特許の例１ （ａ）ＩＩＶ）
記載の温和な加水分解反応にかげてからベンジル・クロ
ロホルメートの作用によってペンタ−Ｎ−ベンジルオキ
シカルボニル化し、次に該ベルキー特許の例１（ｂ）と
同様にトシルクロライドでスルホニル化することにより
調製されたものである〕を、ジオキサン１２ｍ１１水１
７ｍ１、酢酸２ｒｎｌの混液にとかし、その溶液に触媒
量のパラジウム黒を加え、１気圧の水素雰囲気下に室温
で６時間加水分解にかげ、これによって、ベンジルオキ
シカルボニル基を除去した。

この反応液から通過によりパラジウム触媒を沢去し、Ｐ
液を濃縮すると、２″−０−ベンゾイル−４“・６”−
０−シクロヘキシリチン−３′−〇−）ジルカナマイシ
ンＢ・アセテートを含む濃縮溶液を得る。

これを１５７ｄの８０％酢酸水溶液と混合し、６５℃で
３時間加熱し、これによって、シクロヘキシリデン基の
除去を行った。

このようにして得られた７−Ｏ−ベンゾイル３’−〇−
トシルカナマイシンＢを含む反応液を少量のナトリウム
・メトキサイドで中和してから小容量にまで濃縮した。

この濃縮液を８ｍｌのメタノールで希釈し、さらに２８
％ナトリウム・メトキサイドのメタノール溶液と混合し
た。

その混合液を室温で１時間放置すると、この間に３′・
４′−α−エポキシ化反応とｉ／ ｏ−ベンゾイル基
の脱離反応が同時的に行なわれた。

この反応液の一部をサンプルとして取り、分析すると、
３′・４′−α−エポキシカナマイシンＢが含まれるこ
とが判った。

（ロ）この反応液を酢酸で中和し、アンバーライトＣＧ
５０（Ｎ）ｆ、生型）の４ｍｌのカラムに通シテ、この
イオン交換樹脂に３′・４′−α−エポキシカナマイシ
ンＢを吸着させた。

このカラムを０．１５ Ｎ−０，３５Ｎのアンモニアで
勾配溶出して溶出液を１ｍ１分画で集めた。

フラクション涜２０〜２５を集めて濃縮乾固したところ
、３′。

４′−α−エポキシカナマイシンＢが白色粉末として得
られた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 次の一般魂■） 〔式中ＡとＢは共に水素原子であるか又はＡは水素原子
   でＢは公知の１価のアミノ保護基であるか又はＡとＢと
   が一緒になって公知の二価のアミン保護基をなすもので
   あり；またＷはアルキルスルホニル基、ベンジルスルホ
   ニル基又ハアリールスルホニル基であり；Ｙは水素原子
   又は公知のアシル型のヒドロキシル保護基であり：（Ｉ
   ）式の化合物の分子が全体としてリボスタマイシンを構
   成するときにはｚｌはその官能基を保護された又は保護
   されないβ−Ｄ−リボフラノシル基、ｚ２は水素原子又
   は公知の１価のヒドロキシル保護基であり（Ｉ）式の化
   合物の分子が全体としてカナマイシンＢを構成するとき
   にはｚｌ は水素原子でありｚ２はその官能基を保護さ
   れた又は保護されない３“−アミノデオキシ−α−Ｄ−
   グルコピラノシル基である〕で表示される３′−〇−ス
   ルホニルーリボスタマイシン又は−カナマイシンＢ誘導
   体をアルカリで処理してエポキシル化し、次の一般式（
   ６）〔式中、エポキシ環はα位にあり、Ａ、 Ｂ、 Ｚ
   ｌ及びｚ２は式（Ｉ）と同意義を表わす〕で表示される
   ３′・４′−α−エポキシーリボスタマイシン又ハカナ
   マイシンＢ保護誘導体を生成させ、また残存の保護基が
   ある場合には開式の化合物から残存の保護基を常法で脱
   離することを特徴とする、一般式（６）の３′・４′−
   α−エボキシリボスタマイシン又は３′・４′−α−エ
   ポキシカナマイシンＢ保護体又はこれの脱保護体の製造
   法。