JPS5846013A - グリコシド水解酵素抑制剤の新規薬剤調製物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なグリコシド氷解酵素抑制ｕｌを含む薬剤
調製物に関する。

本発明に従えば、活性成分としてアミノ糖タイプの少な
くともＨｉ＋のダリコシド水解−素及び殿粉並びにステ
アリン酸マグネシウム、ステアリン峻カルシウム、ステ
アリン酌、及びタルクから選んだ少なくとも１８ｒの添
加物からなる薬剤調製物が傍供さｎる。本発明による薬
剤調製物はまた場合によってはｊ！！Ｊ添加物またはそ
の複数からなる。

殊に本発明の卸囲内でイト用し得る適当なグリコシド氷
解酵素抑ｆｌｉＩＩ剤はアカルデース（αｃａｒｂｏｎ
ｓ　）及びアカルボースに関連した抑制剤である。かか
る抑制剤は例えば英国特許第１，４８２，５４３号。

同第２，０１１，３９７号及びＤＨ−Ｏ８（ドイツ国特
許出噸公開明細書）泥λ９０３，７１０号に記載されて
いる。

本発明による調製物は錠剤の製造（実施ｆｉｌ　ｌ及び
２参照）及び顆粒状の粉剤のＩｋ［（！節制３参照）に
対して殊に適している；顆粒状の粉剤は必敦に応じてカ
プセルに光填さｎる（夾九例４参照）。

更に随時含まｎる添加物は投与目的に適゛するものとし
て選んだ形態に依存し、好ましくはケイ酸塩。

ポリビニルピロリドン、糖アルコール及びセルロースか
ら選んだ物質の少なくとも１棟を含んでいる。

本発明による薬剤＃Ａ製物においては、活性成分の達量
による−と殿粉を含めた他の添７Ｊｌ］物の１飯による
合計量との関係は御飯に１：ｌ−１：２５゜好ましくは
ｌ：２５〜１：１０である。

加えて１本発明による調製ｗｔ′ｉａ粉１ｒ５有する。

この殿粉はポテト殿粉、トウモロコシ島°粉、小麦帳粉
または米殿粉の形態で加えることができる。

一般にとの殿粉を、好ましくは乾燥して、活性成分の重
曹の１−１０倍製で加える。

調製物に宮まするステアリン酸マグネシウム。

ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸及び／ま九はタ
ルクは一般に活性成分の１惜に関して０．１〜３３ｒ１
％、　好Ｉ　Ｌ＜ｉｊｏ、５〜ｔｓｉｉＪｐｒ％、　殊
ＫＩＭｉｔ％の門で月２いられる。

本発明による調製物をψ４式顆粒化法によって顆粒状の
粉剤に処理する場せ、更に添加物としてセルロースのｇ
）Ｒ＋が挙げらｎる。セルロースを粉末状で加えること
ができる。斬池１晶性セルロースが殊に好ましい。用い
るセルロースの埴は一般に調製物に冨まれる１６性成分
の沖−の０．２〜１．５倍である。

加えて、乾式顆粒化法を用いる場会、更に添加−として
ケイ）塩、射ましくに二じ化ケイ素を用いることが有利
でるる。こ扛に関しては、コロイＶ状二酸化ケイ素を納
いることが雅に極めて好ましい。ケイ酸塩の飯は一般に
活性成分の１１餡に関してα５〜１．５重用チ、好まし
くは１重量％である。

本発明によるｖ４製物ケ流編床顆粒化法によってｗＡｙ
状の粉剤に処理する際、史Ｋ　ｉ）＞前輪としてポリビ
ニルピロリドンを用いることが廟利でめる。

このｐｖｐは一般に分子が約１５，０００〜約６０゜０
００を令しておセ１分子皺２　Ｑ、０００〜３０，００
０會有するｐｖｐが好ましい。

水に速かに俗解する顆粒状の粉剤金１造したい勧せ、少
なくともｌａ！のペントースま゛たはヘキソース・タイ
プの鉋アルコールを本発ナシによる簗剤−製勧に加える
ことが好ましい、このアルコールとしては、マンニトー
ルまたはソルビトールが好ましい。一般にかかる糖アル
コールは活性成分の加−の５〜１５倍、好ましくは約１
０倍の１で用いらｎる。

アミノ糖タイプのグリコシド氷解＃累抑制剤は吸湿性で
あるため、そして調製物の水分含有かが調製物の安定性
、殊に貯蔵安定性に影響を及はすために、水分含有蓄が
調製物の約６市−チリ下。

好ましくは約５重普チ以下であるように注意すべきであ
る。

本発明による調）物に含まｎる活性成分の１−による給
体！＃は所望の治療に依存する。一般にこの重ＩＫよる
給体ｉｉは単−投薬量当り１００岬でおる。投与は経口
的に竹なうことができる。

食後の血中グルコース上昇の平坦化によって社価さ扛る
ＥＤ■ｆこ対応する投与−でのラットに豹する炭水化物
負性試験におけるアカルボースの投与は、大腸における
消化さｎてぃないデンプン又はスクロースの倉を有義に
は増加しない、１人当シ４５岬のアカルボースを伴ない
及び伴なわずにスクロース５０１を消費する健康な志ｌ
１ｌｉ省においてハ、賞後の血中グルコース及びインシ
ュリン増加は第１図に示す如く、＃ソ５ｏ′＃−又にそ
ｎより多く減少する。こｎは１人当り４５＋ｖのアヵル
ボース會伴ない及び伴なわずにスクロースの代ゎりにデ
ンプン５０９を使用する負荷試験に対しても成り立つ（
第２図）。

こ扛らのデータは食後の血中グルコース及びインシュリ
ン増加を消化不良又は吸収不良を伴なうことなく約５０
チ又はそれより多くを抑制するという概念がアカル〆−
スの投与により達成さｎ得ること全１１１１：明してい
る。１人当り２００１１Ｆのアカルポース、即ちＥＤ、
。の４〜５倍を投与した場会。

腸上部においてのみならず小腸の下部においてもグルコ
シダーゼを抑制する。

消化不良及びバクテリア醗酵の主症状を減じるために、
先ず低い投与鮒ｔ−便用すべきであり１次いで恵者のグ
ルコシダーゼ活性の感じ（ｆｅｅｌｉｎｇ）會得るのに
７又は１４日にわｆｃシ増加すべきでめる。炭水化物の
コロニーバクテリア醗酵Ｆｉ健康食の如き未加工又は精
製度の低い食品が消費さｎるとき当然起こることであり
、そしてこｎは一般に有利であるとして支持さｔている
ことを強調しなけｎばならない。

デンプン６７ｔＢｔびスクロース４３９を消費する１１
！康な志願者に対する負荷試験において、１人当り！１
５０　ｍｙ又は３００唖めアカルｌ−スは、投与蓋に依
存して食後血中グルコース及びインシュリン増加を減少
させる（１３図）。ＥＤ、。はアシルボース１人当り７
５ｑ又は６２ダである。

糖尿病性＾血糖ｆｊｉ　（ｄｉａｂｅｔｉｃ　ｈｙｐｅ
ｒｇｌｙｃｅｍｉａ）は筋肉及び脂肪組織へのグルコー
スの取込みの減少に起因するのみならず、門＃、崩液（
ｐｏｒｔα１ｂｌｏｏｄ　）からのグルコースの抽出の
減少にも起因するので、肝臓ダリコｒンの決定を行なっ
た（第４図）。

断食したラットの肝臓におけるグリコダン含有率を体重
Ｉ　Ｋｇ当シアカルポース０．５雫、ｌダ、又は２即を
伴ない及び伴なわずにスクロース２ｆの投与後に神々の
時間に決定した。予フ１ネ通り、肝臓グリコグンは最も
高い抑制剤投装置の投与後６０分間減少した。蒙くべき
ことに７カルが−スｌｉｔ／Ｉ’ｇの低い投与証、即ち
ＥＤ、。−投与Ｉは肝臓グリコグンの有義な増加を生じ
た。

遺伝的に肥満性ラットの体重ｌ−当りグルコース１５　
ｆの投与から６０分後、血中グルコース（１４３岬、＃
ｊ）、）リグリセライド（４９３雫／ｄｉ血清）、及び
インシュリン（５２７μＵ／ｄ血清）の濃度はやせた対
照ラット　（そｎ　−Ｈｎ。

１１６ダ／ｄｉ、４６ダ／ｄｌ及び１１μＵ／ｗ）にお
けるよシもはるかに高かった。４週間の食餌１ｏａｆ当
シアカルポース８０ｑＯ供給は損じたグルコーストレラ
ンス（１１，，４ｑ／　ｄｉ　）の正ｆ　化。

鳴義に減少したトリグリセライド（１１１呼／ｄ１）及
びインシュリン（１４５μＵ／ｖａｔ＞　ｍ度ｔもたら
し九。

食餌中のアカルヴースをＷ給してから３４週間稜（紀５
図）、雌の肥満したラットの体重の増加及び雌の肥満し
たラットの血清中のトリグリセライド、コレステロール
及び遊離脂肪酸の製置は投与傷に依存して減少した。

＠ｌ： Ｏ対照　　　　　　　１２７６±　１５８±　　　１０
９３８７９　　　３５　　　　　　±３５６雫 ム食物１０（ｌ当９３２７±　　１１３±２８率率アカ
ル〆−ス４０　９２＊＊　　　　　　　　　　’Ｉ’１
２±智　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　９３亭＊雫 本Ｐ＜０．Ｏｓ、本本ｐ＜ｏ、ｏ　１．　＋Ｐ＜ａｏ　
ｏ　を対照と比較して ｉ２　：　グルコース（Ｚ　５　ｒ／Ｋｇ）負荷前及び
６０分後の食餌１００を当シアカルボ−、ス８０ＩＩｆ
’（ＩＩ”伴なう及び伴なわない食餌を供給した後４週
間目の断食したラッカーラットにおける血中グルコース
（ＢＧ）　、血清トリグリセライド（７’Ｇ）及びイン
シュリン（ＩＲＩ）　　の平均ｍｙ　ｔｘ±ＳＤ）初期 （＊／ｄｉ）　（ｑ／ｄｊ）　　（μｊ７／ｗＩｌ）対
照Ｆα！　　　６６±６率＊　　８１±１５＊＊　　（
５±５対照ｆａ％ｆａ　　ａｔ±４６２１±３０２　１
１２±３９アカルが一ス　７０±４＊＊　　１７８±５
１本　　３７±６＊＊対照ｆａ％ｆａ　　１４３±９４
９３±１８６　　５２７±２７３アカルｌ−ス　１１４
±１２＊＊　１１１±ｔ８＊＊　　１４５±５９＊ｆａ
、　ｆａ 本Ｆ　　ｏ、ｏｌ、本率対照ｆａ、ｆａと比紗してＰ　
　ａ、ｏｏｌＦａｔ　　やせたラット、ｆａ、ｆａ　遺
伝的に肥満したラット 以下の実施例は本発明による殊に好ましい薬剤調製物を
説明するものである。

実施例１ アカルｌ−ス１００Ｋｇを乾燥殿粉１０＆５Ｋｔ。

微結晶性セルロース４５Ｋｇ、コロイド状二酸化ケイ素
０．５　Ｋ９及びステアリン酸マグネシウムα５Ｋｇと
混甘し、この混＠ｒ物を乾式圧縮した。圧縮した物質を
砕き、そしてふるいにかけたー、得らｒした顆粒状の粉
末を微結晶性セルロース１５陽及びステアリン酸マグネ
シウム０．５麺と混合し１次に圧縮して各々０．２７ｔ
の錠剤にするか、またはカプゼルに充填した。

実施例２ アカルが一ス１００Ｋｆ’ｔ”）ウモロコシ殿粉９４−
及び微結晶性セルロース４０〜と共に、連続的に水を０
１輪し、Ｓ時に熱空気を導入し・宝から、流動床造粒機
で顆粒にした。この造粒中、生成物温度金的７−ＯＣ以
下に降下せぬようにした。かくして得られた顆粒状の粉
末をふるいにかけ、彼結晶性セルロースｘｓＶ４及びス
テアリン酸マグネシウム１Ｋｇと混合した後１重蓋α２
５ｆの錠剤に圧縮した。

実施例３ アカルｌ−ス１ＯＶ４’！ｉ造粒したまたは噴霧乾燥し
たマンニトール７０Ｋｆ、ンルビトール１９．９Ｋｇ及
び二酸化ケイ−〇、　ｉ　Ｋ４と混合し１次に防水アル
ミニウム製袋に各々ｌｆ’ｆｆ含むように充填した。

この袋の内容−を水に溶゛解し、そして摂取することが
できる。

実施例４ アカルが一ス１Ｇ０Ｋｆをトウモロコシ殿粉４２Ｌ！Ｉ
Ｋｆ及び微結晶性セルロース８２−と共に。

ポリビニルピロリドン８Ｋｆの水溶液（ｐｖｐの含ｔ：
約１２沖量チ）を連続的にｒＩｊ！霧し、そして同時に
熱空気を導入しながら、流動床造粒機で顆粒にした。こ
の造粒中、生成物温度を約７０ｔＺ’以下、に降下せぬ
ようにした。かくして得られた顆粒状の粉末をふるいに
かけ、ｉＭ燥、）ウモロコシ殿粉ｘｓｈ、セルロース０
．５−及びステアリン酸マグネシウムｌりと混合し、そ
してカプセルに充填した。

【図面の簡単な説明】

第１−はスクロース負性試験（アカル〆−ス・と共にス
クロース＾）における毛細血管及び静脈血液中の食後の
グルコース県度及び血清インシュリン濃度に対する１人
当り４５即のアカルポースの効果を示すグラフである。 第２図はデンプン負荷試験（Ｆ”ンプン６７ｆ＋アカル
が−ス（−）と共にパター３７ｔ（ム））における毛ｌ
ｄｌ血管及び静脈血液中の素錠のグルコース濃雇及び血
清インシュリン製置に対する１人当りアカルポース４５
１１の効果を示すグラフでめる０１３図は１人当シ朝食
（６７ｆのデンプン、４３１のスクロース、３７ｔのバ
ター）を消費する６人の健康な志願者における食塩の血
中グルコース及び血清インシュリンに対するアカルが−
ス７５雫（ｏ）、　　ｌｓ　ｏ　＊（轟）又は３００ｑ
＋仲）の効果を示すグラフでめる。 第４図は体重ｌ−当クシスクロース）２ｔの投与仕種々
の時間にお、けるラットの肝臓グリコｒ、ンに対するア
カル一−ス０．５＊（ｏ）、ｌ雫（轟）又は２ダ（ロ）
の効果を示すグラフである。 第５図は遺伝的に肥満しそして高グリセリドｈ症性Ｏ雌
めラッカーラットの体ＩＦ増加、血清グリセリド（ＴＧ
）、血清コレステｏ−ル（Ｃｈｏ５）、　　、及び遊離
脂Ｕｙ＠　（ＦＦＡ）に対するアカルが−スの効果を示
すグラフである。 特ｔ’Ｆ出ａ人　バイエルφアクチェンｒゼルシャフト
１１開昭５８−４（ｉ０１３　（６） 第３図 ０””１“ケ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、活性成分としてアミノ糖類タイゾの少なくとも１種
   のグリコシド氷解酵素抑制剤及び殿粉並びにステアリン
   酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン
   酸及びタルクから選ばｎる少なくとも１種の添加物から
   なシ、調製物の水分含有量が調製物の６ｍ１％以下であ
   ることを特徴とする薬剤調製物。 ２　更なる１ｇまたは複数の添加物として、ケイ酸塩、
   ４リビニルピロリドン、糖アルコール及びセルロースか
   ら選ばれる少なくとも１ｔｉ１の物質を追加的に含んで
   なる特許請求の範囲第１項記載の薬剤１製物。 λ　活性成分の１量による量と殿粉を含めた他の添加物
   の重量による合計門との関係がｌ：ｌ〜ｌ：２５である
   特許請求の範囲第１項または第２項記載の薬剤調製物。 也　活性成分゛の重量による飯と殿粉を含めた他の添加
   物の重量による合計普との関係が１＝２５〜ｔｒｉｏで
   ある特許請求の範囲第３項記載の薬剤調製物。 翫　ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウ
   ム、ステアリン酸及びタルクから選ばｎる添加物（１種
   または複数）が活性成分の重量に関して（１１〜３重量
   ％の量で存在する特許請求の範囲第１〜４項のいず牡か
   に１献の薬剤調製物。 龜　更なる添加物として存在するセルロースが活性成分
   の重量の０．２〜１．５倍の量で存在する特許請求の範
   囲第１〜５項のいずれかに記載の薬剤調製物。 ７、更なる添加物どして存在するケイ酸塩が活性成分の
   １指に関してα５〜１．５市飯チの塾で存在する相■＾
   求の範囲第１〜６埴のいすｔかに記載の薬剤調製物。 ＆　更なる添加物として存在する糖アルコールが活性成
   分の１皺の５〜１５倍の旨で存在する特許請求の範囲第
   １〜７項のいずれかにＭ’赦の薬剤−軸物＠ ９、　水の含有量が調ａ物の５１輌チより多くない特許
   請求の範囲第１〜８項のいず扛かに記載の薬剤調製物。 ｌα　錠剤ま九は顆粒状の粉剤の形態における特許請求
   の範囲第、１〜９項のいすｎかに８己載の薬剤調製物。