JPS5841838A - リグナン類の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、リグナン類、特にジベンゾシクロオクタジエ
ン型リグナン類の製造方法に関する。

本発明者らは、生理活性を有するジペンゾシクロオクタ
ジエン型リグナン類、例えば肝障害改善作用並びに中枢
抑制作用を有することが知られているシザンドリン（Ｓ
ｃｈｉ　ｚａｎｄｒｉｎ）　、ゴーミシｙＡ（Ｇｏ−ｍ
ｉｓｉｎＡ）（前日ら、第３回天然薬物の開発と応用シ
ンポジウム講演要旨集（東京）、　ｐ２２　（１９８０
））。

抗腫瘍作用を有することが知られているステガナシン（
Ｓｔｅｇａｎａｃｉｎ）　（Ｓ、　Ｍ、　Ｋｕｐｃｈａ
ｎ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｊ、Ａｍ。

Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、、　９５．１３３５　（１９７３）
　）など医薬品として有用なりダナン類を合成する目的
で研究を重ねて来た。

従来知られているジペンゾシクロオクタジエン型リグナ
ン類の製造方法としては、これらを含有する植物を石油
エーテルなど低級炭化水素類あるいはエーテルなどの溶
媒で抽出精製する方法ＣＹ。

■ｋｅｙａ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｃｈｅｍ、Ｐｈａｒｍ、
Ｂｕｌｌ、、　２７．１３８３（１９７９））、また合
成法が多数知られている（Ｔ、Ｂｉｆｔｕｅｔ　ａｌ、
、Ｊ、（ｈｅｍ、Ｓｏｃ、Ｃｈｅｍ、Ｃｏｍｍ、、１９
７８．４９］；Ｅ、Ｇｈｅｒａ　ｅｔａｌ、、Ｊ、Ｃｈ
ｅｍ、Ｓｏｃ、Ｃｈｅｍ、Ｃｏｍｍ、、１９７８゜１６
７４等〕。これらの合成法はいずれもウルマン反応を用
いたビフェニルの生成、およびｐ−ヒドロキシ、ｐ−ア
ルコキシフェニルプロペン単位ノバナジウム塩等の金属
塩で酸化的カップリングする方法である。

本発明者らは、リグナン類を高収率かつ簡便な操作で行
ないうる合成法を求めて鋭意研究を行なったところ、フ
ェニルプロペンの二量体をアセトニトリル、プロピルニ
トリル、フチル＝　）　ＩＪ　７ｔ、、。

ニトロメタンから選ばれる１つあるいは、それ以上の有
機溶媒中で、アセトニトリル、プロピルニトリル、ブチ
ルニトリル、ニトロメタンから選ばれる１つあるいは、
それ以上の有機溶媒に溶解させて調製した酸化用組成物
を用いて反応させたところ一段階かつ高収率でジベンゾ
シクロオクタジエン骨格を有する化合物が生成すること
を見い出し、本発明を完成させたのである。なおこの製
造方法で得られるジペンゾシクロオクタジエン型リグナ
ン類は、中枢抑制作用を有し、解熱鎮痛鎮静剤として有
用なものである。

本発明において、出発物質である一般式（１）で表わさ
れる化合物は、例えば目的化合物にしたがって、あらか
じめ、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲン原子
、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、インプロポ
キシ基、ｎ−ブトキシ基。

イソブトキシ基、　５ｅｃ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ
基などの低級アルコキシ基、アミノ基または一畔４４メ
チレンジオキシ基、エチレンジオキシ基で置換したフェ
ニルプロパン類の１種あるいトゲラフイー、カラムクロ
マトグラフィーあるいは高速液体クロマトグラフィーな
と通常行なわれる分離方法により分離して得ることがで
きる。

酸化反応に用いる酸化用組成物は、次のようにして得ら
れる。即ち、無水クロム酸を、室温時あるいは加温時（
有機溶媒の沸点以下の温度範囲）に、より好ましくは室
温時において、強酸と上記有機溶媒に溶解させて得られ
る。強酸としては、例えば、ＨＢＦ４．硫酸、過塩素酸
などが挙げられる。

これらの強酸は、含水のほうがより好ましい。そして強
酸がＨＢＦ４で有機溶媒がアセトニトリルの場合が最も
好ましい。

次に反応は、一般式（＋）で表わされる化合物をアセト
ニトリル、プロピルニトリル、ブチルニトリル、ニトロ
メタンから選ばれる１つあるいはそれ以上の有機溶媒中
で、無水クロム酸を、強酸とアセトニトリル、プロピル
ニトリル、ブチルニトリル、ニトロメタンから選ばれる
１つあるいはそれ以上の有機溶媒に溶解させて調製した
上記酸化用組成物を加えて行なう。この場合温度は、室
温もしくは溶媒の沸点以下で、好ましくは室温において
行なう。反応は、溶液が黄色から緑色に変化することで
判別できるが、通常１〜２分で終了する。

反応が終了すると同時に水を加え、エーテル、酢酸エチ
ル、クロロホルム、メチレンクロリド、石油エーテル、
ｎ−へキサン、ベンゼン、トルエン等の有機溶媒で数回
抽出し抽出液を合併し、この抽出液に無水硫酸す゛トリ
ウム等通常使用される乾燥剤を加えて脱水乾燥した後ろ
過しろ液から溶媒を留去して残留物を得る。この残留物
を、シリカゲル、アルミナ等の吸着剤を用いたプレパラ
テイブ薄層りロゝ×′トゲラフイー、カラムクロマトグ
ラフィーあるいは順相系、逆相系の担体を用いた高速液
体クロマトグラフィーなど通常行なわれる分離精製の手
法により精製し更に再結晶を行なって一層精製すること
によシ一般式（ｎ）で表わされる化合物を得ることがで
きる。

上記反応は、一般式（１）で表わされる化合物の側鎖の
プロペニル基の二重結合が反応して８員環を形成すると
同時に一方のベンジル位の炭素が酸化されてケトンとな
ることにより一般式（ＩＩ）で表わされる化合物が生成
する反応である。したがって本炊 反応は、一般式（１）で表わされる化合物のＯｌ「１「
アプロペニル基において反応が進行するものであるから
、べ／ゼン環上の置換基（Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４）が
上記のいずれであっても反応は同様に進行する。

本発明の利点としては次の点が挙げられ、これら利点か
ら、本発明が従来のリグナン類の製造方法と比較して、
より優れていることがわかる。

■　本発明によれば、一般式（１）で表わされる化■　
本発明によれば酸化反応速度が極めて速く（普通１〜２
分で反応が終了する）かつ反応操作が容易である。

■　本発明によれば反応の終末が色の変化（黄色から緑
色に変化する）により判別できる。

以下、実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが本
発明は、この実施例により制限されるものではない。

実施例 市販ノ３．４−ジメトキシフェニルプロパンヲ無水酢酸
に溶解して、酸化剤Ｍｎ（Ｒ２０）　４　（ＣｅＯ，ｓ
）ｚとＫＭ　ｎ　Ｏ４を用いて酸化することにより、３
，４−ジメトキシフェニルプロパンの二量体とし、次ニ
これを次に、化合物（ｊ）　３１５ｍｐをアセトニトリ
ル３０ｒｒ＋／に溶を、室温時攪拌しながら加える。３
分後に水１００ｍ１を加え、エーテル５０ｍ／で３回抽
出する。抽出液を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後
乾燥剤を除去し、溶媒を留去する。残留物を２ｆのシリ
カゲルを吸着剤としたカラムクロマトグラフィーに付し
、ｎ−へキサンとエーテルの混合溶媒により溶出し、石
油エーテルとエーテルとの混合容媒よシ再結晶して無色
針状結晶の式（ｆＶ）で示される化合物ｌｓｏｍｔ（収
率４６％）を得た。このようにして得た化合物の分子式
および性質は以下に示す如くであり、このことから弐（
ｒｌ’）で表わされる構造式を有することが認められた
。

融　　点：　　１１５〜１１７℃ 分子式：　　Ｃ２２Ｒ２４ｏｓ ハイマススペクトル：理論値（Ｍ”）３６８．１６２２
実測値（Ｍ”）　３６８．１６３１ ＨＣｅ３ 赤外線吸収スペクトルν　　　ｃｍ　”　：　１６６０
，１６３０゜ａＸ ５９５ プロトン核磁気共鳴スペクトル（６ｉｎ　ｃＤｃ６３）
：１．４０　（３Ｈ，ダブレット、Ｊ＝４ヘルツ）。

１．５０（３Ｈ，シングレット）。

３．７５（ＩＨ，シングレット）。

３．９５（６Ｈ，シングレット）。

４．００　（３Ｈ，シングレット）。

５．４０（１１（、シングレット）。

６．０５（ＩＨ，シングレット）。

６．７５（ＩＨ，シングレット）。

７．１０（ＩＨ，シングレット）。

７．５８（ＩＨ，シングレット）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式（Ｉ） １ ４ 〔式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３及びＲ４は、同一あるいは異
   って水素原子、まだは）・ロゲン原子、低級アルコキシ
   基、アミノ基などの電子供与基を示すか、またはＲ１，
   Ｒ２もしくはＲ３，Ｒ４の各組みあわせのいずれか一方
   または両方が一緒になってメチレンジオキシ基あるいは
   エチレンジオキシ基を示す。また側鎖のプロプニル基の
   二重結合は、シスまたはトランスのどちらであってもよ
   い。〕 で表わされる化合物をアセトニトリル、プロピルニトリ
   ル、ブチルニトリル、ニトロメタンから選ばれる一つあ
   るいはそれ以上の有機溶剤中で、無水クロム酸を強酸と
   アセトニトリル、プロピルニトリル、ブチルニトリル、
   ニトロメタンから選ばれる一つあるいはそれ以上の有機
   溶媒に溶解させた酸化用組成物を加えて酸化することを
   特徴とする一般式（Ｉｔ） Ｒ１ ｃ４ 〔式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３及びＲ４は、一般式（１）に
   おいて定義したものと同じ意義を有する。〕で表わされ
   るシクロオクタジエン型リグナンの製造方法。