JPS5841817A - 抗ウイルス性α，α−ジアルキルアダマンチルエチルアミン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は抗ウイルス性組成物および、温血動物における
ヘルペス（庖疹）ウィルス■型感染の、該抗ウイルス性
組成物による予防若しくは治療方法にかかわる。更に特
定するに、本発明は、ヘルペスウィルス■型に感染した
温血動物の治療（或は＃感染の予防）に用いられる、ア
ダマンタンのα、α−ジアルキルエチルアミン誘導体と
製薬上受容される担体束くとも１種を含む抗ウイルス性
組成物を包含する。

ヘルペス■はヘルペスウィルスの一形態であつて、性殖
部の、苦痛を伴った外傷よりＦ！Ａらかな、伝染力の強
い性病をもたらす。他形態のヘルペスが惹起する疾病は
、普通の単純庖疹、水痘および帯状庖疹から、伝染性単
核病並びに、肝炎および脳炎を含む稀な病気にわたって
いる。ヘルペス■感染に対する反応はわずかな不快感か
ら耐えられないｔｌどの痛みまでさまざまである。この
疾病は、婦人および新生児にとって健康維持上脅威とな
る。

また、性殖器のヘルペス感染病と子宮癌との間には高い
相関々係がある。もし、新生児がこの疾病による発疹時
期（（誕生するなら、その新生児は危険にさらされるこ
ととなる。而して、視覚部、巻部および性殖部に特定の
障害があり、皮膚感染は普通である。−新生児の失明や
死亡も稀ではない。

こうした状況下で、赤子を分娩させる際医師は通常帝王
切開衝に頼る。

米国％杵築５．２７へ０３６号、同第４４８９．８０２
号および同第３，５０ｔ５１１号には、種々のアダマン
チルアミンおよびアダマンチルアルキルアミン誘導体が
低血糖症剤としてまた、特定、のウィルス（伊しヘルペ
スウィルスでは表い）、通常インフルエンザ、ワクシニ
アおよびアルボウィルス用抗ウイルス性剤として有効と
教示されている。

然るに１臨床実験において、それらアダマンチルアルキ
ルア建ンはインフルエンザウィルスに対してのみしかも
予防処置に限り実用性を示しているが、感染後の治療に
は効き目がない。

米国特許第４１００．１７０号には、アダマンチルアミ
ンアンンが食欲減退剤として有用であると配されている
。

而して、本発明者の知る限り、ヘルペス■の治療にα、
α−シアル午ルアルアダマンチルエチルアミンいた抄、
動物が感染しているウィルスの処ｆＫｌｌアミンを用い
うろことについて開示し九文献はない。

本発明は、（１）温血動物におけるヘルペスウィルス■
型の症状を予防若しくは軽減するのに有効量（ここでＲ
１およびＲ１は、Ｈおよび−ＣＨａよやなる群から選ば
れ、好ましくはＨである）を有する化合物又はその酸基
と（１）製薬上受容される担体少くとも１種からなる組
成物にして、上、配化合物が該組成物に対し約α０１〜
約９５重量嗟をなす、単位投４形状の薬剤組成物にかか
わる。

本発明の薬剤アダマンタンσ）は、本発明に従った抗ウ
イルス処置において、温串動物体の感染症状が定着する
前か定着し大あと、そのウィルス感染箇所に活性成分の
化合物ａ）を接触さ竺る何らかの手段によって投与する
ことができ不。例えば、薬剤の適用態様は経口、局所適
用、非経口ないし腸管外、目、鼻、耳、直腸、膣又は尿
道適用或は体の他の特定部分に用いることができるが、
好ｔ　′しい適用態様は局所適用である。まえ、その授
与形態は溶液、ゲル、工ｉルジョン、ドロップ、懸濁液
、ペースト、軟膏、生薬、錠剤、カプセル、粉末、顆粒
状物、エージゾル、その他適当な製剤形をなしうるが、
好ましくは軟膏である。用量は、処置されるウィルスす
なわちヘルでス■、受容体ないし患者の体重、治療頻度
および所期効果によって左右される。一般に、ヒトの場
合、活性成分化合物（１）の内服量ないし局所用量は約
５０〜５００亨であるが、この範囲より高くても或は低
くてもよい。活性成分の薬剤は、本発明に従った・有用
組成物中に在りて溶液、半固体、固体およびエーロゾル
の如き投与形態で用いられうる。これらの投与形態は、
活性成分を、好ましくは約１４〜５０θ！最もｔＦ！ま
しく）主１０１１Ｆ〜約２００ｑ範囲の量で含む。上記
投与形態において、抗ウイルス性組成物は、活性成分の
担体くして製薬上受容される無毒担体少くとも１種を含
む。この無毒担体ないし媒質の例は次の如くである： ベントナイト、セルロース（例　　メチルセルロース、
エチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロース）
、トラガカントゴム、モノステアリン酸タリセリル、セ
チルアルコール、スｆ　７１フルアルコール１．合成白
色結晶質面体ろうおよびステアリン−の如き粘度上昇剤
；　二塩基性りん酸ナトリウム、くえん酸および水酸化
ナトリウムの伸きｐＨ調節剤；　メチルパラベン、プロ
ピルパラベン、安息香酸およびベンジルアルコールの如
き保存料：　サッカリン、ソルビット（Ｄ−グルジット
）およびマンニットの如き甘味料；　亜硫酸水嵩ナトリ
ウムおよびアスコルビン酸の如き安定性向上剤：　食品
医薬品詞（ＦＤＡ）Ｋよって認可された食品医薬化粧品
（ＦＤＡＣ）用着色剤および医薬化粧品（ＤＡＣ）用着
色剤の如き着色料；　水、アルコール〔例　　エチルア
ルコール（内ｆｆｉ用）　オよびイソプロピルアルコー
ル（外用）〕およびププルピレングリコ−の如き溶剤；
　カオリン、セルロース（例　　メチルセルロース、エ
チルセル四−スおよびカルボキシメチルセルロース）、
アラビアゴムおよびトラガカントゴムの如き懸濁剤；ア
ラビアゴム、蔗糖およびポリビニルピロリドン（ＰＶＰ
）の如き顆粒化剤；　セルロース（例　エチルセルロー
スおよびプ四ピルセルロース）オヨびＰｖＰの如き外被
剤；　でん粉（例　とうもろこしでん粉、米でん粉およ
びじゃがいもでん粉）およびポリソルベート（ｐｏｌｙ
ｓｏｒｂａｔｅ　）　８０　（ポリオキシエチレン（２
０）ンルビタンモノオレエート〕の如き崩壊／分離調節
剤；　ラクトース、でん粉およびセルロースの如き賦形
剤；　イソブタン、フルオロカーボン１１（トリク四ロ
フルオ四メタン）、フルオロカーボン１２（ジクロロジ
フルオロメタン）の如き噴射剤；　　ＸＥ−６ｑおよび
ｌＲ１２０〔スルホン酸カチオン樹脂（スチレンジビニ
ルベンゼン）〕およびＩＲＰ５８（フェノール性ポリア
ミンアニオン交換樹脂）の如きイオン交換剤：　ステア
リン酸グリセリル（自己乳化性）、ツルとタンステアレ
ート、オレイン酸デシル、セテアリールアルコール、ポ
リソルベー）４０およびトリエタノールアミンの如き乳
化剤：　並びにミリスチン酸ミリスチルの如き湿潤剤。

本発明の薬剤組成物の代表的な処方例を以下に示す。（
全てのチは組成物の重量による）ｔ　錠剤： 薬物　　　　　　　　　　　　　　１０口岬黴品質セル
ロース　　　　　　　　１００１９ステアリン酸ｉグネ
シウム　　　　　　５１１Ｆ２　カプセル： 薬物　　　　　　　　　　　　　　１００ｑラクトース
　　　　　　　　　　　　１００Ｗでん粉　　　　　　
　　　　　　　　　５ｗＩステアリン酸マグネシウム　
　　　　　２１９五　経口液： 薬物　　　　　　　　　　　　　　　　　２１ソルビツ
ト（Ｄ−グルジット）の７０−溶液５０ｓｄ甘橘類調味
料　　　　　　　　　　　　５−くえん酸　　　　　　
　　　　　　　　　１ｇ蒸留水　　　　計１００−にす
るのに十分量處　非経口用溶液： 薬物　　　　　　　　　　　　　　　２．５１ベンジル
アルコール　　　　　　　　α１１無菌蒸留水　　計１
００−にするのに十分量−視覚部用軟膏： 薬物　　　　　　　　　　　　　　　　１ｊポリエチレ
ングリコール軟膏Ｎ、　Ｆ。

計１００ＪＦにするのに十分量 ＆　ニー四ゾルスプレー： 薬物　　　　　　　　　　　　　　　　５Ｌｓポリソル
ベー）２０（ポリオキシエチレン２０ソルビタンモノラ
ウレート）　　　　　　　α１チ噴射剤１１／１２、重
量比４０／６０ 計１００チにするのに十分量 １　局所用ローション： 薬物　　　　　　　　　　　　　　　　５チ鉱油　　　
　　　　　　　　　　　　３０チボリソルベー）１３Ｑ
　　　　　　　　　　１０チプ四ピレングリコール　　
　　　　　　５チ白色ベトｐラタム　　　　　　　　　
　　５％安息香酸　　　　　　　　　　　　　　２チ香
料　　　　　　　　　　　　　　　１１．１チ水　　　
　　　計１０Ｏ１Ｋするのに十分量＆　局所用軟膏： 薬物　　　　　　　　　　　　　　　　５チ親水性軟膏
Ｕ、　Ｓ、　Ｐ 計１００ｔｓにするのに十分量 ｉ　経口用レジネート入り懸濁物（持続性解放物）：業
物レジネート　　　　　　　　　　　１０チ（樹脂の薬
物含量＝１５チ） ケルトロール（ｋｅｌｔｒｏｌ）（キサンタンガム）　
　　１０嗟サツカリン　　　　　　　　　　　　α５チ
調味料　　　　　　　　　　　　　　（１２％ソルビッ
トの７０９ｇ溶液　　　　　　ｓｏ’３ｇメチルパラベ
ン　　　　　　　　　　α５’ｊｉ水　　　　　　計１
００−にするＯＫ十分量１ａ　経ロ用しジネート入１懸
濁物（持続性解放物）：薬物レジネート　　　　　　　
　　　２０口亨（樹脂の薬物含量＝５０チ） ラクトース　　　　　　　　　　　　１００岬ステアリ
ン酸マグネシウム　　　　　　５ｑ１ｔ　局所用ゲル： 薬物　　　　　　　　　　　　　　　　５優カルボボー
ル（ｃａｒｂｏｐｏｌ）９３４　（カルボキシポリメチ
レン）　　　　　　　　　　　　　１チアルコール　　
　　　　　　　　　　１０％トリエタノールアミン　　
　　　　　　αｓＩｓポリエチレングリコールｇｏｏ　
　　　５０５Ｇ水　　　　　　計１００１１にするのに
十分量１２視覚部用溶１１［： 薬物　　　　　　　　　　　　　　　２．５％ベンジル
アルコール　　　　　　　　α１チ無薗蒸留水　　計１
００チにするのに十分量１＆経口用ド胃ツブ： 薬物　　　　　　　　　　　　　　　　ＳＩｓ糖　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　７５チゼツチン
　　　　　　　　　　　　　　　ＳＳ調味料　　　　　
　　　　　　　　　　１−水　　　　　　計１００チに
するのに十分量上記各例の「薬物」は本発明のα、α−
ジメチルアダマンチルエチルアミンである。

本発明の好ましい薬剤組成物は下記の如くである： 軟膏１ 自己乳化性ステアリン酸グリセリル　　　７．０　％令
ノステアリン酸グリセリル　　　　　　五〇嗟オレイｙ
酸デシル　　　　　　　　　　　五０％建リスすン酸ン
リスチル　　　　　　　　ＬＯ−竜テアリールアルコー
ルおよびセテアレス（ｅ＠ｔ＠畠ｒ＠ｔｈ）　ｔｏチセ
チルアルコール　　　　　　　　　　　ｔｏｐステアリ
ルアルコール　　　　　　　　　ｔｏｐ合成スバーマセ
チ（ｓｐｅｒｍａｃｅｔｉ）　　　　　　Ｌ　ＯｇＩＩ
プロピルパラベン　　　　　　　　　　（ＬＯ７Ｏ７デ
メチルパラベン　　　　　　　　　α！ｉｏ＄アダマン
チルエチルアミンＨＣＩ　　　　　　、Ｌ７１１精製水
　　　　　　計１００％にするのに十分量軟膏２ ポリソルベート６０　　　　　　　　　　　　！Ｌｏ１
１１ソルビタンステアレー）　　　　　　　　　　＆０
１Ｇステアリン酸　　　　　　　　　　　　１　（ＬＯ
９Ｇトリエタノールアミン　　　　　　　　（Ｌ２Ｓ−
プロピレングリコール　　　　　　　　１ＣＬｏＬｓア
ダマンチルエチルアミンＨＣＩ　　　　　　４７１ｉ精
製水　　　　　　計１００チにするのに十分量軟膏５ ベントン（１１＠ｎｔｏｎｅ）グ＃ＩＰＭ＊又はＭｌ　
０＃４７．５１１スパン、　５＊＋＊　　　　　　　　
　　　　、　！、。

ホリソルヘ−）　８０　　　　　　　　　　１　ａ０９
！アダマンチルエチルアミンＨＣＩ　　　　　　４７％
精製水　　　　　　計１００％４（するのに十分量例　
　１ 式（Ｉ）（ことでＲ１およびＲ１は水素である）を有す
る化合物の塩酸塩を、３ｔｄｗｅ１．．１等により開発
すｔｔ＋方法（Ｌ、　Ｂ、　Ａ１１ｅｎ、Ｃ，Ｈｉｎｔ
ｓ　％Ｓ、　Ｍ。

Ｗｏｌｆ　、　Ｊ、　Ｈ，Ｈｕｆｆｍａｎ　％Ｒ，Ｋ、
　Ｒｏｂｂｉｎｓ　、　Ｒ，Ｗ。

５ｌｄｖｅｌｌ　：　　Ｈ，Ｉｎｆｅｃｔ、　Ｄｉｇ、
　１５５、ＡＩ　７８〜Ａ１８３（１９７６）；　　お
よびり、　Ｂ、　Ａｌｌ＠ｎ。

Ｓ、　Ｍ、　Ｗｏｌｆ　％Ｃ，Ｊ、　Ｈｉｎｔｚ　、　
Ｊ、　Ｈ，Ｈｕｆｆｍａｎ　。

Ｒ，Ｗ、　５ｉｄｖｅｌｌ　：　　Ａｎｎ、　Ｎ、　Ｙ
、　Ａｅａｄ、　Ｓｅｌ、、２８４．２４７〜２５　Ｓ
　（１９，７７）　）によって、ヘルペスに対する抗ウ
ィルス活性に関し試験し友。

雌！ウスにヘルペス■を接種して膣内病変を４九らすよ
うＫした。次いで、マウス５匹を１グループとしていく
つかのグループに分゛け九。タイルスを接種してから４
時間後に薬物による処置を開始した。グループ毎に異表
る用量で薬物を局所適用しｆｃ＝ ベントンゲル−ＩＰＭ’　　　　　　４１２％スパン８
５ｂ　　　　　　　　　　１４４９Ｇポリソルベート８
ｏｅ　　　　　　　ＩＩＬ６嗟脱イオン水　　計１００
％１（するのに十分量ｂ　　ソルビタントリオレエート
。

０　　ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレ
エート。

なお、マウスに適用せるクリームペース中の薬物量を成
るグループでは１チとし、別のグループでは４．１−と
した。（各チはクリームの重量を基準にした値である）
。１グループ中の各検体に同量の薬物を１日当＃）３回
６日間にわたって投与しえ。

同様に１第三グループのマウスに、上記とｆｌｔｌシ１
１様でクリームペースよセなる偽薬の投４（対照）を行
なった。該クリームの腔内投与量は１回にっきＣＬｌ−
とした。各検体動物を６日間にわたって毎日観察し、病
変が目でみえるようになったとき、これを測定評価した
。

この観察と評価は、同一人によるものとし、病変のひど
さを数字によって表わした。検体の評価２ｏ〜４０等級
を用いた。ここで、「０」は病変が何ら生じず、　正常
を意味し；　「１」は膣周１１Ｋ１〜２ｍの赤い原れが
生じ九ことを意味し：「２」は膣周囲に２〜３認の赤い
庸れが生じたことを意味し：　「３」は膣周囲と肛門周
囲に３〜４１１１１の赤い腫れが生じ；　そして「４」
は膣周囲と肛門周囲に４鴎よ抄も大きな、放出物を伴う
赤い腫れが生じたことを意味する。

各グループのマウスについて、薬物の抗ウィルス活性を
、第４日、第５日および第６日の日々の平均得点を基準
に算定した。而して、対照グループと試験グループとの
差を抑制得点と呼称する。

これは薬物の抗ウィルス活性の尺度となり、チで表わさ
れる。クリーム中の活性成分割合が１チであるグループ
では、１日当りの全投与量が、検体動物の体：１１Ｎ１
当り活性成分１ｓＯｓｖＫなるよう、薬物を等量で臼に
５回投与した。得られた抑制得点は２３チであつえ。

クリームペース中の活性成分割合が４１９１１である場
合についても、同じ試験方法に従い、１日当りの全投与
量が、検体ＩＫｒ当り活性成分６１５ｗＩｆＫなるよう
にした結果、抑制得点は４１−であった。

例　　２ 式（■）（ここでＲ１およびＲ１はメチル基である）の
薬物化合物塩酸塩を、その、ヘルペスＩＩＫ対する抗ウ
ィルス活性について、例１と同じ方法により試験した。

クリームベース中の活性成分（薬物）濃度が１ｓで、−
日の全投与量が１５０１９／Ｉｌｌ量であるグループの
マウスでは、抑制得点はＯであった。しかしながら、ク
リームペース中の薬物含量が４２９６で、−日の全投与
量が６３０岬／（であるときの抑制得点は２７％であっ
た。

本発明で有効とわかった化合物に近似しているものおよ
び文献に抗ウィルス活性を有すると報告されている他の
化合物を用いて比較試験を行なつ光。試験した近似物は
、囚Ｒ１およびＲ７が水素であし、α−メチル基の一つ
が水素で置換されている式σ）の化合物の塩酸塩および
＠Ｒ１およびＲ１が水素であ抄、ま九α−メチル基の双
方が水素で置換されている式（１）の化合物である。例
１の技法に従って用い九濃度および適用割合を次表に掲
載する： 表　　１ 近似物　　　濃　度　　　−日の全適用割合Ａ　　　　
　１チ　　　　１５０岬／ＫｆＡ　　　　　４．２チ　
　　　６３０岬／Ｋｆ１３　　　　　１％　　　　　１
５０ｍ１５１／ＫｐＢ　　　　４．０チ　　　　ｖｓｓ
ｖｑ／Ｋｑこれら近似物の抑制得点は０であった。

例１に記載したと同じ技法に従い、既知の抗ウイルス性
化合物、リマンタジン、アマンタジンおよびリバビリン
を試験した。ここで用いた濃度および適用割合全下記表
２に示す。

表　　２ リマンタジン　　　　　　　　　　　　　　　　１ｓ　
　　　１ｓ。

す！ンタジン　　　　　で　　　　　　　４．６チ　　
　６９０アマンタジン　　　　　　　　　　　　　　　
１％　　　　１ｓ。

リマンタジンおよびアマンタジンの示した抑制得点はＯ
であった。リバビリンのそれは１８％であ゛・二ブ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ｔ（１）温血動物におけるヘルペスウィルス■型の症状
   を予防若しくは軽減するのに有効量の、式（ζこでＲ１
   およびＲ３は、Ｈおよび−ＣＨ，よ抄なる群から選ばれ
   る）を有する化合物又はその酸塩と叩製薬上受入れられ
   る担体束くとも１種からなる組成物であって、前記化合
   物が該組成物に対しα０１〜９５重ｉチをなす単位投与
   形状の薬剤組成物。 ２　化合物の塩が塩酸塩である特許請求の範囲第１項記
   載の薬剤組成物。 ５−ＲＳおよびＲｔがＨである特許請求の範囲第２項記
   載の薬剤組成物。 ４、　Ｒ１およびＲ１が−ＣＨ，である特許請求の範囲
   第２項記載の薬剤組成物。 翫　組成物がクリーム状、軟膏又は溶液形状全表す特許
   請求の範囲第１項記載の薬剤組成物。