JPS5831360B2 - １１−オキソゴナ−９−エンの新規な誘導体の製造法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、次式Ｉ 〔ここではＲ１は１〜３個の炭素原子を含有するアルキ
ル基を表わし、Ｒ２は遊離であるか又はケタールの形で
ブロックされた酸素原子を表わし、Ｘはヒドロキシル基
を表わす〕 の１１−オキソゴナ−９−エンの新規な誘導体の製造法
を目的とする。

Ｒ１は、例えば、メチル、エチル又はプロピル基を表わ
す。

Ｒ２がケタール基を表わすときは、好マしくはエチレン
−ジオキシ基が関係する。

Ｒ３がアルキル基を表わすときは、好ましくは、飽和又
は不飽和の脂肪酸、特に、酢酸、プロピオン酸、酪酸、
イソ酪酸又はウンデジレン酸のようなアルカン酸の残基
、シクロアルキルカルボン酸又は（シクロアルキル）ア
ルカン酸、例えばシクロプロピル、シクロペンチル若し
くはシクロヘキシルカルボン酸、シクロペンチル若シ＜
ハシクロヘキシル酢酸又はシクロペンチル若しくはシク
ロヘキシルプロピオン酸の残基、安息香酸又はフェニル
酢酸若しくはフェニルプロピオン酸のようなフェニルア
ルカン酸の残基或いはぎ酸の残基が関係する。

特に、本発明は、天然系列に相当する式Ｉの光学活性化
合物の製造法に係る。

本発明は、Ｘがα又β位置にあるヒドロキシル基を表わ
す式Ｉに相当する化合物、そしてこれらの化合物の中で
も特に基Ｒ１がメチル基であるもの、さらに特定すれば
下記の化合物のいずれかの製造法に関するっ ３・３−エチレンジオキシ−１１・１７−シオキソー５
α−ヒドロキシエストラ−９−エン３・３−エチレンジ
オキシ−１１・１７−シオキンー５β−ヒドロキシエス
トラ−９−エン３・３・１７・１７・−ビス（エチレン
ジオキシ）−１１−オキソ−５α−ヒドロキシエストラ
９−エン ３・３・１７・１７−ビス（エチレンジオキシ）１１−
オキソ−５β−ヒドロキシエストラ−９エン 式Ｉの化合物の製造法は、次式■ （Ｒ１及びＲ２は前記の意味を有する） の化合物にエポキシ化剤を作用させて次式■の化合物を
得、この化合物にルイス酸を作用させて次式■ の化合物を得、この化合物にエポキシ化剤を作用させ、
必要ならば、次式Ｖ の得られた化合物の異性体を分離し、この化合物に強塩
基を作用させ、必要ならば次式Ｉ２の得られた化合物の
異性体を分離し、Ｒ２が酸素原子を表わす場合には所望
によりこの化合物にケタール化剤を作用させて対応する
１７−ケタールを得ることを特徴とする。

式■の化合物は知られており、例えばフランス特許第１
３３４９３５号及び第１３３６０８３号に記載の方法に
従って製造し得る。

式ＩＩの化合物に対するエポキシ化剤としては、ニトリ
ルの存在下アルカリ溶液中の過酸化水素或いは過酢酸、
過フタル酸又はｍ−クロル過安息香酸も使用し得る。

ルイス酸としては、三ふつ化はう素、三ふつ化はう素・
エチルエーテル錯体、塩化アルミニウム、塩化第二すず
、塩化亜鉛又は塩化第二鉄を使用し得る。

式■の化合物に対するエポキシ化剤としては、好ましく
は、ベンゾニトリルに過酸化水素を作用させることによ
り生ずるペルオキシベンズイミド酸、ヘキサフルオルア
セトンヒドロペルオキシド或いは過酢酸、過フタル酸又
はｍ−クロル過安息香酸が選択される。

強塩基としては、好ましくはカリウムｔ−ブチラード、
ソーダ、ナトリウムアミド、カリ又はエチレンジアミン
中のりチウムアセチリドが選択される。

式Ｉ２の化合物に対するケタール化剤としては、好まし
くはエチレングリコールが選択される。

この反応は酸触媒の存在下に行なわれる。

また、ケタール化反応は、酸触媒の存在下でのジオキソ
ランとの交換反応によって行なうこともできる。

ジオキソランは、例えば、２−メチル２−エチルジオキ
ソラン、２−メチル−２−フェニルジオキソラン、２−
メチル−（４７−メチルベンジル）ジオキソラン、２・
２−ジメチル−４（４′−メチルベンジル）ジオキソラ
ン、２−クロルメチルジオキソラン、２−β−クロルエ
チルジオキソラン又は２−メチル−２−イソグロペニル
ジオキソランである。

酸触媒としては、塩酸、過塩素酸又は硫酸のような無機
酸、ｐ−トルエンスルホン酸のよウナスルホン酸或いは
三ふつ化はう素さえも使用し得る。

本発明の方法を実施する好ましい方法においては、 式■の化合物に対するエポキシ化剤はアルカリ媒質中ニ
トリルの存在下での過酸化水素であり、ルイス酸は三ふ
つ化はう素−エチルエーテル錯体であり、式■の化合物
に対するエポキシ化剤はヘキサフルオルアセトンヒドロ
ペルオキシド又はｍ−クロル過安息香酸である。

水沫の実施中に得られるいろいろな異性体を分離するた
めには、実験の部でさらに示すようにクロマトグラフィ
ーによる凸型的な分離法が使用される。

特に、本発明は、式■の出発物質が天然系列に相当する
光学活性物質であり、そして得られる式■の生成物が天
然系列に相当する光学活性生成物である製造法に関する
。

また、本発明は、式■の化合物に異性化剤を作用させて
次式■ （ここで位置９にある水素はα立体配置を有する）の化
合物を得、式■の生成物にエポキシ化剤を作用させて次
式■ の化合物を得、この化合物にアルカリ性試剤を作用させ
、必要ならば次式Ｉ２ の得られた化合物の異性体を分離し、Ｒ２が酸素原子を
表わす場合には所望により式■２の生成物にケタール化
剤を作用させて対応する１７−ケタールを得ることを特
徴とする前記の方法の変法に関する。

異性化剤としては、例えばトルエン中のカリウムｔ−ブ
チラードを使用し得る。

エポキシ化剤及びアルカリ性試剤としては、前述のエポ
キシ化剤及びアルカリ性ｆｌｌＪを使用し得る。

好ましい実施法において、使用されるエポキシ化剤はｍ
−クロル安息香酸であり、アルカリ試剤はエタノール媒
質中のソーダである。

この変法の実施中に得られるいろいろな異性体を分離す
るためには、典型的なりロフトグラフィー法が使用され
る。

本発明の式Ｉの化合物は、特に１ｏ−アルキルステロイ
ドの製造に有用な出発物質となる。

しかして、この製造法は、次式〇 （Ｒｔ、Ｒ２及びＸは先に定義した通りであるが、ただ
しＲ２は酸素原子を表わすことができない）の化合物に
有機マグネシウム誘導体ＲＭｇＨａ１（ここでＲはメチ
ル、エチル又はプロピル基を表わし、Ｈａｌ は塩素
、臭素又はよう素原子を表わす）を好ましくは銅塩の存
在下に作用させ、次いで有機カルボン酸ＹＣＯ２Ｈ（こ
こでＹは１〜４個の炭素原子を含有し、必要により１個
又はそれ以上の・・ロゲン原子で置換されているアルキ
ル基を表わす）の官能性誘導体を作用させ、次式■単離
し、式■の生成物を酸試剤で処理して式■（ここでＲ１
及びＲ２は式■に定義した通りであるが、ただしＲ２は
遊離ケタール基を表わすことができない。

そしてＲはメチル、エチル又はプロピル基を表わし、Ｚ
は４４．５二重結合を表わす）の生成物を得ることから
なる。

弐〇の化合物は、位置１１にコルチゾン型化合物のケト
ンを有する。

それらは、その共役ケトンにハロゲン化メチルマグネシ
ウムを１ ・４−付加させることによって、コルチゾン
誘導体の製造に使用し得る中間体の取得を可能にする。

さらに、それらは、１０−イソ化合物又は位置１０にメ
チル以外のアルキルを有する化合物のような半合成によ
り得がたい物質の製造を可能にする。

したがって、式■の化合物は大きな工業的重要性を有す
る。

式■の化合物から出発して得られる式ＩＸの生成物の中
でも、アドレノステロン（その製造は実験の部でさらに
示す）、ステロイド誘導体、特にコルチゾン型のステロ
イド誘導体の合成中間体のような周知の生成物が見出さ
れる（ Ｆｉｅｓｅｒ−Ｆｉｅｓｅｒ著“５ｔｅｒｏｉ
ｄｓ ” ｐ 、 ６０５〜６０８（１９５９）を参照
せよ）。

下記の例は本発明を例示するものであって、それを制限
するものではない。

例１〜５は式■の化合物の製造に関し、例６は式■の化
合物の使用に関する。

例１ ３・３−エチレンジオキシ−１１−１７−シオキソー９
β−エストラ−５（１０）−エン工程Ａ：３・３−エチ
レンジオキシ−９α−１１αエポキシ−１７−オキシエ
ストラー５（１０）エン ４０１の３・３−エチレンジオキシ−１７−オキシエス
トラー５（１０）、９（１１）−ジエン（フランス特許
第１３３６０８３号）に示すように製造）を１２．０Ｏ
ｃｃのアセトン、１２０ｃｃの水、３６ｃｃのベンゾニ
トリル及び９４ｃｃの過酸化水素（１１０容）を含有す
る溶液に導入する。

次いで、１６ｆ？の重炭酸ナトリウムと１６０ｃｃの水
を添加する。

２４時間攪拌を続け、４５ｃｃのｉｉｏ容過酸化水素を
添加する。

周囲温度に２４時間保ち、次いで約８００ｃｃのアセト
ンを真空蒸留し、次いで同量の水を加える。

反応混合物を周囲温度に放置し、真空沢過し、洗浄する
。

３５．３′ｉＩの３・３−エチレンジオキシ−９α・１
１α−エポキシ−１７−オキシエストラー５（１０）−
エンを得る。

融点２１８・。。〔α〕賃−±２２３°±４°（ｃ＝０
．６８％、クロロホルム） 工程Ｂ：３・３−エチレンジオキシ−１１・１７ジオキ
ソー９β−エストラ−５（１０）−エン １．６５Ｐの３・３−エチレンジオキシ−９α・１１α
−エポキシ−１７〜オキソエストラ−５（１０）−エン
を、５ＱＯｃｃのエーテル及び０．７ＣＣの三ふつ化は
う素エーテラートを含有する溶液に導入する。

５９ｃｃの重炭酸ナトリウム溶液を添加し、デカンテー
ションし、洗浄する。

１５７グの生成物を得、これを再結晶する。

３・３−エチレンジオキシ−１１・１７−シオキンー９
β−エストラ−５（１０）−エンを得る。

融点１６１℃。〔α〕背−＋２２１０±３°（ｃ＝０．
９１％、クロロホルム） 例２ ３・３−エチレンジオキシ−５α−ヒドロキシ−１１・
１７−シオキソエストラー９−エン及び３・３−エチレ
ンジオキシ−５β−ヒドロキシ−１１・１７−ジオキソ
エストラ−９〜エン工程Ａ：エポキシ化 １３２の３・３−エチレンジオキシ−１１・１７−シオ
キソー９β−エストラ〜５（１０）エンを、２００ｃｃ
の塩化メチレン及び８１のｍクロル過安息香酸を含有す
る溶液に１０℃で導入する。

重炭酸ナトリウム溶液に注入し、抽出し、洗浄する。

しかして１３グの生成物を得、これを石油エーテル／エ
チルエーテル／トリエチルアミン混合物（９０−１０−
１）を使用してシリカでクロマトグラフィーする。

１２２の生成物を得、これはそのまま次の工程に使用す
る。

工程Ｂ：アルカリ処理 工程Ａで製造した１２ノの生成物を３０ｃｃの工タノー
ルと１ＱｃｃのＩＮソーダ溶液に窒素下に溶解する。

この反応混合物を１時間４５〜５０℃となし、次いで周
囲温度に冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。

生成物を得て、これをシリカで数回クロマトグラフィー
する（溶媒はエチルエーテル）。

しかして、３．４２の３・３−エチレンジオキン−５α
−ヒドロキシ−１１−１７＝ジオキソエストラ−９−エ
ン、融点２２５℃、〔α〕ドーー３７°±２°（ｃ＝０
．５％、クロロホルム）、及び４．２２の３・３−エチ
レンジオキシ５β−ヒドロキシ−１１・１７−シオキソ
エストラー９−エン、融点１９７℃、〔α〕賃−十２０
３．５°±４° （Ｃ＝Ｏ，５％、クロロボルム）を分
離する。

例３ ３・３−エチレンジオキシ−５α−ヒドロキシ１１・１
７−シオキソエストラー９−エン及び３・３−エチレン
ジオキシ−５β−ヒドロキシ−１１−１７−シ：ｌｒキ
ソエス）ジ−９−エン工程Ａ：３・３−エチレンジオキ
シ−１１−１７ジオキソエストラー５（１０）−エン ５２のカリウムｔ−ブチラードを２５０ｃｃのトルエン
に攪拌し且つ窒素を吹きこみながら導入する。

前記溶液に５１の３・３−エチレンジオキシ１１・１７
−シオキソー９β−エストラ ５−（１０）−エンを加える。

攪拌し且つ窒素を吹きこみながら１時間放置する。

ベンゼンで希釈した２、６ｃｃの酢酸を加え、洗浄する
。

５４グの生成物を得、これをシリカでクロマトグラフィ
ーする（溶媒は石油エーテル／エチルエーテル（１−３
）である）。

結晶化した後、３・３−エチレンジオキシ−１１・１７
−ジオキソエストラー５（１０）−エンを得る。

融点１３０℃。〔α〕ドー＋２９８°±４．５° （ｃ
＝０．５％、クロロホルム）。

工程Ｂ：３・３−エチレンジオキシ−５α−ヒドロキシ
−１１・１７−ジオキソエストラ−９エン ３９０■の３・３−エチレンジオキシ−１１゜１７−ジ
オキソエストラー５（１０）−エンを６ｃｃの塩化メチ
レンに０℃で攪拌し且つ窒素を流しながら導入する。

次いで２４０■のｍ−クロル過安息香酸を加える。

０℃で１時間攪拌しつづけ、真空沢過し、塩化メチレン
で洗浄する。

４５０ηの生成物を得、これを２ｃｃのエタノールと０
．６ｃｃの１Ｎソーダ溶液に溶解する。

８０℃で還流させ、次いで室温に冷却する。

水で希釈し、抽出する。３７０■の生成物を得、これを
シリカでクロマトグラフィーする（溶媒はエチルエーテ
ル）。

しがして、５０■の３・３−エチレンジオキシ−５αヒ
ドロキシ−１１・１７−シオキソエストラ９−エン、融
点２２２℃、及び２３２ｍ９の３・３エチレンジオキシ
−５β−ヒドロキシ−１１・１７−シオキソエストラー
９−エン、融点１９７℃を単離する。

例４ ３・３・１７・１７−ビス（エチレンジオキシ）−５β
−ヒドロキシ−１１−オキソエストラ９−エン ３００■の３・３−エチレンジオキシ−１１・１７−シ
オキソー５β−ヒドロキシニス）シー９−エンを０．０
６ ＣＣのグリコール及び９■のｐ−トルエンスルホン
酸を含有する溶液に導入する。

得られた懸濁液を周囲温度で２４時間保ち、重炭酸ナト
リウム溶液を加え、ベンゼンで抽出する。

３２０■の生成物を得、これをシリカでクロマトグラフ
ィーする（溶媒は石油エーテル／エチルエーテル（３−
１）である）。

しかして、２８０ｍｇの３・３・１７・１７−ビス（エ
チレンジオキシ）５β−ヒドロキシ−１ｌ−オキソエス
トラ−９エンを得る。

ＵＶスペクトル（エタノール） 例５ ３・３・１７・１７−ビス（エチレンジオキシ）５α−
ヒドロキシ−１１−オキソエストラ９−エン ３・３−エチレンジオキシ−１１・１７−シオキソー５
α−ヒドロキシエストラ−９−エンを用い、例４におけ
るように実施して、３・３・１７・’１７−ビス（エチ
レンジオキシ）−５α−ヒドロキシ１１−オキソエスト
ラ−９−エンな得る。

融点１９０′ｃ。

例６ アドレノステロン 工程Ａ：３・３・１７・１７−ビス（エチレンジオキシ
）−５β−アンドロスタ−９（１１）−エン−５・１１
−ジオールビスアセテート ６ＣＣの臭化メチルマグネシウムテトラヒドロフラン溶
液（タイターは１．４５Ｍ）を６ｃｃのテトラヒドロフ
ランと５０■の塩化第一銅を含有する懸濁液に０℃で窒
素を流しながら導入する。

得られた溶液に３３０即の３・３・１７・１７−ビス（
エチレンジオキシ） −１１−オキソ−５β−ヒドロキ
シエストラ−９−エンと６ｃｃのテトラヒドロフランを
加える。

次いで３ｃｃの無水酢酸を加える。

重炭酸ナトリウム溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、水
洗する。

０．６００ｆの生成物を得、これをシリカでクロマトグ
ラフィーする（溶媒は石油エーテル／エチルエーテル（
３−１）である）。

しかして、３５５ｍ９の３・３・１７・１７−ビス（エ
チレンジオキシ）−５β−アンドロスタ９（１１）−エ
ン−５・１１−ジオールビスアセテートを得る。

ＩＲスペクトル（クロロホルム） ５位アセテート １７２７ｃｒｒＬ’ 工程Ｂ：アドレノステロン ３３■の３・３・１７・１７−ビス（エチレンジオキシ
）−５β−アンドロスタ−９（１１）エン−５・１１−
ジオールビスアセテートを０．３ＣＣのエタノールと２
滴の塩酸とを含有する溶液に窒素下に攪拌しながら導入
する。

３０分間攪拌し、室温に冷却し、水を加える。

得られた沈殿を真空沢過し、洗浄する。

１６ｍ９のアドレノステロンを得る。

融点２２２℃。（α、ｌ ”ｎ−＋ ２７０．５°±４
．５°（ｃ＝０．６％、アセトン）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 次式Ｉ２ 〔ここでＲ１ は１〜３個の炭素原子を含有するア ルキル基を表わし、Ｒ２は遊離であるか又はケクールの
   形でブロックされた酸素原子を表わす〕の化合物を製造
   するにあたり、次式■ （Ｒ，及びＲ２は前記の意味を有する） の化合物にエポキシ化剤を作用させて次式■の化合物を
   得、この化合物にルイス酸を作用させて次式■ の化合物を得、この化合物にエポキシ化剤を作用させ、
   必要ならば、次式■ の得られた化合物の異性体を分離し、この化合物に強塩
   基を作用させ、必要ならば次式１２の得られた化合物の
   異性体を分離し、Ｒ２が酸素原子を表わす場合には所望
   によりこの化合物にケタール化剤を使用させて対応する
   １７−ケタールを得ることを特徴とする式■２の化合物
   の製造法。 ２ 次式Ｉ２ 〔ここでＲ１は１〜３個の炭素原子を含有するアルキル
   基を表わし、Ｒ２は遊離であるか又はケタールの形でブ
   ロックされた酸素原子を表わす〕の化合物を製造するに
   あたり、次式■ （Ｒ１及びＲ２は前記の意味を有する） の化合物にエポキシ化剤を作用させて次式■の化合物を
   得、この化合物にルイス酸を作用させて次式■ の化合物を得、式■の化合物に異性化剤を作用させて次
   式■ （ここで位置９にある水素はα立体配置を有する）の化
   合物を得、式■の生成物にエポキシ化剤を作用させて次
   式■ の化合物を得、この化合物にアルカリ性試剤を作用させ
   、必要ならば次式Ｉ２ の得られた化合物の異性体を分離し、Ｒ２が酸素原子を
   表わす場合には所望により式■２の生成物にケタール化
   剤を作用させて対応する１７−ケタールを得ることを特
   徴とする式Ｉ２の化合物の製造法。