JPS5824519A - 抗アレルギ−用薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式 ％式％ で表わされる二重結合で架橋された環状化合物またはそ
の塩を有効成分とする抗アレルギー用架に関するもので
ある。なお９式中の各記号は次の意味を有する。

Ｘ：ＣＨまたはＮ Ｙ：（ＣＨｚ）ｎ　（ｎは０または１）、　ＣＨ＝ＣＨ
，Ｏ。

Ｎ−アルキル、または空白 Ｒ１およびＲ２：アルキル、アリル、シクロアルキル。

または複素環 Ｒ３：Ｈ，アルキル、アルアルキル、またはシクロアル
アルキル これらの化合物は公知または新規の化合物であり。

公知のものはドイツ特許２，０２７，４４６　（１９７
１）およびＣｈｅｍ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｂｕｌｌ、、　
２７．２０６１　（１９７９）の方法に準じて製造され
る。これらの化合物の製造法について、その例を次に示
ス。

例１ １−ベンジル−４−ジフェニルメチリデンピペリジン（
式Ｉ　：　Ｒ１，Ｒ２＝フェニール、Ｒ３＝ベンジル、
Ｘ＝Ｎ。

Ｙ＝空白）の製造： マグネシウム０．５ｇを無水エーテル１００ｍ１に加え
た溶液に臭化ベンジル１５ｇを無水エーテル１５０ｍ１
に溶かした溶液を滴下して加えた後、１時間加熱還流さ
せた。このものに水冷下ｌ−ベンジルー４−ピペリジン
酸エチルエステル９．３ｇの無水エーテル溶液を滴下し
て加え、１時間加熱還流させた後、１０％水酸化カリウ
ムでアルカリ性となしエーテルにて抽出した。エーテル
層を水洗、乾燥後、溶媒を留去した残渣をアルミナを用
いて溶出クロマトを行なって分離し、得られた結晶をシ
キロヘキサンにて再結晶し融点　９２−９３°　の（１
−ベンジル−４−ピペリジニル）ジフェニルメタノール
５．４ｇを得た。

このもの５．４ｇを２０％硫酸２０ｍ１に加え、１時間
加熱還流させた後、１０％水酸化カリウムでアルカリ性
となしエーテルにて抽出した。エーテル層を水洗、乾燥
後、エーテルを留去した残渣をジクロメタンより再結晶
して融点９０−９２°の１−ベンジル−４−ジフェニル
メチレンピペリジン２．８ｇ　ｙｆ：　得ｆ：。

例２ １−ベンジル−４−フルオレニリデンピペリジン（式１
　：　ＲＩ、　Ｒ２−フェニール、Ｒ３−ベンジル、Ｘ
＝Ｎ。

Ｙ＝　（ＣＨ２）０　）の製造 マグネシウム１．６ｇを加えた無水テトラハイドロフラ
ン３０ｍ１の溶液に１−ベンジル−４−クロロピペリジ
ン１２ｇを滴下して加え、２時間加熱還流させた。

このものに水冷下で９−フルオレノン１１ｇを無水テト
ラハイドロフラン２０ｍ１に溶かした溶液を滴下して加
え、更に２時間加熱還流後、溶媒を減圧下で留去した。

残渣に塩化アンモニウムの水溶液を加え、エーテルにて
抽出、エーテル層を２０％塩酸で抽出し、その塩酸溶液
を水浴りで２時間加熱した。冷後、塩化アンモニ内ムに
てアルカリ性となしエーテルにて抽出し、エーテル層を
水洗、乾燥後。

溶媒を留去し、残渣をエーテルから再結晶してｍｐ１１
４−１１５’の１−ベンジル−４−フルオレニリデンピ
ペリジン１０ｇを得た。

例３ １−ベンジル−４−（４−イソクロマニリデン）ピペリ
ジン（式ＩＩ：Ｒｓ＝ベンジル、Ｘ＝Ｎ）の製造：ホモ
フタル酸ジエチルエステル１７．６ｇを無水ベンゼン１
００ｍ１に溶かし５０％水素化ナトリウム３．６ｇを加
え、室温にて３０分間撹拌した。このものに４−ベンジ
ルピペリドン１４ｇを無水ベンゼン２００ｍ１に溶かし
た溶液を室温にて滴下して加え、更に室温にて５時間撹
拌した。ベンゼンを減圧下に留去した残渣に無水エタノ
ール１５０ｍ１を加え、このものに乾燥塩化水素がゑを
通じながら１０時間加熱還流させた。エタノールを減圧
下で留去した残渣を１０％水酸化カリウムにてアルカリ
性となしエーテルにて抽出した。エーテル層を水洗、乾
燥後、エーテルを留去して得られた残渣をアルミナを用
いて溶出クロマトを行なって分離精製するとα−（１−
ベンジル−４−ピペリジニル）ホモフタル酸ジエチルエ
ステル２６ｇを得た。

このちの２５ｇを無水エーテル２０ｍｌに溶かし。

水素化リチウムアルミニウム３ｇを無水エーテル１００
ｍ１に溶かした溶液に冷却下滴下して加えた。次いで６
時間加熱還流後、過剰の水素化リチウムアルミニウムを
水で分解し、１０％水酸化カリウムにてアルカリ性とな
しエーテルにて抽出した。エーテル層を水洗、乾燥後、
エーテルを留去した残渣をアルミナを用いて溶出クロマ
トを行なって分離精製し。

α−（１−ベンジル−４−ピペリジニル）−２−ハイド
ロキシメチルフェネチルアルコールの無色精精油状物２
０ｇを得た。

このものＩＯｇをソックスレー装置に入れて、ベンゼア
１００ｍ１ｉｎ溶かり、Ｐ−トルエンスルホン酸７．６
ｇを加えて加熱還流させた。円筒濾紙には無水硫酸マグ
ネシウムを入れて水分を吸収させながら２時間反応させ
た後、１０％水酸化カリウムでアルカリ性となしエーテ
ルにて抽出した。エーテル層を水洗。

乾燥後、エーテルを留去した残渣をアルミナを用いて溶
出クロマトを行なって分離精製し、１−ベンジル−４−
フルオレニリデンピペリジンの無色粘零周油状物５ｇを
得た。

本発明は上記のような二重結合で結合した環状化合物が
アレルギーの際の肥満細胞または好塩基球からの化学伝
達物質（ヒスタミン、セロトニン。

５Ｒ８−Ａなど）の遊離を抑制し、抗アレルギー作用を
発現することを見い出した。化学伝達物質の遊離を抑制
する化合物としてはクロモン骨格を持つソジウムクロモ
グリケート（ＤＳＣＧ）があるが、二重結合が結合した
型の環状化合物にはそのような作用はいまだ知られてお
らず、いくつかのものに抗ヒスタミン作用が知られてい
るのみである。化学物質の遊離を抑制する抗アレルギー
薬は即時型。

またはＩ型といわれるアレルギー、例えば気管支喘息お
よびアレルギー性鼻炎の予防、治療薬に有効である。

本発明の抗アレルギー作用についての試験法および効果
を次に詳述する。

化学伝達物質の遊離を抑制する薬物を薬理学的に評価す
るために必要と考えられている肥満細胞した。

ヒスタミン遊離抑制作用 ラット分離肥満細胞よりのヒスタミン遊離の抑制・ 体重２００〜３５０ｇのＷｉｓｔａｒ系ラットの頭部を
強打して失神させた後、総頚動脈より出血致死させ、９
５％０２＋５％ＣＯ２を吹き込んだ生理的塩溶液（以下
ＰＳ溶液）１５ｍｌを腹腔内に注入し、２分間穏やかに
腹壁をマツサージした。その後、腹壁に小切開を加えて
腹水を回収し、４℃で５００ｒｐｍ５分間遠沈した。沈
渣を氷冷したＰＳ溶液に懸濁させ。

同じ条件で遠沈した。沈渣中の肥満細胞を適量のＰＳ溶
液に懸濁させ実験に供した。

肥満細胞（１〜２×１０個）を浮遊させたＰＳ溶液を遠
沈管に１．９ｍｌずつ入れ、３７°Ｃの恒温槽中で５分
間ブレインキュベートした。その情、二つのグループに
分け、一方を対照とし、もう一方のグループの肥満細胞
浮遊液には、化合物４８　／　８０　（Ｗｅ　−１１ｃ
ｏｍｅ　Ｒｅａｇｅｎｔｓ　Ｌｔｄ、　Ｂｒ１ｔ、　Ｊ
、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ。

（１９５１）、　６　、４９９；　ｏ、ｓ　〜５μｇ／
ｍｌ）、　０．１　ｍｌを添加して、更に３７℃で１５
分間インキュベートした。対照には、ＰＳ溶液０．１ｍ
ｌを加え同様にインキュベートした。その後、遠沈管を
氷冷して反応を停止させ、４℃１５００　ｒｐｍで１０
分間遠沈して上清を分離し、沈渣には新鮮なＰＳ溶液２
ｍｌを加えて細胞を浮遊させた。その上清および細胞の
浮遊液いずれにもＩＮ塩酸０．０５ｍ１を加え、沸騰水
浴中に５分間浸漬し検体とした。被検薬物の化合物４８
／８０によるヒスタミン遊離に対する抑制作用を調べる
実験では、ブレインキュベーションを終わった後に種々
の濃度の被検薬物をＰＳ溶液に添加して１５分間作用さ
せ、その後化合物４８／８０を前と同様に作用させてそ
の効果を検討した。対照群には化合物４８／８０を作用
させず、それ以外は全く同様に操作し、上清および沈渣
中に含まれるヒスタミン量測定のための検体を作った。

ヒスタミンの定量は５ｈａｒｅの蛍光定量法（Ｊ。

Ｐｈａｒｍａｃ、ｅｘｐ、Ｔｈｅｒ、　１２７１８２〜
１８６　（１９５９））に輌じて行なった。即ち、検液
２ｍｌにＩＮ水酸化ナトリウム溶液０．４ｍｌおよび１
９６ｏ−フタルアルデヒド溶液０．１ｍｌを加えて撹拌
し、室温で４分間反応させた後、２Ｍクエン酸０．２ｍ
ｌを加えて反応を停止させ励起波長３６０　ｎｍ　、蛍
光波長４４０　ｎｍで蛍光強度を測定し、別に作成した
検量線より検体のヒスタミン濃度を求めた。検量線は、
ヒスタミン定量に際して毎回作成した。

ヒスタミン遊離率は９次式により算出した。

Ｈｒ：上滑に遊離したヒスタミン量 Ｈｐ：沈渣に残存したヒスタミン量 被検薬物を作用させた際のヒスタミン遊離抑制率は９次
式により算出した。

抑制率＝人二’Ｘ１００ Ａ：化合物４８／８０単独作用時のヒスタミン遊離率 Ｂ：被検薬物を而装置し、化合物４８／８０を作用させ
た際のヒスタミン遊離率 このようにして得られたヒスタミン遊離抑制作用を表１
に示す。

表１＝ヒスタミン遊離抑制作用 注二〇、５μ９７ｍ１濃度の化合物４８／８０が促進す
るヒスタミンの遊離を５０％抑制するために要した各化
合物の濃度

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 Ｉ　　　　　　　　　　　　ＩＩ （式中、ＸはＣＨまたはＮを、Ｙは（ＣＨ２）ｎ（ｎは
   ０または１）、ＣＨ＝ＣＨ，０，Ｎ−アルキル、または
   空白を意味し、　　Ｒ＋およびＲ２はそれぞれ、アルキ
   ル、アリル、シクロアルキル、またはへテロサイクリッ
   ク基を意味し、　　Ｒ３はＨ，アルキル、アルアルキル
   、またはシクロアルアルキル基を意味する）で表わされ
   る二重結合で架橋された環状化合物またはその酸付加塩
   を有効成分とする抗アレルギー用架。