JPS58219123A - 妊娠動物用の鎮痛および／または抗不安剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 不安を減弱させつつ，胎盤輸送による胎児への薬物の影
響を防ぎまたは最小にする薬剤に関する。

これまで長い間，鎮痛剤は陣痛および出産を含むあらゆ
る状態の妊娠時の婦人に対しては，せいぜい限定された
形でしか使用しないものとされてきた。制限を加えるの
は，よく知られているように鎮痛剤が胎盤関門（　ｐｌ
ａｃｅｎｔａｌ　ｂａｒｒｉｅｒ　）を通過して輸送さ
れることにより，発育中の胎児に強い有害な影響を与え
ることがあるためである。また。

陣痛の間に胎盤輸送により新生児の呼吸低下を引き起こ
すこともある。

従って、　Ｐｂｙｓｉｃｉａｎｓ　Ｄｅｓｋ　Ｒｅｆｅ
ｒｅｎｃｅ　の３６版ユθ２ｊ〜２θユ乙頁（７９ｇ２
年）には、メペリジンに対して次のように記載されてい
る。

メペリジンは、胎児の成育に対して起こりうる副作用に
関連して、陣痛前の妊娠時における安全な使用法が確立
されていないので、生じ得る危険を超えた有利な効果が
有ると医師が判断するのでなければ、陣痛期前の妊婦に
用いてはならない。

産科で鎮痛剤として用いる場合は、メペリジンは胎盤関
門を通過して新生児に対して呼吸低下をひき起こし、精
神生理学的作用を与えることがあり、意識を回復させる
必要が生じるかもしれない。

今回、鎮痛作用を有する特定のペンタペプタイドが、胎
盤関門を通る輸送があるとしても無視できるくらいであ
ることから、妊婦の苦痛および／または不安に対処する
のに非常に好都合なことを発見した。当該化合物、メト
ケファミド（ｍｅｔｏ−ｋｅｐｈａｍｉｄ　）　ハ構造
式 ％式％） で表わされ、アメリカ合衆国特許Ｈａ　１Ａ３２２，３
１ｔ２に記載されている。本発明はこの化合物およびそ
の製薬上許容される塩の医薬用途に関する。

従って１本発明は、妊娠動物に製薬上有効量の式 ％式％） で表わされる化合物またはその製薬上許容される塩を投
与することからなる。妊娠中の動物の苦痛および／また
は不安を減弱させつつ胎盤輸送による胎児への薬物の影
響を防ぎまたは最小にする方法に関する。

上記の作用は妊娠の全期間に亘っていつでも有効である
が、主な使用時期は、勿論、妊娠中膜も苦痛および／ま
たは不安の高まる陣痛および出産の期間である。

本発明の活性化合仲であるメトケファミドは。

■ 妊娠中の動物の苦痛および／または不安１を減弱させつ
つ胎盤輸送による胎児への薬物の影響を防ぎまたは最小
にする際に、鎮痛剤として、一般的に。

その製薬上許容さね、る非毒性酸付加塩の形で投与する
。

製薬上許容される非毒性酸付加塩とは９例えば。

塩酸、硫酸、スルホン酸、酒石酸、フマル酸、臭化水素
酸、グリコール酸、クエン酸、マレイン酸。

リン酸、コハク酸、酢酸、硝酸、安息香酸、アスコルビ
ン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、
ナフタレンスルホン酸、プロピオン酸などの酸から調製
した塩などの有機および無機造し得る。

メトケファミドおよびその非毒性酸付加塩は。

種々の医薬組成物および製剤の形で用いることができ、
筋肉内投与、静脈内投与、皮下投与などの種々の常套経
路で非経口投与できる。好ましい経路は筋肉内投与また
は静脈内投与である。

注射に適した製剤には、無菌の水溶液または分散液およ
び注射できる無菌の水溶液または分散液に再溶解もしく
は再懸濁して用いる無菌の粉剤が包含される。担体は９
例えば、水、エタノール。

ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコ
ール、液性ポリエチレングリコールなど）およびその適
当な混合物ならびに植物性油などを含有する溶媒または
分散媒などでよい。液剤の適正な性質は１例えば、レシ
チンなどの被膜を用いたり１分散液において所望の粉子
径を維持したり。

界面活性剤を用いたりすることにより維持し得る。

微生物の作用からは１例えば、パラベン、クロロブタノ
ール、フェノール、ソルビン酸などの種々の抗細菌剤お
よび抗菌剤により確実に保護し得る。

多くの場合９例えば、砂糖、塩化ナトリウムなどの等張
剤を包含するのは望ましい。注射し得る製剤型において
吸収を持続化するには９例えば、モノステアリン酸アル
ミニウムおよびゼラチビなど剤 の吸収遅にζ用いればよい。

無菌の注射可能な溶液は、所望に応じて、適当な溶媒の
必要量中に１種々の他の成分と共にメトケファミトを加
えることにより製造できる。

妊娠動物には、苦痛および／または不安に応じて必要量
を投与する。一般には、単位投与量は約３５ダから約２
５θ〜であり、好ましくは、約ｊＯ９から約２θθツで
ある。最も好ましくは、メチオニルアミドを約７．５ダ
から約１５θダ投与する。

メトケファミドまたはその非毒性酸付加塩は。

思いがけなくも、非常に鎮痛効果を有しつつ胎盤輸送が
殆んどまたは全くない化合物であり、それ故に、妊娠動
物に対処するのに有効である稀有な化合物である。この
効果は、特に陣痛および出産の段階などを含めた妊娠中
のどの時期においても有効である。どのような妊娠動物
にも適用し得るが、最も重要なのは、勿論、ヒトの妊婦
への適用である。

Ｌ−チロシル−Ｄ−アラニル−グリシル−し−フェニル
アラニル−Ｎ”−メチル−Ｌ−メチオニルアミド（メト
ケファミド）・アセテートの鎮痛性については、アメリ
カ合衆国特許ＮｔｌｌＡ３２２．３’ｔ２を始めとして
他の多数の刊行物（例えば、Ｓ、Ｓ。

Ｂｌｏｏｍｆ　１ｅｌｄ　、　Ｔ、　Ｐ、　Ｂａｒｄｅ
ｎ　ａｎｄ　Ｊ、　Ｍｉｔｃｈｅｌ　ｌ　、　ＣＩ　ｉ
ｎ。

Ｐｈａｒｍａｃｏｌ　、　Ｔｈｅｒ、　３７　、２θ！
；（／９ざ、；ｌ　）　；　Ｊ、Ｆ、　Ｃａｌ　１ｍ１
１ｍ。

Ｗ、　Ｍ、　’％ｒｄｅｌｌ　、　Ｃ６ＣＯＸ、　Ｌ、
　Ｌａｓａｇｎａ、　ａｎｄ　Ｋ、　Ｓｒｉｗａｔａｎ
ａｋｕｌ　。

Ｃｈｉｎ、　ＰｈａｒｍａｃｏＪ、　Ｔｈｅｒ、　３　
／　、　２Ｏｆ−２０９（／９ｊｒ２＞　）ニ詳しく記
載されている。

以下の実施例により、メトケファミドの胎盤輸送が非常
に低いことを示す。上記の結果は、よく知うレタ市販品
の鎮痛剤であるメペリジンノ胎盤輸送が高いことを考え
合わせると非常に対照的である。以下の実施例は、単に
例示したにすぎず。

如何なる点においても本発明の範囲を制限するものでは
ない。

実施例 妊娠した４羊と妊娠した雌ラットをメトケファミドの胎
盤輸送を試験するのに用いた。

妊娠した４羊を用いた測定法においては、胎児の頚静脈
および頚動脈にカテーテルを挿入し、外在化した。母体
の大腿動脈にもカテーテルを挿入した。動物を安定させ
て、メトケファミド（酢酸塩）を筋肉内投与し、母体の
（１０ｙｔｌ）および胎児の（７ｍ／）動脈血をθ、／
θ、２θおよび’１３分後に採血した。この測定法にお
いては、１ｉｔｓから／ｇ７日間の妊娠期間のうち、ｉ
ｉｓから／１１３日目に口重様々な妊娠状態にある５匹
の４羊を使用した。

ラットを用いた測定法においては、妊娠期間のうちの２
θ日目の雌性ラット１９匹に９体重／　ｋｇ当りｊθ〜
のメトケファミド（酢酸塩）を皮下投与した。投与した
４０分後に、ラットを断首し。

血液をガラスの試験管に採集した。胎児を子宮から取り
出し、ガラスのキャピラリー管を用いて。

断首するかまたは心臓を破裂させた後に血液を採集した
。

メトケファミドを測定する際には、ＮｉＦ２．７，２ダ
およびエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ”ｌ　、ｒ、
　Ｏｔｎｇを含有する血清試量を調製し、アセトン２ｍ
ｌを加えて沈澱させた。得られた上清をＮａＣ１で飽和
させて酢酸エチルで抽出した。抽出物を乾燥し、フルラ
ム（Ｆｌｕｒａｍ■ｌグーフェニルスピロ［フラン−２
（３Ｈ）、／’−フタラン］　−３、３’−ジオン）溶
液で誘導体化した。得られた溶液を逆相高速液体クロマ
トグラフィーにかけてフルオレッセンスで検出した。

比較のために、メペリジンを上記のメトケファミドの場
合と同じ方法でラットに投与した。メペリジン含有量は
、血清状９ｇ４　／　ｍｌにＮａＦＡ、７２Ｎオおよび
ＥＤＴＡ　、ｒ、　０　’Ｉｆ／を加えることにより測
定した。

この試料を／、　ＯＭ　ＮａＯＨＯ，１ｔｔｔｌでアル
カリ性にしてジエチルエーテルで抽出した。抽出物を乾
燥し酢酸エチル０．３　ｖｔｌに溶解した。この適量を
、３４ｏｖ−ノー／θθ／ノ二〇メツシュのガス・クロ
ムＱを充填したｊフィートのガラス製カラムを含むガス
・クロマトグラフィーに注入した。オーブンの温度をｉ
ｔｓ”ｃにし、フレーム・イオン化検出器（ｆｌａｍｅ
　１ｏｎｉｚａｔｉｏｎ　ｄｅｔｅｃｔｏｒ　）　（７
）温度を２５θ℃にした。

上述の結果を下記の表に示す。

（以下余白） 上記の表から分るとおり、羊の場合、メトケファミドを
！；　ｍｙ　／　ｋｔｉ投与したときのメトケファミド
の母体内血清濃度は、注射後１０．２０および≠３分後
において♂〜ｌＯ〜／　ｔｓｌであるのに対し、胎児白
濃度はどの測定時間においても検出不能であった。本測
定系の最微量感度は約３０　ｎｌ／＃Ｉｌである。従っ
て、胎児内と母体内の濃度比は／：２θθである。ラッ
トにおいては、メトケファミドｊθＷ／に９を皮下投与
したにθ分後（血中濃度が最高になる時間）における胎
児内と母体内の濃度比は約ｌ：乙θであった。これに比
し、メペリジンの胎児内と母体内の濃度比はおよそｉ：
ｉ、ｒであった。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）式 ％式％） で表わされる化合物、またはその製薬上許容される塩を
   活性成分として含有する妊娠動物用の鎮痛および／また
   は抗不安剤。 （２）妊娠動物がヒトである特許請求の範囲（１）記載
   の鎮痛および／または抗不安剤。 （３）活性成分がアセテート塩である特許請求の範囲（
   １）または（２）記載の鎮痛および／または抗不安剤。 （４）静脈内投与用製剤である特許請求の範囲（ｌ）。 （２）または（３）記載、の鎮痛および／または抗不安
   剤。 （５）筋肉内投与用製剤である特許請求の範囲（１）。 （２）または（３）記載の鎮痛および／または抗不安剤
   。 （６）活性成分の単位投与量かが約３オダないし約ユθ
   ０ダである特許請求の範囲（１）　、　（２）　、　（
   ３）　、　（４）または（５）記載の鎮痛および／また
   は抗不安剤。 （７）活性成分の単位投与量が約ｊθダないし約二θθ
   ダである特許請求の範囲（６）記載の鎮痛および／また
   は抗不安剤。 （８）活性成分の単位投与量が約７ｊｌＩｇないし約１
   ｓｏｔｔｖである特許請求の範囲（７）記載の鎮痛およ
   び／または抗不安剤。