JPS58216192A - 新規ペニシリン化合物 - Google Patents
新規ペニシリン化合物Info
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- JPS58216192A JPS58216192A JP57098512A JP9851282A JPS58216192A JP S58216192 A JPS58216192 A JP S58216192A JP 57098512 A JP57098512 A JP 57098512A JP 9851282 A JP9851282 A JP 9851282A JP S58216192 A JPS58216192 A JP S58216192A
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- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、下記一般式（Ｉ）
（式中、Ｒ１、Ｒ２、ＲＢは水素もしくは生体内で除去
できる保護基を表わす。） で示される化合物およびその薬理上許容される塩に関す
るものである。
できる保護基を表わす。） で示される化合物およびその薬理上許容される塩に関す
るものである。
現在、感染症の治療および予防薬として広く用いられて
いるペニシリン系、セファロスポリン系抗生物質には、
非常に優れた抗菌活性を有する化合物が与られるが、多
くのものは経口性（腸管吸収性）が極めて乏しい。現在
市販されている経口剤ハ、アンピシリン、セファレキシ
ンおよびそれらの類似体のように限られた構造を有する
化合物のみが実用に供されているにすぎない。
いるペニシリン系、セファロスポリン系抗生物質には、
非常に優れた抗菌活性を有する化合物が与られるが、多
くのものは経口性（腸管吸収性）が極めて乏しい。現在
市販されている経口剤ハ、アンピシリン、セファレキシ
ンおよびそれらの類似体のように限られた構造を有する
化合物のみが実用に供されているにすぎない。
本発明者らは、上記アンピシリン、セファレキシンおよ
びその類似化合物とは全く異なる新規骨格を有しており
、かつ腸管吸収性に優れ、高い抗菌活性を有するものを
見出した。
びその類似化合物とは全く異なる新規骨格を有しており
、かつ腸管吸収性に優れ、高い抗菌活性を有するものを
見出した。
本発明に係る式（Ｉ）の化合物は、分子内イオンと［７
ての存在が可能であるが、薬理上許容できる塩として、
ナトリウム塩のようなアルカリ金属塩、Ｌ−リジンのよ
うな塩基性有機物との塩、さらには塩酸のような無機酸
塩等が存在し得る。
ての存在が可能であるが、薬理上許容できる塩として、
ナトリウム塩のようなアルカリ金属塩、Ｌ−リジンのよ
うな塩基性有機物との塩、さらには塩酸のような無機酸
塩等が存在し得る。
さらに、Ｒ，、Ｒ，、Ｒ１は水素もしくは生体内で除去
できる保護基を示し、例えば、Ｒ１はホルミル基、低級
アルキル基、Ｒ１ｅＲａは代表的なものとし等がある。
できる保護基を示し、例えば、Ｒ１はホルミル基、低級
アルキル基、Ｒ１ｅＲａは代表的なものとし等がある。
また、ヒスチジン部はＤあるいはＬ体のいずれでも用い
ることができる。
ることができる。
次に、一般式（Ｉ）の化合物の製造方法の一部を挙げる
と、下記のルートにより合成することができる。
と、下記のルートにより合成することができる。
（Ｉ［Ｄ （ｎ）（式中、Ｘ
はハロゲン原子を表わす。）本発明の方法において用い
る一般式■のＸのハロゲン原子としては、塩素、臭素ま
たは沃素が用いられるが、特に臭素が好適に用いられる
。
はハロゲン原子を表わす。）本発明の方法において用い
る一般式■のＸのハロゲン原子としては、塩素、臭素ま
たは沃素が用いられるが、特に臭素が好適に用いられる
。
化合物（ＩＩＩと２−チオールヒスチジン（ａとの反応
は、通常、有機塩基あるいは無機塩基の存在下に、反応
に関与しない有機溶媒、水あるいはその混合溶媒系にお
いて実施できる。溶媒は水が好適であるが、有機溶媒は
アルコール類またはアセトンが好ましく、メタノールが
汎用される。有機塩基としては、トリアルキルアミン、
ピリジン等が、無機塩基としては、アルカリ金属の炭酸
塩、重炭酸塩が好適に用いられる。反応温度は加温して
もよいが、−２０℃〜５５℃が好適に用いられる。
は、通常、有機塩基あるいは無機塩基の存在下に、反応
に関与しない有機溶媒、水あるいはその混合溶媒系にお
いて実施できる。溶媒は水が好適であるが、有機溶媒は
アルコール類またはアセトンが好ましく、メタノールが
汎用される。有機塩基としては、トリアルキルアミン、
ピリジン等が、無機塩基としては、アルカリ金属の炭酸
塩、重炭酸塩が好適に用いられる。反応温度は加温して
もよいが、−２０℃〜５５℃が好適に用いられる。
反応時間は通常３０分〜４０時間である。
本発明の化合物群（Ｉ）は、経口的に単独もしくは適当
な担体または希釈剤と共に投与することができる。適当
な医薬用担体または希釈剤としては、乳糖、しよ糖、で
ん粉、セルロース、硫酸カルシウム、ゼラチンなどが挙
げられ、このような組成物は、粉末錠剤として製剤され
、あるいはカプセル中に充填して投与に供される。また
、これらの化合物は、液体と混合して懸濁剤または溶液
として投与することもできる。
な担体または希釈剤と共に投与することができる。適当
な医薬用担体または希釈剤としては、乳糖、しよ糖、で
ん粉、セルロース、硫酸カルシウム、ゼラチンなどが挙
げられ、このような組成物は、粉末錠剤として製剤され
、あるいはカプセル中に充填して投与に供される。また
、これらの化合物は、液体と混合して懸濁剤または溶液
として投与することもできる。
以下、実施例ヲ革げて説明するが、実施例中の尿中回収
率の測定は、次のような方法に準じて行なった。
率の測定は、次のような方法に準じて行なった。
動物種：ウイスター系ラン） （ｉａ） （体重１８０
〜２３０ｆ）′ｆｒ、用い、これを実験前夜から絶食さ
せ、水は自由に与えた。尿中の薬剤濃度は、バイオアッ
セイ法および高速液体クロマトグラフィーによりて測定
を行なった。
〜２３０ｆ）′ｆｒ、用い、これを実験前夜から絶食さ
せ、水は自由に与えた。尿中の薬剤濃度は、バイオアッ
セイ法および高速液体クロマトグラフィーによりて測定
を行なった。
実施例１
６−β（４−（２’−アミノ−２′−力ルボキシ）エチ
ルイミダゾール−２−イルーチオアセトアミド〕ペニシ
ラン酸 ２−チオール−Ｌ−ヒヌチジン１．９７および重炭酸ソ
ーダ３，４ｆを２００艷の水中に入れ、４０〜５０℃に
加温し溶解後、２０℃にする。６−β−プロモアセトア
ミドベニシラン酸５．４２を加え、 ５− ２０℃において４時間反応を行なった。得られた目的物
は、１ＮＨＣ４でｐＨ５〜６にした後、アンバーライト
ＸＡＤ−Ｉ［（Ｒｏｈｍ ａｎｄ Ｈａａｓ社製）のカ
ラムクロマトによシ精製し、２．１ｔを得た。
ルイミダゾール−２−イルーチオアセトアミド〕ペニシ
ラン酸 ２−チオール−Ｌ−ヒヌチジン１．９７および重炭酸ソ
ーダ３，４ｆを２００艷の水中に入れ、４０〜５０℃に
加温し溶解後、２０℃にする。６−β−プロモアセトア
ミドベニシラン酸５．４２を加え、 ５− ２０℃において４時間反応を行なった。得られた目的物
は、１ＮＨＣ４でｐＨ５〜６にした後、アンバーライト
ＸＡＤ−Ｉ［（Ｒｏｈｍ ａｎｄ Ｈａａｓ社製）のカ
ラムクロマトによシ精製し、２．１ｔを得た。
（反応式）
得られた目的物のＮＭＨのケミカルシフト値（・ＰＰＭ
）（ＤＭＳＯ−ｄ６中測定） ６− ９．１ ０ −ＣＯＮＨ−ｄ５．４２Ｈ−５
、Ｈ−６ｍ ３．７ ４ ＨＯＯＣ−ＣＨ−ＣＨ，−ｍＮ
Ｈ。
）（ＤＭＳＯ−ｄ６中測定） ６− ９．１ ０ −ＣＯＮＨ−ｄ５．４２Ｈ−５
、Ｈ−６ｍ ３．７ ４ ＨＯＯＣ−ＣＨ−ＣＨ，−ｍＮ
Ｈ。
実施例２
６−β（４−（２’−アミノ−２′−カルボキシ）エチ
ルイミダゾール−２−イルーチオアセトアミド〕ペニシ
ラン酸のアセトキシメチルエステル実施例１において得
られた６−β（４−（２’−アミノ−２′−カルボキシ
）エチルイミダゾール−２−イルーチオアセトアミド〕
ペニシラン酸５ ｆｆ、５０チジオキサン７０−および
トリエチルアミン１．５−で溶解し、２− ｔｅｒｔ−
ブチルオキシ−カルボニルオキシイミノ−２−フェニル
アセトニトリル７、ＣＭ’ｌ加え、水冷下に７時間反応
を行なう。
ルイミダゾール−２−イルーチオアセトアミド〕ペニシ
ラン酸のアセトキシメチルエステル実施例１において得
られた６−β（４−（２’−アミノ−２′−カルボキシ
）エチルイミダゾール−２−イルーチオアセトアミド〕
ペニシラン酸５ ｆｆ、５０チジオキサン７０−および
トリエチルアミン１．５−で溶解し、２− ｔｅｒｔ−
ブチルオキシ−カルボニルオキシイミノ−２−フェニル
アセトニトリル７、ＣＭ’ｌ加え、水冷下に７時間反応
を行なう。
反応終了後、酢酸エチルで過剰の２− ｔｅｒｔ−ブチ
ルオキシカルボニルオキシイミノ−２−フェニルアセト
ニトリルを抽出除去する。水層−ｉ １ Ｎ ＨＣｌで
ｐＨ２にした後、目的物を酢酸エチルで抽出し、有機層
を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮、乾固
する。ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル化された６−
β−（４−（２’−アミノ−２′−カルボキシ）エチル
イミダゾール−２−イルーチオアセトアミド〕ペニシラ
ン酸４．６ｆを得た。
ルオキシカルボニルオキシイミノ−２−フェニルアセト
ニトリルを抽出除去する。水層−ｉ １ Ｎ ＨＣｌで
ｐＨ２にした後、目的物を酢酸エチルで抽出し、有機層
を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮、乾固
する。ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル化された６−
β−（４−（２’−アミノ−２′−カルボキシ）エチル
イミダゾール−２−イルーチオアセトアミド〕ペニシラ
ン酸４．６ｆを得た。
このものをジメチルホルムアミド５０ｍ／！中に溶解し
、さらにトリエチルアミン２−、ブロモメチルアセテ−
） ３，１ ｆを加え、１０℃において１５時間反応を
行なう。反応終了後、減圧下、ジメチルホルムアミドを
留去した後、アンバーライトＸＡＤ−ｎ （Ｒｏｈｍ
ａｎｄ Ｈａａｓ社製）のカラムクロマトにより精製し
、４．５ｔを得た。次に、このものをギ酸５０−に溶解
し、１０℃において３０分反応させ、ギ酸を減圧下に留
去し、残渣中にエーテル５０−を加えると、目的物が結
晶として析出する。
、さらにトリエチルアミン２−、ブロモメチルアセテ−
） ３，１ ｆを加え、１０℃において１５時間反応を
行なう。反応終了後、減圧下、ジメチルホルムアミドを
留去した後、アンバーライトＸＡＤ−ｎ （Ｒｏｈｍ
ａｎｄ Ｈａａｓ社製）のカラムクロマトにより精製し
、４．５ｔを得た。次に、このものをギ酸５０−に溶解
し、１０℃において３０分反応させ、ギ酸を減圧下に留
去し、残渣中にエーテル５０−を加えると、目的物が結
晶として析出する。
下記化学構造式を有するものが３．４を得られた。
９ −
得られた目的物のＮＭＲのケミカルシフ［（Ｐ Ｐ Ｍ
）（ＤＭＳＯ−ｄ、中測定） ９．０８ −ＣＯＮＨ−ｄ ５．４０ Ｈ−５、Ｈ−６ｍ ５．８０ −８−ｅＨｌｃＯＮＨ−ｓ２．００
−ＣＨ，０ＣＯＣＨ，Ｓ−１０− 実施例３ 下記化合物ぞれぞれ２０ｍｇ／ｋｇをＣＭＣ懸濁状態に
おいて経口投与した時の尿中回収率は、以下のような結
果が得られた。
）（ＤＭＳＯ−ｄ、中測定） ９．０８ −ＣＯＮＨ−ｄ ５．４０ Ｈ−５、Ｈ−６ｍ ５．８０ −８−ｅＨｌｃＯＮＨ−ｓ２．００
−ＣＨ，０ＣＯＣＨ，Ｓ−１０− 実施例３ 下記化合物ぞれぞれ２０ｍｇ／ｋｇをＣＭＣ懸濁状態に
おいて経口投与した時の尿中回収率は、以下のような結
果が得られた。
６時間までの尿中回収率 ４４％
６時間までの尿中回収率 ６９チ
ー １１−
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 一般式（ＩＩ １ （式中、Ｒ１、Ｒ，ａＲ３は水素もしくは生体内で除去
できる保護基を表わす。） で示される化合物およびその薬理上許容される塩。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57098512A JPS58216192A (ja) | 1982-06-10 | 1982-06-10 | 新規ペニシリン化合物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57098512A JPS58216192A (ja) | 1982-06-10 | 1982-06-10 | 新規ペニシリン化合物 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS58216192A true JPS58216192A (ja) | 1983-12-15 |
Family
ID=14221696
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57098512A Pending JPS58216192A (ja) | 1982-06-10 | 1982-06-10 | 新規ペニシリン化合物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS58216192A (ja) |
-
1982
- 1982-06-10 JP JP57098512A patent/JPS58216192A/ja active Pending
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