JPS58208257A - セルレインの新規製造法 - Google Patents
セルレインの新規製造法Info
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- JPS58208257A JPS58208257A JP9092782A JP9092782A JPS58208257A JP S58208257 A JPS58208257 A JP S58208257A JP 9092782 A JP9092782 A JP 9092782A JP 9092782 A JP9092782 A JP 9092782A JP S58208257 A JPS58208257 A JP S58208257A
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
- C07K14/595—Gastrins; Cholecystokinins [CCK]
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
セルレインは化学名がｊ−オキソーＬ−プロリルー■Ｊ
−クルタミニルーＬ−アスパルチル一〇−スルホーＬ−
チロシルーＬ−ス７レオニルーグリシル−Ｌ−）リプト
フィルーＬーメチオニルーＬ−アスパルチルーＬーフェ
ニルアラニンアミドでアルデカペプチドで．その生理活
性が注目されて合成法の研究がなされている。上記ペプ
チド主鎖の合成は通常のペプチド合成法に基づき容易に
なしうるが，＼グ位チロシンに存在するスルホ基の導入
については問題があった。従来法では大過剰の無水ピリ
ジンと三酸化イオウの複合体を反応させてスルホ基を導
入するため，残存する複合体の分解処理時の副生物およ
び副反応により生じる夾雑物と目的物の分離精製が煩雑
で低収率、低純度の難点は避けられなかった。
−クルタミニルーＬ−アスパルチル一〇−スルホーＬ−
チロシルーＬ−ス７レオニルーグリシル−Ｌ−）リプト
フィルーＬーメチオニルーＬ−アスパルチルーＬーフェ
ニルアラニンアミドでアルデカペプチドで．その生理活
性が注目されて合成法の研究がなされている。上記ペプ
チド主鎖の合成は通常のペプチド合成法に基づき容易に
なしうるが，＼グ位チロシンに存在するスルホ基の導入
については問題があった。従来法では大過剰の無水ピリ
ジンと三酸化イオウの複合体を反応させてスルホ基を導
入するため，残存する複合体の分解処理時の副生物およ
び副反応により生じる夾雑物と目的物の分離精製が煩雑
で低収率、低純度の難点は避けられなかった。
本発明者はスルホ基の導入にあたり三酸化イオ ゛つ
と塩基性コポリマー（ｃｏｐｏｌｙｍａｒ ）の複合体
を用いることにより目的物の分離精製工程を簡易にし、
高収率かつ高純度で目的物を得ることに成功し９本発明
を完成した。すなわち、溶媒に不溶な上記複合体を用い
て無水溶媒中でＳ″−デスルホー０′−アセチルセルレ
インの異相系スルフォン化ヲ行う。反応終了後三酸化イ
オウが反応に消□費されて脱離した塩基性コポリマーお
よび未反応の複合体を沢去する。Ｐ液を減圧濃縮すると
、０′−アセチルセルレインが得られる。同化合物を脱
アセチル反応に付すとセルレインが得られる。得られた
セルレインはさら”に所望により通常の造塩方法に従っ
て製薬上許容される塩と１７うる。本発明方法によれば
、従来法で行う向流分配のような煩雑な分離精製工程を
経ずに目的とするセルレインまたはその製薬上許容され
る塩を製造することができる。したがって本方法は経済
的かつ簡易な方法として工業的に利用しうるものである
。
と塩基性コポリマー（ｃｏｐｏｌｙｍａｒ ）の複合体
を用いることにより目的物の分離精製工程を簡易にし、
高収率かつ高純度で目的物を得ることに成功し９本発明
を完成した。すなわち、溶媒に不溶な上記複合体を用い
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オウが反応に消□費されて脱離した塩基性コポリマーお
よび未反応の複合体を沢去する。Ｐ液を減圧濃縮すると
、０′−アセチルセルレインが得られる。同化合物を脱
アセチル反応に付すとセルレインが得られる。得られた
セルレインはさら”に所望により通常の造塩方法に従っ
て製薬上許容される塩と１７うる。本発明方法によれば
、従来法で行う向流分配のような煩雑な分離精製工程を
経ずに目的とするセルレインまたはその製薬上許容され
る塩を製造することができる。したがって本方法は経済
的かつ簡易な方法として工業的に利用しうるものである
。
ｆ（オ、 Ｓ″−テスルポー〇′−アセチルセルレイン
とはセルレインのり位チロシンに存在するスルホ基が欠
けておりかつ５位スレオニンのヒドロキシ基がアセチル
！、（で修飾されているセルレインをいう。
とはセルレインのり位チロシンに存在するスルホ基が欠
けておりかつ５位スレオニンのヒドロキシ基がアセチル
！、（で修飾されているセルレインをいう。
以下に本発明方法を詳細に説明する。
塩基性コポリマーと１７では、ビニルピリジン類（例え
ハ、 ｔｔ−ビニルピリジン、２−メチル−グービニル
ピリジンなど）やアミンアルキル置換ビニルベンゼン（
例えば、ゲージメチルアミノメチル−ビニルベンゼンな
ど）の三級アミンを有スル化合物とジビニルベンゼンの
コポリマーが用いられる。この共重合体は市販品が容易
に入手できる。
ハ、 ｔｔ−ビニルピリジン、２−メチル−グービニル
ピリジンなど）やアミンアルキル置換ビニルベンゼン（
例えば、ゲージメチルアミノメチル−ビニルベンゼンな
ど）の三級アミンを有スル化合物とジビニルベンゼンの
コポリマーが用いられる。この共重合体は市販品が容易
に入手できる。
三酸化イオウと塩基性コポリマーの複合体は。
上記塩基性コポリマーに有機溶媒中で攪拌下に三酸化イ
オウを加えることにより製造できる。この製造法は井水
ら〔工業化学雑誌乙Ｓ巻／乙Ｓｇ頁（７９６２年）〕の
方法に従う。
オウを加えることにより製造できる。この製造法は井水
ら〔工業化学雑誌乙Ｓ巻／乙Ｓｇ頁（７９６２年）〕の
方法に従う。
本発明のスルフォン化反応はＳ″〜〜テスルホ′３−
一ア士チ、ルセルレインまたはその反応に不活性な塩を
原料として用いる。上記の三酸化イオウと塩基性コポリ
マーの複合体を無水溶媒中で水冷から室温、で反応させ
る。反応溶媒として２例えば、ジメチルホルムアＳド、
シ〆チルスルポキシド、ヘキサメチルホスホリックトリ
アミドなどの反応に対して不活性な溶媒を選択する。反
応は約／〜、２０時間で終了する。
原料として用いる。上記の三酸化イオウと塩基性コポリ
マーの複合体を無水溶媒中で水冷から室温、で反応させ
る。反応溶媒として２例えば、ジメチルホルムアＳド、
シ〆チルスルポキシド、ヘキサメチルホスホリックトリ
アミドなどの反応に対して不活性な溶媒を選択する。反
応は約／〜、２０時間で終了する。
反応終了後、複合体を沖去し、 ＩＦ液より溶媒を減圧
留去すると０′−アセチルセルレインが残渣として得ら
れる。同物質を脱アセチル反応に付すと。
留去すると０′−アセチルセルレインが残渣として得ら
れる。同物質を脱アセチル反応に付すと。
セルレインが得られるが、前記のＰ液を減圧留去せずに
直ちに脱アセチル処理に付すことによっても得られる。
直ちに脱アセチル処理に付すことによっても得られる。
脱アセチル反応は弱塩基で水性溶媒中で行う。最終目的
物がジエチルアミン塩の場合は弱塩基としてジエチルア
ミンを用りると最終的に夾雑物が混入する割合が少なく
なり有利である。
物がジエチルアミン塩の場合は弱塩基としてジエチルア
ミンを用りると最終的に夾雑物が混入する割合が少なく
なり有利である。
得られたセルレインの純度は９０６以上であるが。
さらに所望によりクロマトグラフィーや再沈澱法などで
精製してもよい。
精製してもよい。
一グー
塩を所望する場合は、常法に従い薬理上許容される無機
または有機塩基を用いて行う。通常、セルレインは三塩
基イ］加塩を形成するので９例えば。
または有機塩基を用いて行う。通常、セルレインは三塩
基イ］加塩を形成するので９例えば。
セルレインの水溶液にジエチルアミン水溶液を加えると
、容易にセルレイン・トリジエチルアミン塩が得られる
。 “ 次に実施例により本発明の実施態様を示すが。
、容易にセルレイン・トリジエチルアミン塩が得られる
。 “ 次に実施例により本発明の実施態様を示すが。
これら実施例は伺ら本発明を限定するものではない。
実施例／
（１）三酸化イオウと塩基性コポリマーの複合体の製造
グービニルピリジンとジビニルベンゼンのコポリマー（
広栄化学工業株式会社製、ＫＥＸ−２，／２）の無水物
／θｇを乾燥四塩化メタン／ｊθｐａｌ中室温で２時間
懸濁攪拌して膨潤させ、ついで三酸化硫黄３．／乙Ｉｓ
ｉ （７３，９εリモル）を少量づつ混和し、室温下ユ
θ時間攪拌後濾過する。Ｆ取された標記目的物を減圧乾
燥し、複合体１１２３９を得る（三酸化イオウ含量’Ａ
／／εリモル／ｆ１．硫黄含量／ ３． ／ 、ｒ％１
元素分析値： Ｓ ４ ／ ２．ｆ３；％）。
広栄化学工業株式会社製、ＫＥＸ−２，／２）の無水物
／θｇを乾燥四塩化メタン／ｊθｐａｌ中室温で２時間
懸濁攪拌して膨潤させ、ついで三酸化硫黄３．／乙Ｉｓ
ｉ （７３，９εリモル）を少量づつ混和し、室温下ユ
θ時間攪拌後濾過する。Ｆ取された標記目的物を減圧乾
燥し、複合体１１２３９を得る（三酸化イオウ含量’Ａ
／／εリモル／ｆ１．硫黄含量／ ３． ／ 、ｒ％１
元素分析値： Ｓ ４ ／ ２．ｆ３；％）。
（２）セルレインの製造
Ｓ″−テスルホー０５−アセチルセルレイン０９ｆ４ｔ
ｇを乾燥ジメチルホルムアミド３９ｍ１に溶かし。
ｇを乾燥ジメチルホルムアミド３９ｍ１に溶かし。
水冷攪拌下（１）で得られた複合体６ｇを投入し、同温
度で７０時間攪拌する。複合体をＰ取し、ジメチルホル
ムアミド、！；Ｏｎ！で洗浄する。Ｐ液と洗液を合し、
７Ｍジエチルアミン水溶液７３ｍ１を混和後減圧留去す
る。得られた残渣に７Ｍジエチルアミン水溶液７３ ｔ
ｓｌを加えて３°Ｃで一夜放置する。
度で７０時間攪拌する。複合体をＰ取し、ジメチルホル
ムアミド、！；Ｏｎ！で洗浄する。Ｐ液と洗液を合し、
７Ｍジエチルアミン水溶液７３ｍ１を混和後減圧留去す
る。得られた残渣に７Ｍジエチルアミン水溶液７３ ｔ
ｓｌを加えて３°Ｃで一夜放置する。
反応液を減圧留去し、残渣を水２３ｍ１にとかし。
水冷下／Ｎ酢酸７ｔｔｒｌを混和する。析出した固体を
ン戸取し、０／Ｍジエチルアミン２！；ｍｌにとかし。
ン戸取し、０／Ｍジエチルアミン２！；ｍｌにとかし。
ＤＥＡＥセファデックス（ファルマシア社製）ヲ用いた
イオン交換クロマトに付し、θｊ〜０ｒＭ重炭酸アンモ
ニウム水溶液で流出する。主流出分を減圧留去し、残渣
を水溶液として凍結乾燥すると、標記化合物０１９／Ｑ
（収率ｇｆθ％）が得られる。
イオン交換クロマトに付し、θｊ〜０ｒＭ重炭酸アンモ
ニウム水溶液で流出する。主流出分を減圧留去し、残渣
を水溶液として凍結乾燥すると、標記化合物０１９／Ｑ
（収率ｇｆθ％）が得られる。
上記生成物θｇＯｇを水／／、にｖａｔに溶かし、ジメ
チルポルムアミＶ等星を混和、膨潤したダウエックスｊ
θＷ （ｆｆ’−型）３５３ｍｌを加えて／θ分間攪拌
後樹脂を枦取する。同樹脂を水−ジメチルホルムアミド
（／：／）／θｔｕｔで３回洗浄し、Ｐ液と洗液を合し
た後、７Ｍジエチルアミン水溶液３．９ｔｘｔを混和し
減圧留去する。残渣を水にとかし。
チルポルムアミＶ等星を混和、膨潤したダウエックスｊ
θＷ （ｆｆ’−型）３５３ｍｌを加えて／θ分間攪拌
後樹脂を枦取する。同樹脂を水−ジメチルホルムアミド
（／：／）／θｔｕｔで３回洗浄し、Ｐ液と洗液を合し
た後、７Ｍジエチルアミン水溶液３．９ｔｘｔを混和し
減圧留去する。残渣を水にとかし。
セファデックスＧ／３のカラムで脱塩後凍結乾燥すると
標記化合物のトリジエチルアミン塩θざ３グｆ（Ｃα）
Ｄ −２，２，ｆ±Ｏ乙’ （Ｈ，２０，Ｃ＝／）’）
を綽 クロマトグラフィーにより標品と同定した。
標記化合物のトリジエチルアミン塩θざ３グｆ（Ｃα）
Ｄ −２，２，ｆ±Ｏ乙’ （Ｈ，２０，Ｃ＝／）’）
を綽 クロマトグラフィーにより標品と同定した。
実施例２
実施例／の（１）において、グービニルピリジンに代え
てゲージメチルアミノメチＪレービ′ニルベンゼンと共
重合するジビニルベンゼンのコポリマーを用いて三酸化
イオウとの複合体を製造し、室温で１時間、実施例１の
（２）と同様にスルホン化し、以下同様に反応処理して
セルレイン・トリジエチルアミン塩を得る。
てゲージメチルアミノメチＪレービ′ニルベンゼンと共
重合するジビニルベンゼンのコポリマーを用いて三酸化
イオウとの複合体を製造し、室温で１時間、実施例１の
（２）と同様にスルホン化し、以下同様に反応処理して
セルレイン・トリジエチルアミン塩を得る。
７−
手続補正書（自類
昭和５７年特許願第９０９２７号
２、発明の名称
セルレインの新規製造法
３、補正をする者
事件との関係 特許出願人
４、代理人
住所 大阪市福島区鷺洲５丁目１２番４号〒５５３塩野
義製薬株式会社 特許部 −に− ｊ補正の対象 明細書の特許請求の範囲および発明の詳細な説明の欄。
義製薬株式会社 特許部 −に− ｊ補正の対象 明細書の特許請求の範囲および発明の詳細な説明の欄。
乙補正の内容
（１）特許請求の範囲を別紙のとおりに訂正する。
（２）明細書３頁ｇ行、を頁２行および末行、ならびに
７頁を行の「Ｓ“−デスルホ」をそれぞれ「０″−デス
ルホ」に訂正する０ ７添伺書類の目録 別 紙 ／ 通 以上 （別紙） ２、特許請求の範囲 （１） Ｏ”−デスルホー０６−アセチルセルレインに
無水溶媒中で三酸化イオウと塩基性コポリマーの複合体
を反応させることを特徴とする０′−アセチルセルレイ
ンおよびその製薬上許容される塩の製造法。
７頁を行の「Ｓ“−デスルホ」をそれぞれ「０″−デス
ルホ」に訂正する０ ７添伺書類の目録 別 紙 ／ 通 以上 （別紙） ２、特許請求の範囲 （１） Ｏ”−デスルホー０６−アセチルセルレインに
無水溶媒中で三酸化イオウと塩基性コポリマーの複合体
を反応させることを特徴とする０′−アセチルセルレイ
ンおよびその製薬上許容される塩の製造法。
（２）塩基性コポリマーがグービニルピリジンもしくは
り一ジメチルアミノメチルービニルベンゼントシビニル
ベンゼンのコポリマーである特許請求の範囲第（１）項
の製造法。
り一ジメチルアミノメチルービニルベンゼントシビニル
ベンゼンのコポリマーである特許請求の範囲第（１）項
の製造法。
（３） Ｏ″−デスルホーぴ−アセチルセルレインに無
水溶媒中で三酸化イオウと塩基性コポリマーの複合体を
反応させ、ついで脱アセチル反応に付スことを特徴とす
るセルレインおよびその製薬上許容される塩の製造法。
水溶媒中で三酸化イオウと塩基性コポリマーの複合体を
反応させ、ついで脱アセチル反応に付スことを特徴とす
るセルレインおよびその製薬上許容される塩の製造法。
（４） Ｏ″−デスルホー〇′−ア老チルセルレインに
無水溶媒中で三酸化イオウと塩基性コポリマーの複合体
を反応させ、ついで脱アセチル反応に付し。
無水溶媒中で三酸化イオウと塩基性コポリマーの複合体
を反応させ、ついで脱アセチル反応に付し。
さらに造塩処理することを特徴とするセルレインの製薬
上許容される塩の製造法。
上許容される塩の製造法。
（５）ジエチルアミンで造塩する特許請求の範囲第（４
）項の製造法。
）項の製造法。
（以 上）
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 Ｑ）Ｓ″−デスルホー０５−アセチルセルレインに無水
溶媒中で三酸化イオウと塩基性コポリマーの複合体を反
応させることを特徴とするＯ′−アセチルセルレインお
よびその製薬上許容される塩の製造法。 （２）塩基性コポリマーがグービニルピリジンもしくは
り−ジメチルアミノメチルービニルベンゼントシビニル
ベンゼンのコポリマーである特許請求の範囲第（１）項
の製造法。 （２）Ｓ“−デスルホー０５−アセチルセルレインに無
水溶媒中で三酸化イオウと塩基性コポリマーの複合体を
反応させ、ついで脱アセチル反応に付すことを特徴とす
るセルレインおよびその製薬上許容される塩の製造法。 （３）Ｓ″−デスルホー０５−アセチルセルレインに無
水溶媒中で三酸化イオウと塩基性コポリマーの複合体を
反応させ、ついで脱アセチル反応に付し。 さらに造塩処理することを特徴とするセルレインの製薬
上許容される塩の製造法。 （４）ジエチルアミンで造塩する特許請求の範囲第（３
）項の製造法。
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9092782A JPH0235760B2 (ja) | 1982-05-27 | 1982-05-27 | Serureinnoshinkiseizoho |
| GB08314332A GB2121418B (en) | 1982-05-27 | 1983-05-24 | A sulfonation reagent and the production of caerulein |
| EP83200726A EP0095806B1 (en) | 1982-05-27 | 1983-05-24 | A process for preparing caerulein |
| DE8383200726T DE3368934D1 (en) | 1982-05-27 | 1983-05-24 | A process for preparing caerulein |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9092782A JPH0235760B2 (ja) | 1982-05-27 | 1982-05-27 | Serureinnoshinkiseizoho |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP33321989A Division JPH02196797A (ja) | 1989-12-22 | 1989-12-22 | セルレイン中間体の新規製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS58208257A true JPS58208257A (ja) | 1983-12-03 |
| JPH0235760B2 JPH0235760B2 (ja) | 1990-08-13 |
Family
ID=14012062
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP9092782A Expired - Lifetime JPH0235760B2 (ja) | 1982-05-27 | 1982-05-27 | Serureinnoshinkiseizoho |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0095806B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0235760B2 (ja) |
| DE (1) | DE3368934D1 (ja) |
| GB (1) | GB2121418B (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5967254A (ja) * | 1982-10-08 | 1984-04-16 | Shionogi & Co Ltd | セルレイン中間体の製造法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3057855A (en) * | 1961-06-23 | 1962-10-09 | Herbert E Smith | Process for preparing polysaccharide sulfates |
| US3472832A (en) * | 1966-08-09 | 1969-10-14 | Farmaceutici Italia | Peptides related to caerulein |
| US3892726A (en) * | 1969-05-27 | 1975-07-01 | Squibb & Sons Inc | Tyrosine-O-sulfate containing peptides |
| DD128973B1 (de) * | 1976-11-29 | 1979-11-28 | Hartmut Niedrich | Verfahren zur herstellung von peptiden,die tyrosinsulfat enthalten |
| BE873272A (fr) * | 1978-02-23 | 1979-05-02 | Farmaceutici Italia | Nouveau procede pour la preparation du ceruletide de decapeptide |
| EP0103538A3 (de) * | 1982-08-04 | 1985-04-03 | Ciba-Geigy Ag | Vinylpyridincopolymere, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Sulfonierungsreagentien |
-
1982
- 1982-05-27 JP JP9092782A patent/JPH0235760B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1983
- 1983-05-24 EP EP83200726A patent/EP0095806B1/en not_active Expired
- 1983-05-24 GB GB08314332A patent/GB2121418B/en not_active Expired
- 1983-05-24 DE DE8383200726T patent/DE3368934D1/de not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0095806A1 (en) | 1983-12-07 |
| JPH0235760B2 (ja) | 1990-08-13 |
| GB8314332D0 (en) | 1983-06-29 |
| DE3368934D1 (en) | 1987-02-12 |
| GB2121418B (en) | 1985-09-11 |
| GB2121418A (en) | 1983-12-21 |
| EP0095806B1 (en) | 1987-01-07 |
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