JPS58194887A

JPS58194887A - １，８−ナフチリジンおよび１，５，８−アザナフチリジン誘導体類

Info

Publication number: JPS58194887A
Application number: JP58072779A
Authority: JP
Inventors: マ−ガレツト・エツチ・シヤ−ロツク
Original assignee: Schering Plough Corp
Current assignee: Schering Plough Corp
Priority date: 1982-04-26
Filing date: 1983-04-25
Publication date: 1983-11-12
Also published as: ZA832903B; JPH0568476B2; US4452800A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、一般式Ｉな有する新規１，８−ナフチリジン−および１．５．８
−アザ−ナフチＩＩ　０ン誘導体類、酸付加塩類および
これら化合物類の水和物類並びに溶媒和物類に関する３
、（前記式中ＸはＣＨｆ、たはＮであり；Ｙは水素、水酸
基、ベンジルオキシ基、アミン基、スルファミル基、ハ
ロゲン、ニトロ基、炭素原子を１〜６個有するアルキル
基、炭素原子を１〜６個有するアルコキシ基、炭素原子
を２〜６個有するアシル基、炭素原子を１〜６個有する
アルキル−８（０）−基（ここで、ｍは０．１または２
である）、トリフルオロメチル基、トリフルオロメチル
チオ基、あるいはＣ００Ａ基（ここで、Ａは水素、炭素
原子を１〜６個有するアルキル基または、金属あるいは
アミン由来の薬剤学的に受容される陽イオンである）で
あり；２は水素、水酸基、ノ・ロゲン、炭素原子を１〜６個有
するアルキル基、炭素原子を１〜６個有するアルコキシ
基、炭素原子を１〜６個有するヒドロキシエルキル基、
あるいは炭素原子を２〜６個有するアシルオキシ基であ
り；Ｒ１は炭素原子を２〜１０個有するアルケニル基、炭素
原子を２〜１０個有するアルキニル基、炭素原子を６〜
７個有するシクロアルキル基、炭素原子を５〜８個有す
るシクロアルケニル基、２−１４−または５−ピリミジ
ル基、２−１６−または４−ピリジル基、２−１または
６−チェニル基、２−または６−フラニル基、炭素原子
を２〜６個有するアシル基、あるいは炭素原子を１〜１
０個！するアルキル基（ここで、該アルキル基は水酸基
、ハロゲン、炭素原子を１〜６個有するアルコキシ基、
炭素原子を２〜６個有するアシル基、フェニル基、２−
１６−またはＡ−ピリジル基、２−１４−または５−ピ
リミジル基、２−または６−チェニル基、２−または６
−フラニル基、炭素原子を６〜７個有するシクロアルキ
ル基または炭素原子を１〜６個有するアシルオキシ基で
置換されていてもよい）であり；Ｒ２は水素、炭素原子を１〜６個有するアシル基、炭素
原子を１〜６個有するアルキル基、炭素原子を２〜６個
を有するモノ−またはジ−ヒドロキシアルキル基、炭素
原子を２〜６個を有するアルケニル基、炭素原子を２〜
６個有するアルキニル基、ＲａＲｈＮ（ＣＨ２）　、ｚ
−基（ここで、式中ルは２〜乙の贅数であり、さらにＲ
ａおよびＲｈは水素あるいは炭素原子を１〜６個を有す
るアルキル基であるか、若しくはＲおよびＲｈはそれら
が結合している窒素原子と共にビイリジン、モルホリン
、ピ４ラジンあるいはピロリジン環を形成する）である
か、若しくは、Ｒ２は金属またはアミン由来の薬剤学的
に受容される陽イオンを示す、ただし、ＸがＣＨであり・Ｒ２が水素またはアシル基であり、Ｙ
が水素、アルキル基、アルコキシ基、ＣＦ３、ＣＨ３Ｓ
Ｏ２、−８ＣＦ３マフＣ＆−！　Ｎｏ２テアリ、ソシテ
２が水素、ハロゲン、アルキル基まｋはアルコキシ基で
ある場合、Ｒ□は未置換アルキル基ではない。）式Ｉの１．８−ナフチリジン類、すなわち式中ＸがＯＨ
である化合物類が好ましい。

Ｙの好ましい基は水素、メチルチオ基、およびアルコキ
シ基であり、さらに２は水素あるいはアルキル基である
。

Ｒ１の好ましい定義は、炭素原子を３または４個有する
アルケニル基または炭素原子を２〜４個有する１〃−ヒ
ｌ−”ロキシアルキル基であり、さらに上記定義した、
ただし書の条件下では炭素原子を６〜５個有するｎ−ア
ルキル基およびＷ−アシルオキシアルキル基である。

本明細書で使用しているアルキル基、アルコキシ基、ア
ルケニル基、アルキニル基などの用語は、直鎖および分
枝鎖の双方に及ぶことを意味している。ハロゲンはフッ
素、塩素、臭素およびヨウ素を意味する。Ｒ２で表示さ
れる陽イオン類は、薬剤学的に受容される金属、アミン
−金属およびアミンのいずれかから誘導されえたもので
あるが、好ましいものは、ナトリウム、カリウム、カル
シウム、アルミニウム、Ｎ−メチル−グルカミン、リジ
ン等である。

式■の化合物類で最も好ましい置換基をもつものは、式
中Ｙは水素、メチルチオ基およびメトキシ基より選択され
、２は、水素またはメチル基であり、Ｒ４は、ルーＧ４Ｈ９，−（ＣＨ２）３ＣＨ２０ＣＯＣ
２Ｈ５−。

−（ＣＨ２）２ＣＨ２０Ｈ、−０Ｈ２−ＯＨ２，ＯＨま
１こは−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２である。

Ｒ２は、ナトリウム陽イオン、−ＣＨ２ＣＨ２０Ｈであ
りまｆＣＲ，がｔｚ−Ｃ４Ｈ０でない場合には水素、−
Ｃ０Ｃ２Ｈ３ｒｓ　バー　Ｃ０Ｃ２Ｈ３−ｃ　ア７）。

特に好ましい化合物類は：４−アセトキシ−１−７エニルー３−（２−／ロフェニ
ル）−１，８−ナフチリジン−２（ＩＨ）−オン（ｍ−
ｐ、１９５°−１９６℃）；Ａ−ヒドロキシ−１−（３−メトキシフェニル）−６−
（２−プロはニル）−１，８−リーフチリジン−２（’
ＩＨ）−オン（ＩＬＴ）、２００°−２０１°Ｃ）およ
びそのナトリウム塩；さらにＡ−ヒドロキシ−１−フェ
ニル−３−（ｎ−ブチル）−１，８−ナフチリジン−２
（ＩＨ）−オン（ｍ−ｐ、２４００−２６０°Ｃ）ｎナ
トリウム塩である。

本発明の化合物類はぜん息、気管支炎およびその抑症の
如きアレルギー反応症の治療に有効である。類似構造を
もった化合物却は、日本特許公開公報昭和５２年第１１
Ｓ４９５号に開示されている。

前記日本特許公開公報に開示された化合物類は鎮痛、抗
炎症、中枢神経系抑制および利尿作用を有する旨教示さ
れている。しか１〜該公報には化合物類が抗アレルギー
作用を有すことについては記述されていない。上記公開
公報で杏子、Ｒ２が金属まＴ二はアミンから誘導される
薬剤学的に受容される陽イオンである化合物類について
は開示もされていないし、また特許請求もされていない
。

本発明の化合物類は、例えば前記日本公開公報に開示さ
れている類イ以化合物の製造に使用される公知の方法に
より製造できる。

従って式Ｉの化合物類は：Ａニ一般式］の化合物乙ｃ式中Ｘ％Ｙおよび２は上記定義のとうりでありさらに
Ｒは好都合な脱離基、好ましくはアルコキシ基である）
を一般式■ ＲＩＣＨ２ＣＯＲ■ （＃　　Ｒ，およびＲは上記定義のとうりである）の化
合物とを反応させる；か、あるいは、Ｂ：式中Ｒ０が２
，６−位間二重結合を有し炭素原子数６〜６個からなる
アルケニル基である式Ｉの化合物を製造する場合は、式
中Ｒ３が２，３−位間二重結合を有し炭素原子数２〜６
個からなるアルケニル基であり、さらにＸ、Ｙおよび２
は上記定義のとうりである一般式■の化合物をクライゼン転位反応に付す、さらに必要ならば上記製
造法人またはＢに従って得た式中Ｒ２が水素である化合
物なＲ２に水素以外の基を導入する反応に付すことを特
徴とする方法により製造できる。

反応Ａは、好ましくは、反応体を金属アルコキシド、例
えば第６級カリウムブトキシドの共存下例えば６０℃か
ら１６０℃で加温する条件下で実施される、好ましくは
、本反応は窒素のような不活性ガス中で実施される。別
法として、本反応はトルエン、キシレン等の非反応性溶
媒中で実施可能である。

式■および■の出発物質は共に公知の化合物であり、ま
た技術上周知の方法に基いて製造できる式■の化合物類
は例えば米国リイツシュ特許第２６．６５５号に開示さ
れているように、次の反応式で示される標準的方法によ
って製造することもできる。

ここで、２−アニリノ−６−ビラジソカルボン酸ｔ’：
！　公知４７’）　化合物［０，／４．７５巻、２０１
５４ｇ（１９７１年発行）〕であり、かつそのエステル
類は標準的方法にて製造できる。同様に式■の化合物類
も周知のものである。クライゼン転位反応（反応Ｂ）は
出発化合物式■のアルケニルエステルを単純に加熱する
ことで行せることかできる。

しかＩ〜ながら本反応は、またシメンのような非反応性
高沸点溶媒中でも行せることかできる。さらにここで得
られる化合物は式中Ｒ２が水素である式■の化合物であ
る。もし本転位反応をカルボン酸無水物の存在下に行せ
ると、式中Ｒ２がカルボン酸のアシル基である式■の化
合物が直接得られる。

式中Ｒ２が水素である式Ｉの化合物のＲ２が水素以外の
化合物の変換はアシル化、アルキル化および塩形成のよ
うな標準的方法で製造できる。したがって例えば式中Ｒ
２が２−プロペニル基である化合物は４−ヒドロキシ化
合物を臭化アリルとを反応させ製造できる。本アシル化
は、周知の方法、例えば４−ヒドロキシ化合物とカルボ
ン酸の反応性誘導体（無水物、ハロゲン化物）とを標準
的条件で反応させることで製造できれ。

当業者に自明なように、Ｙおよび２で示される特定の基
あるいはＲ１およびＲ２等の基中の特定の置換基は、所
望するならば反応ＡおよびＢの後で相互転換できる。例
えば、水酸基は、ハロゲン化試薬、例えばハロゲン化チ
オニル等で処理することでハロゲンへ転換でキル。

同様に４−位においてアシル基、エーテルまたは塩形成
機能を有した化合物は標準的反応法によって４−水酸基
を有する対応する化合物へ変換できる。従って例えば、
４−アシル基をもつ化合物は水酸化ナトリウムで処理し
て式中Ｒ２がナトリウムでル）る化合物が得られる。さ
らに該化合物を塩酸で処理すると４−水酸基化合物が得
られる。

Ｒ２が特定された化合物類は４−水酸基化合物と適当な
塩基、アミンまたはそれらの反応性誘導体類とを反応さ
せることで簡１＆］ｇ造できる。

実施例　１６２ｇの４−ヒドロキシ−１−フェニル−１，８−ナフ
チリジン−２（ＩＨ）−オン、３９６ｇの無水炭酸ナト
リウムおよび１８００ｍ／のアセトン混合物へ攪拌しな
がら３７．５　ｇの臭化アリルを滴加した。本反応混液
を２２時間還流後、真空下で濃縮し、さらに残渣を６０
０　ｍｌのクロロホルムで抽出した。本有機溶媒抽出物
を水、１Ｎ水酸化ナトリウムさらに水で順次洗浄し、無
水硫酸マにネシウムで乾燥し、濾過後濃縮した。木組固
型物は沸とうしたイソプロピルエーテル４００ｍ１で３
回研和し、ｆ過してｍ、ｐ、１７１°−１７４°Ｃの不
溶性生成物３８．！Ｍを得に０メタノールから再結晶す
るとｍ、ｐ−１７６°　−１７７℃の無色の固型物とし
て生成物が得られる。

３８．８ｇの４−（２−７ｐロベニルオキシ）−１−フ
ェニル−１，８−ナフチリジン−２（ＩＨ）−オンおよ
び３５ｍ／の無水酢酸混合物を４時間還流した。冷却す
ると本混合物は固化した。イソプルエーテルで研和し、
さら［２濾過しｍ、ｐ−１８９０〜１９５℃の無色固型
物として６６．１ｇの生成物を得に０エタノールから再
結晶し１９５ζ１９６℃で融解する表題標品な得た。

実施例　２６．０ｇの４−アセトキシ−１−フェニル−３−（２−
プロはニル）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オ
ン、２００ｍ１のエタノールおよび４Ｑ＋Ｌｌの１Ｎ水
酸化ナトリウム混合物を室温で２２時間攪拌した。エタ
ノールを真空下で除去しに後、残漬を１Ｎ塩酸で酸性に
した。生成物は濾過後、水で洗浄しついで乾燥するとｍ
、ｐ、２４８゜〜２５０℃の生成物が５．６ｇ得られ１
こ。クロロホルムから再結晶するとｍ、ｐ、　２５０°
　−２５２℃の無色固型物として表題標品が得られた。

実施例　６１２．７．！ｉ［のメチル２−アミノピラジンカルボキ
シレートおよび４７ｍの４８％臭化水素酸からなる０℃
に維持された混合液へ攪拌しながら１２．６ｍｌの臭素
を滴加した。その後１４．４Ｊｉｌの亜硝酸ナトリウム
を６０ｒｎｌの水に溶解し０℃にて滴加し、ついで反応
混合物を１５分間攪拌した。本反応混合物を炭酸水素ナ
トリウムで塩基性にしに後、酢酸エチルおよびクロロホ
ルムで抽出しＴ二。本有機溶媒層を硫酸マグネシウムで
乾燥し、沢過した後濃縮し、黄色油状物を得た。エーテ
ルーヘギザンから再結晶ｔ、　ｍ、ｐ−４３’−４５℃
の生成物を得た。

（Ｂｌ　　メチル−２−フェニルアミノ−６−ビラジン
カルポキシレート：９、５　、！ｉｌのメチル２−７”ロモー６−ビラジン
力ルポキシレート、８．２ｇのアニリン、０．！ＭのＴ
）　−トルエンスルフォン酸および１００ＴＩＬｌノ水
の混合物を２時間攪拌しながら還流し１こ。本反応混合
物を氷上へ注ぎ込み、酢酸エチルで抽出後、本有機溶媒
抽出物を乾燥、濃縮すると油状物が得られた。

木組残渣をシリカゲルカラムにおいて、酢酸エチル−ヘ
キサン（１：２）で溶出するとｍ、ｐ、　７２０〜７５
℃の黄色をした油状の本表題化合物が得られた。

３、５　ｇのメチル−２−フェニルアミノ−３−ピラジ
ンカルボキシレート、ろＱ＋ｎｌの力Ｉロン酸エチルお
よび４ｇの第３級カリウムブトキシド９の混合物を１．
５時間１５００−１６０℃で窒素ガス下攪拌しながら加
温し友。本反応７１７７合物を氷上へ注ぎ込み、酢酸エ
チルで抽出し、ついで本酢酸エチル抽出物を水で洗浄し
ｆこ。本水層なまとめ希塩酸でｐＨ５，５に酸性化後置
型物を沢過する１、酢酸エチル−ヘキサンかり０再結晶
かうｍ−ｐ、１８３゜−１８５℃の無色固型物として本
表題物が得られる。

実施例　４ γ−ブチルラクトン６０１ｒＬｌに６．８ｇのメチル−
２−フェニル−アミノ−６−ビリジンカルポキシＬ／−
トな溶ｊ１４１．７．−液に、窒素ガス下１３．４ｇの
第３級カリウムブトキシドヲ添加した。本反応混合物を
９５°Ｃで１時間加温、攪拌後、氷上へ注ぎ込みさらに
一夜攪拌した。本混合物をエーテルで抽出後、水層な酢
酸でｐＨ４，５に酸性化後、生成物ｋＦ集した。クロロ
ホルム／アセトン／イソプロノぞ７７−ルから再結晶１
〜、ｍ、ｐ−２５５°　−２６６℃の無色の固形状表題
物を得た。

実施例　５酢酸エチル９０７ｎｌＫ　９　ｆ／のメチル２−（フェ
ニルアミノ）−６−ピラジンカルボキシレートを溶解し
攪拌した溶液に、窒素雰囲気下で７２６ｙの第６経力１
）ウムプトキシＹｙ、）少量ずつ添加した。

本反応混合物を内部温度１４０−１４２℃まで２時間加
熱し、冷却後本カリウム塩をｆ集し１こ。木組カリウム
１盆を１５０ゴの水に溶解後１０％塩酸で酸性としさら
に生成物？：Ｆ集１７て乾燥した：収′ｉｉ１′９．８
９　：　ｍ、ｐ、　２３８°−２ろ９°Ｃｎウム塩５７、９１ｎｌの１Ｎ水酸化ナトリウム液を１７０５ｇ
の６−（ｎ−ブチル）−４−ヒト１０ギシー１−フェニ
ル−１，８−ナフチリζ〉ンー２（ＩＨ）−オンの１Ａ
Ｏｍｌの水力懸濁液へ攪拌しながら添加した。室温で１
時間攪拌抜水浴中で冷却し、そしてｆ過した。清澄なｆ
液を一夜凍結乾燥すると一水和物の表題化合物が得られ
アこ６本化合物はりｌ］−ム様色調の粉末でｍ、ｐ、　
２４０°〜２６０℃（分解）である。

等量の水酸化カリウム水溶液を水酸化す）　＋１ウム水
溶液と置換して用いた実施例１の製造法によって対応す
るカリウム塩１水和物が調製できる。

凍結乾燥したカリウム塩は、融点２１５°−２２５℃で
ある。

実施例　６ン塩６−（ループチル）−４−ヒドロキシ−１−フェニル−
１，８−ナフチリジン−２（ＩＨＩ−オン（２，９５ｇ
）ノメタ／−＃（１００ｍｌ＞溶液へ０．６５９のエタ
ノールアミンを添加した。真空下で溶媒を除去しさらに
酢酸エチルを添加すると□、ｐ、２２８０〜２６４℃の
無色塩とじて表題化合物が沈殿した。

エタノールアミンの代りに対応するアミンを用いて下記
アミン塩類を調製した。

３−（Ｔｈ−ブチル）−４−ヒドロキシ−１−フェニル
−１，８−ナフチリジン−２（ＩＨ）−オン　Ｎ−メチ
ルグルカミン塩、融点１８１°　−２０６℃；５−Ｃｎ
−ブチル）−４−ヒドロキシ−１−フェニル−１，８−
ナフチリジン−２（ＩＨ）−オン　ジェタノールアミン
塩、融点１６０°−１９０℃；３−（７Ｌ−ブチル）−４−ヒドロキシ−１−フェニル
−１，８−ナフチリジン−２（ＩＨ）−オン　エチレン
ジアミン塩、融点１５８°−１７１℃；実施例７本明細書実施例５Ａの化合物１　ｇ（３ｍｍｏｌｔｙ）
の溶液を１，５コの１Ｎ塩化力ルシウｌ、溶液（１，５
ｍｍ　ｏ　ｌ　ｅ　、ｆ’　）で処理した。生じた曇り
のある溶液をｆ遇し、さらに沈殿が生じるまでそのまま
放−した。

ｆ通抜、アセトンで洗浄した。水またはアセトン−水か
ら無色粉末、ｍ、ｐ、３５０°Ｇ（７’）表題化合物の
５水和物を回収１−た。

同様の方法で：４−ヒドロキシ−３−（７Ｌ−Ｒンチル）−１−フェニ
ル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン　ナトリ
ウム塩半水和物、ｍ−ｐ、：２４５°−２７０°Ｃ；お
よび６−（ｎ−ブチル）−（２，６−シメチルフエニル
）−４−ヒドロキシ−１，８−ナフチリジン−２（ＩＨ
）−オンナト１１ウム塩　２水和物、　　ｍ−ｐ、　２
７００−２８０℃；が得られた。

以上概説および例証した製造法に基いて以下の表中化合
物類を製造した（Ｘ＝ｃＨ）：本発明の化合物類は、標
準検定法において５Ｒ８−ＡＣアナフィラキシ−の遅反
応性物質）やヒスタミンのようなメディエータ−の遊離
抑制作用および５Ｒ８−Ａの呼吸器系組織での反応の拮
抗作用を示すことから、ぜん息、気管支炎等の慢性閉塞
性肺疾患の治療に有用である。これらＬ慢性閉塞性肺疾
患は、アレルギー反応あるいは非−アレルギー性要因で
引き起される。したがって本化合物類は、アレルギー性
疾患の治療さらに好ましい用法ではアレルギー性慢性閉
塞性肺疾患の治療に使用できる。本明細書で用いた慢性
閉塞性肺症患はぜん息、気管支炎等の場合のように肺か
らの空気の流れが閉鎖されるかあるいは減少した状態を
意味する。

抗アレルギー活性は抗原誘発のＳＲ３−Ａ気管支狭窄を
おこしに感作モルモットで、化合物のものアナフィラキ
シ−性気管支痙窒抑制作用を検定して同定する。本化合
物類は、経口で有効な非アドレナリン作働性、非−抗コ
リン作働性の抗アナフイラキー薬である。経口投与の場
合、本薬物類は２−１００ｍ’ｚ／／ｋｇ・体重の投与
で有効であり；非経口投与、例えば静脈内投与では、１
−１ｏη／ｌＣｇ・体重０投与針で有効である。

試験管内試験において、本化合物類は、ロイコトリエン
Ｃ４誘発の肺実質狭窄に拮抗する。以上の試験および他
の試験結果によって、本化合ＬＩｆｖｒ類は、ぜん息あ
るいは気管支炎のような慢性閉塞性肺症患の治療に公知
の化合物類と同等に有効なことが判明した。好ましい抗
アレルギーの用法では本発明の化合物類はアレルギー患
者にその薬物の抗アレルギー作用量ケ投与することで用
いられる。

治療できるアレルギーは、例えばぜん息であり同様に慢
性閉塞性肺疾患で））る８本明細書で記述した特定の化合物類は胃腸保護作用をも
っている。

本活性化合物類は、経口投与、局所投り、非経口投与座
）るいは経口または経鼻吸入によって投与できる。

投与量および投与回数は、治療する病気の程度と同様に
患者の年令、状況および体格の因子を考慮し治療に友）
γころ臨床医の判断によって調節されるべきである。典
型的に推奨できろ投与養生法は症状ゲ軽減すべく経口的
に１日当り２００−１５００ｍｇを、クイましくは５０
０−８００〜を２−４回に分けて投与するも６＋）であ
る。

本化合物類は、通常簡手法で通常の薬剤的に受容される
賦形剤および添加物を用いて製したカプセル剤、錠剤、
火剤、粉末剤、懸濁剤−１：１こは液剤のような通常の
経口投与−剤形で投与できる。非経口投与剤形、例えば
滅菌液剤または懸濁剤もま１こ通常の方法で調製される
。吸入投与は、経鼻および経口スプレーによってできる
。ガス注入法もまた期待できる。典型的投与剤型はクリ
ーム、軟膏ローションおよびこれら類似物でありうる。

用いうる別の投与剤形は経皮装置類によるものである。

薬剤投与剤形　実施例錠　　剤番号　　成　分　　　　　　　　Ｉｎ９／錠剤　■／錠
剤１、　活性化合物　　　　　　　　　１００　　５０
０２、　米国薬局方乳糖　　　　　　　１２２　　　１
１３３　精製水で１０％糊状にした　　６０　　４０食
用コーンスターチ４　食用コーンスターチ　　　　　　４５　　　　ＡＣ
３、ステアリン酸マグネシウム　　　　　　６．７全１
３００　７００井°Ｊ法適当な１１Ｌ合機中で成分１および２を１０−１５分間
混合する。成分６と共に本混合物の顆粒を製する。粉砕
し、必要なら粗い目の網目（例えば１／４“）を通すこ
とで湿式顆粒を製する。本湿式顆粒を乾燥する。必要な
ら乾燥顆粒を篩過し、ついで成分４と混和しさらに１０
−１５分間混合する。成分５を加え１−６分間混和する
。適当な打錠機を用いて適切な大とさおよび重量に打錠
する。

実施例Ｂカプセル剤番号・　　　成　分　　　　　　　ダ／カプセル鉱カプ
セル１、　活性化合物　　　　　　　　１００　　　５
００２、　米国薬局方乳糖　　　　　１０６　　１２３
６、　食用コーンスターチ　　　　４０　　　７０４　
硫酸マグネシウムＮＦ　　　　　　４　　　　　７全鼠
　２５０　７００製法成分上２および３を適当な混合器で１０−１５分間混和
する。成分４な添加し１−３分間混和する０、適当なカ
プセル充填機を用いて本混合物を適当な２分割硬ゼラチ
ンカプセルへ次項す４）。

滅菌活性化合物粉末　　　　　　１００　　　　５００
製法注射用滅菌水ｔ）るいは注射用静菌水を再構成の１こめ
添加する。

実施例り注射剤成　分　　　　　　　　　　　ｍｇ／バイアルＴｎｇ／
ノ齋アシアル活性化合物　　　　　　１００　　　５０
０メチル・セライン　　　　　　　　　　　１．８　　
　　１．８プロピルノ々ラベン　　　　　　　　　　　
０２　　　０２亜硫酸水素ナトリウム　　　　　　　　
６２　　　３２エデト酸２ナトリウム　　　　　　　０
．１　　　　０．１硫酸ナトリウム　　　　　　　　２
．６　　　２．６注射用蒸留水、適量加えて　全量　　
１．０ｍノ　　　１゜０ｍｌ製法１　・ξライン類を１部分（最終量の８５％）の注射用
蒸留水に６５−７０℃で溶解する。

２．２５−３５℃まで冷却する。亜硫酸水素ナトリウム
、エデト酸２ナトリウム、および硫酸ナトリウムを飽和
させついで溶解する。

３、薬物を飽和さらに溶解する。

４、注射用蒸留水を添加し本溶液を最終ｌにする。

５．０．２２メンプランケ用いてｆ過し、ついで適当な
容器に充填する。

６１Ｍ′終的に製品単位でオートクレーブにより滅菌す
る。

特許出願人　シエリング・コーポレーションＣ外４名）

Claims

【特許請求の範囲】１、一般式Ｉの化合物類、これらの酸付加塩類およびこ
れらの水和物類並びに溶媒和物類。（式中ＸはＣＨまたはＮであり：Ｙは水素、水酸基、ベンジルオキシ基、アミノ基、スル
ファミル基、ハロゲン、ニトロ基、炭素原子を１〜６個
有するアルキル基、炭素原子を１〜６個有するアルコキ
シ基、炭素原子を２〜６個有するアシル基、炭素原子を
１〜６個有するアルキル−８（ｏ）Ｔｎ−基（ここで、
ｍは０，１または２である）、トリフルオロメチル基、
トリフルオロメチルチオ基、あるいはＣ００Ａ基（ここ
で、Ａは水素、炭素原子を１〜６個有するアルキル基ま
たは金属あるいはアミン由来の薬、開学的に受容される
陽イオンである）であり：２は水素、水酸基、ハロゲン、炭素原子を１〜６個有す
るアルキル基、炭素原子を１〜６個有するアルコキシ基
、炭素原子を１〜６個有するヒドロキシアルキル基ある
いは炭素原子を２〜６個有するアシルオキシ基であり；Ｒ１は炭素原子を２〜１０個有するアルケニル基、炭素
原子を２〜１０個有するアルキニル基、炭４−または５
−ピリミジル基、２−．３−または４−ピリジル基、２
−または３−チェニル基、２−または６−フラニル基、
炭素原子を２〜６個有するアシル基、あるいは炭素原子
を１〜１０個有するアルキル基（ここで、該アルキル基
は水酸基、ハロゲン、炭素原子を１〜６個有するアルコ
キシ基、炭素原子を２〜６個有するアシル基、フｘ＝ル
基、２＋、３−または４−ピリジル基、２−１４−また
は５−ピリミジル基、２−または３−チェニル基、２−
または６−フラニル基、炭素原子を６〜７個有するシク
ロアルキル基または炭素原子を１〜６個有するアシルオ
キシ基で置換されていてもよい）であり；Ｒ２は水素、炭素原子を１〜６個有するアシル基、炭素
原子を１〜６個有するアルキル基、炭素原子を２〜６個
有するヒドロキシアルキル基、炭素原子を２〜６個有す
るジヒドロキシアルキル基、炭素原子を２〜６個有する
アルケニル基、炭素原子を２〜６個有するアルキニル基
、またはＲａＲｂＮ（ＣＨ２）ｒＬ−基（ここで、式中
ｎは２〜乙の整数であり、Ｒ９およびＲｈは水素である
か、あるいは炭素原子を１〜６個有するアルキル基であ
るか、若しくはそれらが結合している窒素原子と共にピ
はリジン、モルホリン、ビはラジンあるいはピロリジン
環を形成する。）であるか、若しくはＲ２は金属＋たは
アミン由来の薬剤学的に受容される陽イオンを示す；ただし、ＸがＯＨであり、Ｒ２が水素またはカルボギシアシル基
であり、Ｙが水素、アルキル基、アルコキシ基、ＣＦ３
、ＣＨ３５Ｏ□、”’　Ｓ　Ｇ　Ｆ　３またはＮｏ２で
あり、さらにＺが水素、ハロゲン、アルキル基またはア
ルコキシ基である場合、Ｒ１は未置換アルキル基ではな
い。）２、式中ＸはＯＨである特許請求の範囲第１項記載の化
合物類。６、式中Ｙは水素、Ｃ１から０６のアルキル基、Ｃ０か
ら０６のアルコキシ基、ＣＦ３．５ＣＦ３またはＮＯ□
であり；２は水素と・ロゲン、Ｃ１から０６のアルキル
基またはＣ１からＣ６のアルコキシ基であり；Ｒ□は炭
素原子を１〜１０個有する未置換アルキル基であり；そ
してＲ２は薬剤学的に受容できる金属またはアミン由来
の陽イオンである特許請求の範囲第１項または第２項記
載の化合物類。４、　　ＹおよびＺは水素、Ｃ１からＣ６のアルキル基
およびＣ１から０６のアルコキシ基より別個に選択され
たものであり、Ｒｏ　は、炭素原子を３個または４個有
すアルケニル基、炭素原子を２〜４個ＶすＷ−ヒト９０
キシアルキル基、炭素原子を６〜９個有−ＣるＷ−アシ
ルオキシアルキル基または炭素原子を３〜５個有するル
ーアルキル基であり、さらにＲ２は金属またはアミン由
来の陽イオン、−ＣＨ２０Ｈ２０Ｈ５まり４２　Ｒ１が
ｎ　−７７１／　キ／Ｉ／基でない場合は水素あるいは
炭素原子を１〜６個有するアシル基である特許請求の範
囲第２項記載の化合物類５　式中Ｙは水素、メチルチオ基またはメトキシ基であ
り、２は水素またはメチル基であり、ＲｏはルーＣ４Ｈ９，−（ＣＨ２）３ＣＨ２０ＣＯＣ２
Ｈ５゜−ＣＨ２０Ｈ２０Ｈ５、−（ＯＨ，）２０Ｈ２０
Ｈｉ−ＣバーＣＨ２−ＣＨ−ＣＨ２であり、さらにＲ２はナトリウム陽イオンであるか、またはＲ１がｒＬ
−Ｃ４Ｈ９でない場合には水素、−ｃｏｃＨ３あるいは
一α犯２Ｈ５である特許請求の範囲第４項記載の化合物
類。６．３−（ｎ−ブチル）−４−ヒト９０キシ−１−フェ
ニル−１，８−ナフチリジン−２（ＩＨ）−オンのナト
リウム、サリウム、カルシウム、エタノールアミン、Ｎ
−メチルグルカミン、ジェタノールアミン、エチレンジ
アミン、トリス−ヒト３０キシエチル−メチルアミンま
たはリジン塩である特許請求の範囲第６項記載の化合物
。７．３−（Ｔｈ−ブチル）−４−ヒト９０キシ−１−フ
ェニル−１，８−ナフチリジン−２（ＩＨ）−オンのナ
トリウム塩である特許請求の範囲第６項記載の化合物。８．４−アセトキシ−１−フェニル−６−（２−プロは
ニル）　−１，８−ナフチリジン−２（ＩＨ）−オン；
３−（ｎ−ブチル）−４−（２−ヒドロキシエトキシ）
−１−フェニル−１，８−ナフチリジン−２（ＩＨ）−
オン；　または１−フェニル−４−−７’ロピオニルオキシー３−（４
−プロピオニルオキシブチル）　−１，８−ナフチリジ
ン−２（ＩＨ）−オンである特許請求の範囲第５項記載
の化合物類。９４−ヒトゞロキシー１−（３−メトキシフェニル）−
！１−（２−プロフェニル）−１，８−ナフチリジン−
２（ＩＨ）−オン；または４−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシエチル）−１−
フェニル−１，８−ナフチリジン−２（ＩＨ）−オンで
ある特許請求の範囲第５項記載の化合物類。１０、請求の範囲第１項で定義■７た式■の化合物類の
製造法であって本方法は：Ａニ一般式■の化合物Ｃ式中Ｘ、Ｙおよび２は上記定義のとおりでありさらに
Ｒは好都合な脱離基、好ましくはアルコキシ基である。）　を一般式■ Ｒ１０Ｈ２ＣＯＲ（ｍ）ｃ式中Ｒ１およびＲは上記定義のとうりである）の化合
物とを反応させる；あるいは式中Ｒ１が２．３−位間二重結合を有し炭素原子数６−
６個からなるアルケニル基である式■の化合物を製造す
る場合は、式中Ｒ３が２．６−位間二重結合を有し炭素
原子数２〜６個からなるアルケニル基であり、さらにＸ
、Ｙおよび２は上記定義のとうりである一般式■の化合
物をクライゼン転位に付し；更に必要ならば上記製造法人またはＢに従って得た式中Ｒ２
が水素である化合物をＲ２に水素以外の基を導入する反
応に付すことを特徴とする。１１、特許請求の範囲第１項から第９項のいずれかで定
義した化合物を活性成分として構成される医薬組成物類
。１２、特許請求の範囲第１項から第９項のいずれかで定
義した化合物を薬剤学的投与法に適した剤形に付すこと
を特徴とする医薬組成物類の製造法。１３、特許請求の範囲第１項から第９項のいずれかで定
義した化合物の抗−アレルギー発現量を投与することを
特徴とする補乳動物アレルギー反応の治療法。