JPS58185163A - 発作治療のための組織酸素低下および虚血性障害処置用酸素添加合成栄養物の脈管外循環 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 通常、［発作（５ｔｒｏｋｅ　）Ｊとして知られている
脳血管の故障龜とよる疾病は、現在もなお主要死亡原因
であり、また、恐ら（、長期間の不憫を生ぜしめる原因
のうちの最大のものであろう。現代の医学知識及び有効
な治療法のもとでも、主要中枢神経系血管閉塞には脳の
病変部位への不可逆の損傷が伴い、「完全発作（ｃｏｍ
ｐｌ　ｅｔｅｄ　ｓ　ｔｒｏｋｅ　）」は固定した永続
的な神経学上の欠損として現われる。これまで、連邦政
府及び私的機関によって、発作の研究及び治療の為に何
百万ドルもの費用が使われたが、完全発作の為の化学療
法シこ関して実質的な収穫は全くなかった。臨床的には
、一旦、中枢神経系のいずれかの部分番こ於ける血流が
数分以上止まると、常に永久的な発作が生じる。この為
、このような血流の中断による永久的損傷の予防及び／
又は神経学的欠損の回復が長い間切望されていた。 従来から、高い酸素溶解性を有する物質を用いて数多く
の実験が行なわれているが、この様な物質の多くは「人
工血液］の成分として使用されている。高い酸素溶解性
を有する物質を組織呼吸維持の為に利用するという考え
方は、１９５４年にＲｏｄｎｉｇｈｔ　ｉこよッテ最初
に提案された（Ｒｏｄｎ　ｉ　ｇｈ　ｔ、　Ｌ　；　Ｂ
ｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　Ｊｏｕｒｎａｌ、、　Ｖｏｌ
、　５７．　Ｐ６６１参照）。Ｒｏｄｎｉｇｈｔはシリ
コーン油がかなりの酸素溶解性を有していることを利用
して、酸素添加したシリコーン油中での培養によつ了組
織片の機能を維持せしめた。およそ１２年後にＣ１ａｒ
ｋは。 シリコーン油及び弗化炭素液呼吸こ小動物を全浸漬する
実験を行ない、酸素添加シリコーン油中に完全に浸漬さ
れたラットが１時間、明らかな病変を示すことなく生存
していたが、浸漬後数時間を経て不明の原因番こより死
んだことを報告した。また−シリコーン油の約３倍の酸
素溶解性を有する合成弗化炭素液を用いて同様な実験が
行なわれ、ある程度の成功をおさめている。すなわち、
この様な実験条件下では、動物は酸素化弗化炭素液中の
浸漬に耐えて生存し、その後も明らかな健康状態にもど
ったことが報告されている。ＣＣ１ａｒｋ、　Ｌ　Ｃ。 Ｊｒ、　＆　Ｇｏｌｌｏｎ、　Ｒ、５ｃｉｅｎｃｅ、　
Ｖｏｌ、１５２＋　Ｐ１７５５（１９６６）及びＧｏｌ
　Ｊｏｎ、　Ｆ、　、　Ｃｌ　ａｒｋ、　Ｔ−、Ｃ，Ｊ
ｒ。 Ａｌａｂａｍａ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃａ
ｌ　５ｃｉｅｎｃｅ、　Ｖｏｌ。 ４、Ｐａ３６　（１９６７）参照）ａ　Ｃ１ａｒｋ（ｉ
’）行なったラットについての実験では、動脈の酸素添
加は有益であることが報告されたが、同時に、二酸化炭
素除去による損傷、たとえば弗化炭素液呼吸による肺損
傷も生じることが観察されている。すなわち、液体呼吸
の後５日間観察を続けた一匹のラットニ於ては、呼吸困
難が見られ、ヒドロコルチゾン（５ＱＩＩｇ）を皮下投
与したが１５分以内シと気管から大量の体液を排出して
死んだことが記述されている。これに関してＣ１ａｒｋ
は次の様に結論している。 「これらの有機液体は動物の生活組織に於けるガ（７） ７交換の研究に於て価値あるものであることが証明され
たと言うべきであろう。有機液体は大気圧下の酸素によ
る呼吸を支持することができ、また、他にも種々の特性
を有しているので、海中避難Ｃｓｕｂｍａｒｉｎｅ　ｅ
ｓｃａｐｅ　）、海中酸素支持設備及び医学的応用に利
用され得ると考えられる。現在用いられる有機液体の呼
吸によって生じる肺損傷は、人ｎｒｌに於ける使用の際
の主要な問題点となっている。（５ｃｉｅｎｃｅ、　Ｖ
ｏｌ、　１５２＋　Ｐ１７５６１　、　Ｊこの様な研究
に続いて、弗化炭素液をラットの摘出心臓の培養液とし
て用いる実験が行なわれた（Ｇｏｌｌｏｎ　＆　Ｃ１ａ
ｒｋ、　Ｔｂｅ　Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｓｔ、　Ｖｏｌ
。 ９、Ｐ１９１　　Ｃ１９６６）参照）。この実験に於て
は、心筋酸素要求は明らかに良好に満たされたが、間欠
的弗化炭素除去及び酸素化された希釈血液での洗浄を行
なわないと心臓は十分に活動しなかった。この現象は、
純粋弗化炭素に於ける水性層の欠如により、必要なイオ
ン交換が妨害される為であると説明されている。 更に最近基こなって、人工血液の成分としての弗（８） 化炭素の使用がかなり注目されている。５ｌｏｖｉｔｅ
ｒは水性代謝産物の弗化炭素不溶性の問題を解決する為
に、弗化炭素とアルブミンとを用いてエマルションを調
製した。この５ｌｏｖｉｔｅｒのエマルジョンは血管潅
流により、赤血球懸濁液と同様に良好に、ラットの摘出
層の活動を維持せしめた（Ｓｌｏｖｉｔｅｒ、　Ｈ，Ａ
、　＆　Ｋａｍｍｉｎｔｏ、　Ｔ、　Ｎａｔｕｒｅ　（
Ｌｏｎｄｏｎ）、　Ｖｏｌ、　２１６．　Ｐ４５８　（
１９５７）参照）。 その後、洗浄剤の１プルロニツクＦ６８”（Ｗｙａｎｄ
ｏｔｔｅ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏｒｐ、　　＋Ｗｙａ
ｎｄｏｔｔｅ。 Ｍｉ　ｃｈ　ｉｇａｎ　）製造）及び弗化炭素液を音波
エネルギーを用いて適度に乳化させた改良エマルジョン
が開発された。この改良エマルジョンの使用により、ラ
ットの血液の大部分を置換することができ、ラットは酸
素雰囲気中で５〜６時間生存したことが報告されティる
（　Ｇｅｙｅｒ、　Ｒ，Ｐ、　ＦｅｄｅｒａｔｉｏｎＰ
ｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ、　Ｖｏｌ、　２９．　Ａ、５．
　Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ　−０ｃｔｏｂｅｒ、　１９７０
及びＧｅｙｅｒ、　Ｒ，Ｐ、　Ｍｅｄ　ｕ　Ｅｒｎｏｈ
ｎ、　Ｖｏｌ、　１１．　Ｐ２５６　（１９７０）参照
）。 また、弗化炭素を肝臓渚１流に用いた実験が報告されて
おり、この場合には−　ｉｎ　ｖｉｔｒｏでの弗化炭素
ｉｔ流の】０時間後、摘出肝臓のＡＴＰ−ＡＭＰ、乳酸
塩／ピルビン酸塩比及びその他の幾つかの代謝産物は良
好な値を示し、また、ｉｎ　ｖｉｔｒ。 で全血を潅流した肝臓の場合より優れた値を示すケーク
もあったと記述されている（　Ｋｒａｎｅ、　Ｗ、　。 Ｉ（ｕｌ　Ｌｍａｎ、　Ｗ、　Ｂ、　、　Ｓｉｅｇｈａ
ｒｄ、　Ｃ，Ｋ、　、　ｅｔ、　ａｌ。 Ｂｉｏｃｈｅｍｉｋａ　ｅｔ　ＢｉｏｐＨｙｓｉｃａ　
Ａｃｔａ、　Ｖｏｌ、　３７２゜Ｐ５５−７１　（１９
７４）参照）。これらの詳細にわたる代謝についての実
験から、１００チ弗化炭素液を潅流した臓器はすべて無
傷で回収されるのに対し、全血潅流臓器基こついては同
程度の代謝統合性＋　ｉｎｔｅｇｒｉｔｙ　）を維持す
るのは７５チのみであることが明らかにされた。弗化炭
素潅流による、細胞統合性を維持する能力は電子顕微鏡
的研究によって確認され、弗化炭素支持の１０時間後、
細胞は正常又は適切な好気性代謝を持続し、正常なミト
コンドリア限外構造を有していた。 また、弗化炭素は脳血液循環の実験２こ於ても用いられ
ている。Ｒｏｓｅｎｂｌｕｍの研究では、マウスの血液
を弗化炭素溶液で交換することにより、ヘマトクリット
は１０〜１５に減少した。これらのマウスが血管内弗化
炭素？Ｐｌｉ流の後、１００係酸素で呼吸した場合、脳
は代謝曲番こ健全性を保持しており、短期間のＮ２吸入
により生じたＮ　Ａ　Ｄ　Ｈレベルの上昇及びＥＥＧの
異常が正常化されていた。 弗化炭素処理動物のＥＥＧは中枢神経系刺激剤のメトラ
ゾールにより活性化することができた。これらの観察結
果から、血管内弗化炭素は脳の微小循環を支持し、正常
の場合には血液移送と結びついている酸素供給−代謝及
び電気的活性の機能を供与するものと言える（Ｒｏｓｅ
ｎｂｌｕｍ、　Ｗ　１．＋”Ｆｌｕｏｒｏｃａｒｌｏｎ
　Ｅｍｕｌｓｉｏｎｓ　ａｎｄ　ＣｅｒｅｂｒａｌＭｉ
ｃｒｏｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ”、　Ｆｅｄｅｒａｔｉ
ｏｎ　Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ、ＶｏＬ　３４．Ａ６．
Ｐ１４９３　（Ｍａｙ　　１９７５）参照）、。 また、ＫＯ旧Ｏ８゛　　らによって報告されている様に
、急性の重度血中酸素減少に対応して生じる小脳表面動
脈の顕著な拡張は、酸素で平衡させた弗化炭素を頭蓋窓
下の間隙中に清流することシこより局所的に除去されう
るものと思われる（１（ｏｎＬｏｓ＋（１ｌ　］ Ｈ，Ａ−ｅｔ・ａｌ、　、　Ｒｏｌｅ　ｏｆ　Ｔｉ５ｓ
ｕｅ　Ｈｙｐｏｘｅｍｉａｉｎ　Ｌｏｃａｌ　Ｒｅｇｕ
ｌａｔｉｏｎ　ｏｆ　ＣｅｒｅｂｒａｌＭｉｃｒｏｃｉ
ｒｃｕｌａＬｉｏｎ、Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｊｏｕｒｎａ
ｌ　　ｏｆＰｈｙｓｉｏｌｏｇｙ、Ｖｏｌ−３６８，Ｐ
５８２〜５９１　（１９７８）参照）。Ｋｏｎｔｏｓら
は、１００％酸素含有弗化炭素での血流の効果は、柔膜
細動脈の血管平滑筋の隣接周囲に於ける酸素圧の局所的
増大よりはむしろ、神経細胞への酸素供給の増大及びそ
の結果としての低酸素症の部分的または完全な除去から
生じるものであると記述している。また、この他↓こ一
上記の潅流の効果を説明し得るものとして二つの仮設が
Ｋｏｎｔｏｓらの論文に提示されている。 １９７７年ｉコＤｏｓｓ、　Ｋａｕｆｍａｎ及びＢｉｃ
ｈｅｒ　ハ、弗化炭素エマルジョンを脳を髄液の部分的
置換の為に用いて、急性の酸素欠乏症に対するその保護
効果を調べる実験を行なった。この実験報告によねば、
１分間の１００％Ｎ２吸入番こより全身的低酸素症を生
ぜしめたが＋　Ｎ２呼吸の直前に大脳槽中に導入した酸
素化弗化炭素により１局所的脳を髄液０２圧は５のファ
クターで増大した。、１分間（１２） の実験期間中、弗化炭素エマルジョンは、生理食塩水を
注入した対照群に比べて２倍量の脳組織酸素を供給した
。Ｄｏｓｓ　　らはＮ２吸入番こ伴って予想される局所
的組織酸素化の低下が酸素保持弗化炭素エマルジョンの
導入により半減されることを確認した。 この様に、酸素添加された弗化炭素に関して種々の研究
結果が報告されているが、更に、これらに加えて、虚血
性組織、特に人間の虚血性中枢神経系疾患基こ対する実
際の治療上の試みについての情報が現在必要とされてい
る。 不発明は脳を髄液路を通しての循環の為の新規な栄養組
成物及びこれを中枢神経組織の低酸素性−虚血性状態の
治療に使用する為のシヌテム及び方法を提供するもので
ある。またーこの栄養組成物の使用による新規な診断方
法も本発明によって開示される。 不発明者はノイロンが到達し１回復できる治療的時間窓
［ｔ　ｉｍｅ　ｗｉｎｄｏｗ　）があることを見出した
。不発明の方法は妨げられた脈管循環を迂回し−交番脳
を髄液循環門脈を通して脳代謝要求物を与えることを意
図する。粒子サイズが脳を髄液からの脳浸透に主な影響
を与えるので、不発明の方法は、脳を髄路に豊富１こ存
在させた場合に酸素、グルコーグ。電解質および必須ア
ミノ酸の虚血神経組織への拡散を可能とするに考えられ
る。すなわち、急速変換脳を髄液層流システムがこれら
の物質の充分な供給と、同時に代謝廃棄物の除去を行な
う・ 脳を髄液［Ｃ８Ｆ）路系は脳及びを軸索組織を親密番こ
おおい、浸透しでおり、体内で独特の解剖学的状’Ｂに
ある。この糸路はリンパ管系シと対して幾つかの類似性
を有してはいるが、その解剖学上の配置はかなりリンパ
管系のそれとは異なっており、「第三の循環」と呼ばれ
ている。小つイルヒョウ・ｏパンＣＶｉｒｃｈｏｗ−Ｒ
ｏｂｉｎｓ）空隙及び脳室に於て−Ｃ３Ｆ組織は脳及び
索表面に広範囲シこ接触しているので、Ｃ８Ｆ系は中枢
神経組織に接近する為の広大で複雑な密な治療上の通路
となるもσ）である。脳を髄液路が現在、治療の為の導
管として利用されているある種の感染症及び新生物を除
いて他には、脳を髄液系は容易に近づき得る治療ルート
としては広く利用されてはおらず、また、人間に於ける
連続的な治療上及び診断上の循環系としてはこれまで用
いられたことはなかった。本発明は、たとえば大発作の
後の様に局部的脳血流中断が存在する時、又はその他に
深夜血管痙縮状態によって脳抑流が著しく妨げられる時
、脳を髄液路は実際に、これらの組織を容易に治療しつ
る実際的で生活力ある唯一の解剖学上のルートとなる、
という見知に基づくものである。これは通常の血管供給
系は閉塞するか又は機能しないので、病変領域の組織は
適正な供給を受けられないという事実に基づいている。 本発明によれば、「バック・ドア［ｂａｃｋ　ｄｏｏｒ
）」の脳を髄液供給ルー！・を利用することにより、虚
血性の脳領域に必須の細胞成分が供給される。 従つ了、不発明は□、血管欠損のある領域への必要栄養
素の浸透を達成する為の新規の栄養エマルジョン及びそ
の循環方法及びシヌテムを提供するも（１５） のである。 脳を髄液と脳との関係は、血液脳境界面に存在する様な
高度に選択的な固定した関門メカニズムを特徴とはして
いないことが判明した。すなわち、脳を髄液域から脳へ
の物質の浸透率は主として分子の大きさに関係しており
、小さな物質は深く浸透するのに対し、大きい分子はゆ
っくりと脳中に移動する。浸透率は一般に分子量に逆比
例するが、更に、浸透する物質の脂質溶解性及び分子配
置によっても影響される。従って、本発明は選択された
電解質を含む比較的小さな分子サイズを有する必須の脳
栄養素を含有した栄養エマルジョンを提供するものであ
る。これらの脳栄養素は不発明の方法によれば比較的自
由に脳室液域又は蜘網膜下液域から治療されるべき脳室
中に拡散せしめられる。従って、不発明は、狭い生理的
制限内に入り、ナオ且つ、望ましい栄養上の特徴を保持
している様に精製され、平衡化され完全なものとされた
新規ｆ！　栄養エマルジョンを提供するものである。 不発明の好ましい実施態様によれば、この栄養（１６） エマルジョンは、予め選択された電解質、り７Ｌ／　コ
ース、アミノ酸、少なくとも一つの酸素運搬成分（代表
的には弗化炭素）及び予め定められたｐ　Ｉ−Ｌ緩衝能
力及び浸透性を組底物に付力する為の他の成分を含有す
る「合成脳を髄液」を構成する。この栄養エマルジョン
の調製には一音波処理時間をコントロールし、適正な透
析を行なうことにより毒性のないエマルジョンを得るこ
とが出来る。得られるエマルジョンは単シこ、大気圧下
で１００％酸素ガヌを通気することシこより速やかに酸
素化されて６５０ｍｍＨｇの０２圧が達成される。蓋付
のガラヌ容器中ではこの栄養エマルジョンは少なくとも
２時間はそのＰＯ２を殆んど減少させない。この様にし
て、異例の治療活性を示すと考えられる新規な酸素添加
栄養エマルジョンが提供される。 また、本発明は脳を髄液路、特に脳及びを軸索組織に接
触する通路を通して、酸素化された栄養エマルジョンを
循環させる為の新規の方法及び装置を提供するものであ
る。この方法によれば、治療された組織は血管閉塞によ
って生じる損傷に抵抗する為の、及び／又はそれを回復
させる為の能力が実質的に改善される。不発明の好まし
い方法によれば、新規な酸素添加栄養エマルジョンは、
中枢神経組織に栄養を付与し治療する為、脳室中ｌこ注
入され、そして大脳槽又はを髄画線膜下腔から回収され
ることにより、この脳を髄液ルートを通して循環せしめ
られる。また、他の場合に於ては、栄養エマルジョンは
画線膜下腔に注入され、もう一つの画線膜下部位から回
収されることが出来る。不発明の好ましい実施態様の酸
素添加栄養エマルジョンは一適切なガヌ交換を生せしめ
る為に十分な量で治療されるべき組織に循環させるべき
である。純粋な弗化炭素は１００酩につき１気圧の０２
’ｉｌ１１−５Ｏ含有し得るが、一方、正常血液は同じ
条件で］ＯＯ＊４ｉこつき２０ｔｇｌの０２を含有する
のみである。不発明エマルジョン１．　ｍｌ当りの酸素
運搬能は純粋な弗化炭素のそわよりかなり小さい。これ
は浸透圧を正常化する為の他の成分、緩衝剤、電解質及
びその他の生理的平衡化物質が存在する為である６不発
明の好ましい実施態様の栄養エマルジョンは６４０〜７
００励＋ＨｇのＰＯ２及び２０＋／／１００ｇｔの０２
含量を達成する様に酸素（ｌ気圧で１００％０２）を負
荷されることが出来る。速かな循環条件下では総合的な
０２交換（組織に対する弗化炭素の）は約８３％である
ことが判明した。かくして、栄養エマルジョン１００　
ｔｅｌ当り６．６１１０２の酸素交換値が本発明方法に
より達成される。 不発明の好ましい実施態様によれば、酸素欠損を克服す
る為に十分な栄養エマルジョンが病変組織に供給される
べきである。たとえば成熟猫の全テント上層［ｅｎｔｉ
ｒｅ　５ｕｐｅｒｔｅｎｔｏｒｉａｌ　ｂｒａｉｎ）の
重量は１２ｇ（±２）であり、猫脳の正常の代謝酸素消
費は１分間当り１００ｇにつき３〜４ｍｌである。この
総代謝必要量は６〜８　ｍｌ　／　ｍｉ　ｎの循環率に
よって満たされ得る。単に組織の維持及び／又は回復に
必要な代謝必要量はこの最適値のｐ以下の潅流率によっ
て達成することが出来る。 これらの条件内で容易に得られる少なくとも２０〜ａ　
Ｏｍｌ　／　ｍｉｎ、好ましくは−４５〜６０ｍ１／Ｊ
ＭＪ ｍ　ｉ　ｎの潅流速度は人間の脳組織１００ｇを回復さ
せることが期待されるであろう。この脳を髄液路を通し
ての栄養エマルジョンの循環により病変組織の酸素欠損
を克服する為に十分な量の酸素を供給することが可能で
あることが実験的に確認され、注意深くコントロールさ
れた条件下では、本発明の範囲内に於て、好ましい実施
態様の装置、方法及び物質を用いて、人間の脳の全体を
滋養することが出来ると考えられる。この様にして、主
要な血液供給を阻害された中枢神経ニューロンは実質的
な損傷を受けることなく機能が維持されるであろう。 本発明の好ましい実施態様によれば、脳を髄ルートを通
しての供給及び循環の為、酸素添加された栄養エマルジ
ョンを投与し保持する為の新規のシステムが提供される
。 本発明の好ましい実施態様のシステムは、治療の間栄養
エマルジョンの循環及び平衡化を効果的に行なうもので
ある。このシステムは、第１図に概略的に示す様に、一
般に栄養エマルジョンヲ含（２０） 有する貯蔵容器、予め選択された流速で栄養エマルジョ
ンを供給する為の手段−栄養エマルジョンを所望のガス
圧しベｙＶｊこ平衡化する為の酸素添加手段、栄養エマ
ルジョンの温度を選択的にコントロールする為の熱交換
器及び／又は冷却ユニット手段、栄養エマルジョンを清
浄化する為の濾過手段、及び、所望の循環流速及び圧力
がシステム内に維持されていることを保証する為の循環
モニタ一手段を含有する。 また、本発明は哺乳動物にこ於ける神経組織の状態を診
断する方法を提供するものである。この新規な方法は一
般的に、公知の組成の人工を髄液を調製すること、この
人工を髄液を哺乳動物の脳を髄路の少なくとも第一の部
分に注入すること、この脳を髄路の第二の部分から診断
液を回収して少なくともこの脳を髄路の一つの部分を通
しての液体循環を生せしめること、この診断液の組成を
モニターすること、及びこの人工を髄液及び診断液の組
成について少なくとも一つの項目を選択して比較を行な
うこと、から成る。ここで、これらの組成について確認
される差異によって、少なくとも脳を髄路のその部分に
存在する神経組織の状態が診断される。不発明の診断方
法嘉こよれば、診断液は酸素含量、乳酸濃度、二酸化炭
素濃度、カリウム及び／又はナトリウムイオンの濃度、
酵素濃度＋ｐＨ，ｐＨ上ニア濃度、ＧＡＢＡ　Ｉγ−ア
ミノ酪酸）及びその他のアミノ酸の濃度、微生物含量、
細菌数、ミニリン片、細胞片又は機能質、悪性細胞、及
び／又は毒素についてモニターされ得る。 また、新しい方法によって処方される種々の新規の特定
成分を含有した、脳を髄組織を治療する為の新規の栄養
液及び／又は診断液を提供することも不発明の範囲内に
ある。 更に、実質的に脳室の周辺の神経組織に損傷を力える危
険性なしに・酸素化された栄養液を脳室中Ｃコ注入する
為に、特に用いられる新しいカテーテルを含有した新規
の注入及び回収手段から成る虚血性−低酸素性組織を有
する患者を治療する為の新規の装置を提供することも不
発明の範囲内にある。 また、上記のものに加えて更に、他の治療剤−たとえば
、抗新生物剤、抗生物質及び／又は当該組織の治療に用
いられる他の治療剤を栄養エマルジョンに添加すること
も本発明の範囲内にある。 従って、本発明の第一の目的は、初期発作治療を達成す
る為の方法、物質及びシステムを提供することである。 不発明の他の目的は、脳及びを髄索損傷、脳出血、脳血
管痙彎、老衰、一般的低酸素症及び他の低酸素性−虚血
性神経障害の為の治療法を提供することである。 また、重度のショック及び／又は一時性の心臓一呼吸不
全のケープに於て、脳及び中枢神経系の機能を維持しう
る治療法を提供することも不発明の目的の一つである。 また、神経外科的又は心臓血管外科的処理の間に脳及び
／又はを髄索組織の機能維持の為の方法を提供すること
も本発明の目的の−っである。 本発明のその他の目的は、外部照射又は化学療（２３） 法による中枢神経系新生物の治療に於て、薬物又は照射
による腫瘍抑止効果を高め得る局部的組織過酸素化又は
薬物によって、治療効果を補足することの出来る方法を
提供することである。 更に本発明のこの他の目的は、分娩時の損傷に伴う酸素
欠乏状態を治療する為に有用な方法を提供することであ
る。本方法は、また、中枢神経系毒の除去の為にも有用
である。 これらの本発明の目的及びその他の目的は、下記のより
詳細な説明によって明らかとなるであろう。 添付の第１図は１本発明の好ましい実施態様の治療シス
テムのフローシートであり、栄養ｘ　マｖジョンを貯臓
器から脳室（たとえば側脳室）中に導入し、を髄画線膜
下腔又は大脳槽から排出させる、脳を髄液路の一部分を
通しての循環システムを示している。 第２図は第１図に示すシステムの一部の概略図で、別の
循環ルートを示すもので、このルートでは、酸素添加栄
養エマルジョンはを髄画線膜下空（２４） 間に注入され、犬種から集められる・ 第３図も第１図に示すシステムの一部の概略図で、別の
循環ルートを示すもので、酸素添加栄養エマルジョンは
犬種から注入され、を髄画線膜下空間を通り、腰椎部か
ら引き出される。 第４図はネコの左および右脳半球から記録した脳波（Ｅ
ＧＧ）電位であり、発作開始時、発作終了時および発作
４時間後の図形を示す。 第５図は４００のｐＯ２レベルを有する酸素添加栄養エ
マルジョンを潅流した動物のＥＥＧ記録で、４時間後の
ＥＥＧの５％の復帰を示す。 第６図は６４５のＰ０２レベルを有する酸素添加栄養エ
マルジョンを潅流した動物の第５図と同様なＥ　Ｅ　Ｇ
　：２．録で、４時間以内に８８％の脳波電位の復帰を
示す。 第７図は酸素添加栄養エマルジョン循環における一時的
停止のＥＥＧ活性に及ぼす影響を示すＥＥＧ記録である
。 第８図は潅流した動物の発作前後のグルコーヌ代謝（Ｃ
ＭＲＧ７）、乳酸塩およびピルビン酸塩に対する影響を
示すグラフで、ことに、潅流速度を非現実的レベルに減
少させたときの影響を示す。 第９図は１５分のＥＥＧ等電状態を示す発作を生じた各
群のネコの平均ＥＥＧ回復（係）を示す棒グラフで、非
処理動物と１人工肺を髄液のみを潅流した動物（腰椎）
および腰椎一槽／ｌ／−１−で酸素添加栄養エマルジョ
ンを潅流した動物を比較したものである。 第１０図は等電状態で誘発された１５分の発作を生じた
２群のネコについての時間に対する１分当すのカリウム
のマイクロ当量のグラフである。 第】１図は第１０図と同様なグラフで、第１０図のテー
クをベースラインの数値シこ対する係として表わしであ
る。 第１２図は標準的なグルコ−７濃度を用いた潅流、２倍
のグルコース濃度を用いた潅流および濃化炭素を含有し
ない人工肺を髄液を用いた対照潅流の３種の潅流につい
ての時間に対する■／ｇ／分をプロワＦしたグルコース
代謝（ＣＭＲＧｌ）のグラフである。 第１３図は本発明の方法を行なうためシご用いる酸素添
加栄養エマルジョン配送システムの他の態様のフローシ
ートである。 以下、不発明の好ましい実施態様の説明の為に幾つかの
例を選択して示すが、ここに示された例からの数多くの
置き換え、又は変更も本発明の精神力）ら逸脱すること
なく、可能であり、それらも不発明範囲のものである。 第１図は脳を髄路を通して栄養エマルジョンを循環させ
る為の好ましいシステムを概略的に示したフローシート
であり、ここＬこ示される様に、栄・養エマルジョンを
受入れて保持する為に栄養エマルジョン貯臓器１０が設
けられている。栄養エマルジョンの調製については後に
詳しく説明する。 本発明の好ましいシステム及び方法によれば、栄養エマ
ルジョンはｐＨ調節及びｐ過、温度調節、酸素化及び導
入圧力及び流速の調節の後番こ、脳を髄路中シこ注入さ
れる。第１図には、これらの工程力Ｘそれぞれ】２、】
４．１６及び１８として概略的に示されている。好まし
くは、栄養エマルジョ（２７） ン投入流は脳室、さら番こ詳しくは２２として示される
人間の脳の側脳室２０＆こ供給される。栄養エマルジョ
ン投入流の導入番こより、酸素添那栄養エマルジョンが
画線膜下腔−小つイルヒョウ・ロバン空隙、脳及び索表
面及び脳室と接触することが可能となる。第１図のシス
テムに於ては、栄養エマルジョン投入量は側脳室２０の
中に注入されるものとして示されている。側脳室は脳を
髄路の他の部分と液体が通じる様番こなっているので、
この脳室から遠くはなれた部分力）ら液体を回収するこ
とにより、脳を髄路の中に液体循環が生じる。さらに詳
しくは、脳を髄路の少なくとも一部分を通しての栄養エ
マルジョン投入流の循環は、を髄画線膜下腔２６又は犬
脳槽２４から液体を回収することによって完成される。 第１図で示した一連の工程において、１０〜】８の工程
を行なうことは必須ではない。第１３図に、酸素添加栄
養エマルジョン配送のための好ましい装置の概略図を示
す。この装置は、シー・プール・バード・インコーホレ
イテッド〔Ｔｈｅ（２８） Ｗｉｌｌ　ｉａｍ　ｌ−１ａｒｖｅｙ　Ｃａｒｄｉｏｐ
ｕｌｍｏｎａｒｙ　Ｄｉｖｉｓｉｏｎｏｆ　Ｃ，Ｒ，Ｂ
ａｒｄ、　　Ｉｎｃ、　、　　５ａｎｉａ　Ａｎａ、　
Ｃａ１ｉｆｏｒｎｉａ＋から市販されているＨ−８００
ペジアトリツク・オキシジエネーｐ　（Ｐｅｄｉａｔｒ
ｉｃ　Ｏｘｙｇｅｎａｔｏｒ　）のような小児科血液酸
素供給器を用いて容易に作ることができるもので、その
中に貯蔵されている栄養エマルジョンに一定の酸素添加
を行ナイ、温度を調整するための酸素添加および温度調
節ループ含有する栄養エマルジョン貯蔵器からなる。こ
の方法１こおいては、酸素供給器１０２　ｉｃ　ヨツＴ
　酸素添加されて戻る、あるいは、温度調節手段１０４
へ送られる栄養エマルジョンの流速は可変速ポンプ１０
３または１０５によって配送の流速を調整すること番こ
より独立して変えることができ、可変速ポンプ１０６お
よび１０７により注入のために配送されるべき酸素添加
栄養エマルジョンの温度およびｐ０２特性を最適にする
ことができる。通常の使用法では、小児科酸素供給器は
不発明のエマルジョンシこ対して液体流速に対する充分
な酸素転移速度を与えることはできない。Ｈ−８００酸
素供給器の最小血液流速は１例えば、０．５１７分であ
り、この流速における酸素転移速度（血液に対する）は
約２５胃１！／分以下である。酸素添加器（酸素供給器
）１０１の流出を貯蔵器へ送ることにより、酸素添加器
流出ポンプ１０３は２０００ｍ１貯蔵器中に貯蔵されて
いる該濃化炭素エマルジョンへの約７１／分の酸素転移
速度を容易に達成するような流速で操作することができ
る。同時に、配送ポンプ１０６および１０７は、処置を
受ける動物への栄養エマルジョンの流速をより低くする
ことができる。同様な方法において、熱交換も最適に行
なうことができる。最適なＰＯ２値を保持するために、
このシヌテムの各導管は、貯蔵および配送の間に酸素添
加栄養エマルジョンから酸素がもれるのを防ぐため、酸
素不透過材料で構成されるべきである。栄養エマルジョ
ン調製につづく濾過および化学的バランスはオン・ライ
ンで行なう必要はないが、第１３図に示すどとく一隣接
したループで化学的バランスを行なうこともできる。 濾過１０８はミ１１ボア細菌濾過器を用いてポンプ１０
６カ）ら（７Ｌ加圧下にオン・ラインで打電うことがで
きる。ポンプ］０７は最終的な注入速度を確立する。化
学的バランヌシステムへの栄養エマルジョンの流れは可
変速ポンプ１１１を用いて調整することができる。第１
３図の具体例においては、圧力のモニターおよび調節は
配送管１９内の酸素添加栄養エマルジョンの流体圧シこ
対応する目印を有する開口端アーム１１４を用いで行な
われる。 該アームの高さは所望の脳内圧の最大に達したらオーバ
ー・フローが起るように調整さねている。 第１図に示すように、酸素添加エマルジョンの投入流は
投入流導管１９を通して注入カニユーレ２０ａに運ばれ
る。、該カニユーレはカップリング２１により該導管と
接続しでいる。注入カニユーレ２０ａは固定具２２ａｌ
こよって頭蓋骨２２にしっかりと取りイ」けられ、固定
具は酸素添加栄養エマルジョンが側脳室２０１こ注入さ
れるようにカニユーレを正しい方向に保持している。 好ましくは、投入カニユーレ２０Ｈの代すニ、第１３図
１こ示すようなダブル・ルーメン・カテ−ａｌｌ チル１２０を用いることができる。このカテーテルのル
ーメンの１つは、側脳室２０内の脳内圧をモニターする
ための圧力モニタ一手段に接続されているべきである。 この圧力モニタ一手段はアーム】１４と同様に機能する
アーム１２２のような開口アームとすることができる。 本発明の好ましい注入手段は脳室に挿入する脳カテーテ
ル手段からなる。この注入手段は脳室中に位置するカテ
ーテルの部分が脳室周囲の組織を損傷しないような手段
からなる。好ましい具体例においては、この目的のため
に膨張可能なバルーン・チップを付すことができる。脳
室への栄養エマルジョンの実際の注入は該カテーテル・
チップの周囲に放射状に間隔をあけて配列された一連の
ヌリットのような出口孔を付すことにより行なえる。注
入手段および排泄手段は、さらに、庄大または排泄（引
き出し）部位の近辺の身体番こカテーテルを取り付ける
取付手段からなる。したがって、注入カテーテルは少な
くともその一部を頭蓋骨シこ固定してカテーテルを安定
番こする手段を有するこ

【３２） とができる。排油カテーテルは、その中番こ複数の穿孔
を有するチップを持つことができ、画線膜下腔の局部組
織番こ少なくともその一部を取り付けることのできる手
段を有する。この取付手段はカテーテルの非柔軟性部分
を腰部皮膚に取り付ける留め具を有してもよい。 多くの適用において、酸素添加栄養エマ７１／　ジョン
は正常温度条件、すなわち、約３７℃で配送される。こ
ねらの条件下、および、酸素添加栄養エマルジョンの配
送温度が室温よりも高い場合に。 温度の上昇または下降条件下、温度の調整は貯蔵器へ再
循環される酸素添加栄養エマルジョンの温度調整用の適
当な熱交換器シこ取り付けた温度調節できるヒーターに
よって容易に行なわれる。 第１図２こ示される様シこ、脳を髄路を通しての酸素添
加栄養エマルジョンの循環は、少なくとも脳組織の治療
を可能にする様に意図されているが。 選択された神経組織域に治療を集中させることも゛本発
明の範囲内にあり、この様な場合には液体の注入及び回
収の部位は担当の医師によって選択され得る。たとえば
、を髄索損傷の場合にげ液体の注入の部位は好ましくは
腰椎を髄画線膜下腔中であり、回収部位は大脳槽である
ことが考えられる。 上記の様な脳を髄路の注入及び回収の部位は特に好まし
いものであるが、また、病変神経組織域を通しての実質
的な液体循環が確立される限りに於て、他の注入及び回
収部位を採用することも不発明の範囲内にある。力・か
る別の経路を第１図〜第３図番こ示す。第１図において
、大検からの栄養エマルジョンの引き出しは点線で示し
た導管３０で示しである。第２図シこおいて、投入導管
１９は酸素添加栄養エマ７レジヨンを概略的に図示した
画線膜下腔２６に注入する。大検からの引き出しは導ｙ
ａｏｂを経て行なわれる。第３□□□番こおいて、大検
への注入は注入カテーテル３０ａを経て行なわれる。概
略曲番こ示したを髄画線膜下腔２６からの引出しは排泄
カテーテル３０Ｃを経て行なわれる。 回収部位シこ於て脳を髄路から回収される液体は、注入
点番こ於て注入される酸素化栄養エマルジョンと組成が
同一であるとは考えられない。回収されだ液体は診断液
とみなし得るものであるが、その組成の変化を調べるこ
とによって、担当の医師は治療されている神経組織の生
理学的状態を容易に知ることが出来る。また、この診断
液は治療が計画通り番こ進行している様にする為にモニ
ターされる。従って、脳を髄路から回収される液体は診
断液を採集する為の排泄液採集手段２８に送られる。 好ましくは、排泄液モニター３４は診断液の種々の化学
的及び物理的特徴、たとえば、流速、水圧、カリウム及
びナトリウムイオン濃度、温度、乳酸濃度、γ−アミノ
酪酸及び他のアミノ酸濃度、酸素濃度−二酸化炭素濃度
、酵素、及びアンモニア濃度の様な諸性質を連続的にモ
ニターする。この排泄液モニターの出力は、治療されて
いる脳を髄組織の状態についての情報を担当の医師に提
供するのに加えて、少なくとも、圧力及び流速、温度、
酸素−二酸化炭素及び化学的組成の為のモニター・コン
トロール・アラームシステムにフィード・バックされる
。これ番こついては後に詳しく説明する。この診断シス
テムは、虚血神経組織に於て、γ−アミノ酪酸（ＧＡＢ
Ａ）、乳酸塩イオン（乳酸）、酵素及び／又はＬＤＨ（
乳酸デヒドロゲナーゼ）、アンモニア及びその他の成分
が高い濃度で存在するという事実を有効に利用しており
、これは病気の為、同様な酸素欠乏状態にある患者の脳
を髄液を分析することによって確認されでいる。 【たとえば、好ましいＧＡＢＡ測定法について、”Ｒａ
ｐｉｄ　ａｎｄ　５ｅｎｓｉｔｉｖｅ　Ｉｏｎ　−Ｅｘ
ｃｈａｎｇｅＦｌｕｏｒｏｍｅｔｒｉｃ　Ｍｅａｓｕｒ
ｅｍｅｎｔ　ｏｆ　Ｇ−ＡｍｉｎｏｂｕｔｙｒｉｃＡｃ
ｉｄ　ｉｎ　Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｆ、１ｕｉ
ｄｓ、　’Ｈａｒｅ　ｅｔａｌｌ、　Ａｎａｌ、’　Ｂ
ｉｏｃｈｅｍ、　、　Ｖｏｌ、　１ＯＬ　３４９〜３５
５（１９８０）　　を参照）不発明のシステムによれば
一神経組織の状態の連続的モニターが可能である。 すなわち、酸素添加栄養エマルジョンの循環により病変
組織域を連続的にフラッシュし、治療されている組織の
生理状態を速やかに反映する診断液成分の変化が確認さ
れるのである。本発明の多重部位注入・回収法によれば
、一つの部位番こ於て天然の脳を髄液試料を採取する場
合に生じる危険は一脳を髄液圧が常に注意深くコントロ
ールされる二（：（６） 型孔法を採用することにより避けられる。 工程３２に於て示される様に、診断液を滅菌し再構成す
ることは本発明の範囲内にある。ここで再構成された診
断液は栄養エマルジョンとして、栄養エマルジョン貯臓
器１０に供給され得る。第１図に示される様に、排泄液
モニター３４は、滅菌及び再構成過程の間１診断液をモ
ニターし、望みの場合には再構成された液体が栄養エマ
ルジョン貯臓器の要求を満足させる様にする。 第１図に示される様２こ、栄養エマルジョン投入流は、
適当な程度の酸素化、濾過及び化学的バランヌ化、温度
調節、及び圧力及び流速が確実に維持される様にする為
に、種々のモニター・コントロール・アラームによって
モニターされ、これらによって欠陥のない完全な栄養エ
マルジョン投入流が提供される様になっている。詳しく
は、栄養エマルジョン投入流の圧力及び流速をモニター
シ、所望の圧力及び流速を確保する為の圧力及び流速調
節１８をコントロールし、そして予め選択された圧力又
は流速より超過又は低下した場合にアラ−ムを発する為
シこ、圧力及び流速モニター・コントロール・アラーム
３８が設けられでいる。望みの場合には、このアラーム
は更に、投入流が好ましくない状態にあることを発見し
た場合には一投入流を作り出すポンプ機構の機能を停止
し、ユニットが閉じる様にすることが出来る。 同様ｉｒ＋温度モニター・コントロール・７−７−ムは
、少なくとも治療法として採用される時以外は、過熱状
態が避けられる様にする為に、栄養エフ　ｔＶ　ジョン
投入流の温度特性をモニターする。多くの場合、栄養エ
マルジョン投入流は３７℃の温・度に調節されるが、あ
る種の治療条件を確立する為には高い温度を選択するこ
とが望ましい場合もある。いずれの場合２こも、この温
度モニターは連続的に投入流の温度を明らかシこし、予
め選択された温度を確保する為、温度調節１４をコント
ロールし、そして、予め選択された温度範囲が維持され
ない特番こアラームを発し、及び／又はシステムの機能
を停止する。 また、化学的モニター・コントロール・アラーム４２は
、一つ以上の化学的又は物理的特徴について栄養エマル
ジョン投入流を連続的にモニターし、沖過及び化学的バ
ランス化ユニツ）１２ｉこよって行なわれる化学的バラ
ンス化、濾過等ヲコントロールする。たとえば、この化
学的モニター・コントロール・アラームは、栄養エマル
ジョン投入流が予め選択された範囲内の特性を保持する
ことを確実にする為に、ＰＨ１浸透性、電解質成分、炭
水化物成分、アミノ酸成分、その他の成分についてモニ
ターし、これらが予め選択された範囲内ニ無い時には、
ユニットの為のアラームが、脳を髄路中への栄養エマル
ジョン投入流のそれ以上の流入を防ぐ為に発音し、及び
／又はシステムの機能を停止する。 また、酸素／二酸化炭素モニター・コントロール・アラ
ームユニット３６は、栄養エマルジョン投入流の酸素及
び二酸化炭素含量を連続的にモニターＬ、　ｅ素化ユニ
ット１６８コントロー１しし、酸素又は二酸化炭素濃度
が予め選択された範囲内に無い時にアラームを発するも
のである。 （３９） ユニット３６〜４２のそれぞれは、栄養エマルジョン投
入流からのモニターされた情報を連続的に提供するもの
であるが、また、望みの場合には、ユニット１２〜１８
が機能しない時に、手動又は自動的にこれらのユニット
の機能を補足又は代行し得るバックアップユニットを作
動させて、所望の範囲内の特性を有する栄養エマルジョ
ン投入流が得られる様にすることも出来る。この為、た
とえば１手動の又は電池式のポンプ、酸素化器、ｐ過器
及び圧力及び流速調節器が、システムの非常時の操作を
可能にする為に設けられることが考えられる。これは、
治療される臓器の機能不全部位を救うものは継続的な栄
養エマルジョン流であるからである。 本発明の好ましい栄養エマルジョンは、所望の治療活性
を維持しつつ可能な程度に於て、天然の脳を髄液の物理
的及び化学的特徴を具えた成分を注意深く配合したもの
である。一般に１組織及び細胞は大量の非生理的イオン
溶液に接触すると、その機能を失う。この為、組織レベ
ルＣと於ける適（４０） 当な電解質組成が保持されていることが不可欠であり、
さもなければ、不発明の循環法１こまって、たとえ短時
間の循環であっても、その部分の電解質の流出や希釈が
生じて、細胞膜機能に傷害を与えるであろうと考えられ
る。従って、不発明の好マシい実施態様によれば、栄養
エマルジョンのナトリウム、カリウム、カルシウム、マ
グネシウム及び塩化物イオンは、可能な程度に於て、正
常な細胞外組成を得る為に注意深くバランス化される。 また、不発明は選択的に酸素と結合して、治療される組
織に酸素を移送する為の非水性の酸素移送成分を提供す
るものである。酸素、二酸化炭素及び他のガフに対する
高い溶解性を有することを特徴とする化合物はＶ多く知
られている。本発明の好ましい栄養エマルジョンに用い
られる好ましい非水性酸素移送成分は、酸素を負荷され
る特約４００、好ましくは６００トル以上の酸素蒸気圧
を示すべきである。また、この様な酸素移送成分はそれ
自体が体温で沸騰する様な高い蒸気圧を有しでいるべき
ではなく、また、乳化がたとえ不可能ではないにしても
、困雛である様な粘度を有しているべきではない。一般
に、非水性の酸素移送成分として好ましく用いられる化
合物は弗化炭素ポリマー、たとえば、過弗化カーボン、
過弗化アルキルポリエーテル、フルオロエーテル、フル
オロアミン等であり、これらのグｌレープの化合物の分
子量は２５０〜７０００である。これらの中から、固有
の蒸気圧、分子量、粘度、乳化性、エマルジョン安定性
及び組織分散性等の特性を考慮して、非水性移送成分と
して用いる化合物を選択する。本発明の好ましい栄養エ
マルジョンの非水性酸素移送成分として特に適している
ことが確認されたのは、３Ｍ社（３Ｍ　Ｃｏｒｐ、　）
ＩｃよツＴ’ＦＣ−８０”の商品名で市販されている弗
化炭素化合物である。このＦＣ−８３の酸素溶解係数５
ＣＯ２は７６０トルのＰＯ２１こ於て０．４５　ｍｌ　
０２／耐である（　Ｎａｖｉｃｉ　ｅＬ　ａｌ、　、　
Ｒｅｓ、　Ｅｘｐ、　Ｍｅｄ、＋　１７０：１６９〜１
８０　（１９７７）参照）。、同じ条件で全血の５ＣＯ
２は０．２３　ｍｅ　Ｏ２／ｍｔであることに注意すべ
きである。ＦＣ−８０の５ＣＯ２は７６０〜２００トル
で直線的であるが、非常に速やかに減少して低レベル以
下になる。この高い酸素拡散係数（１秒５２ 間に５．７１／１０　　ｍ　）は生理学的意味で適当な
ＦＣ−ガス以上のものを示すものである。また、ＣＯ２
溶解性及び拡散に関する同様な研究から、吸収及び放出
が直線函数として記録されることが明らかにされている
。こわらの観察結果から、代謝による組織のＣＯ２蓄積
は循環法により投与された弗化炭素溶液によって、理論
的には容易に除去されるはずであると言える。 弗化炭素はこの様な独特なガス物性を有しているのに加
えて、大部分のものが非毒性であるが、主として超音波
処理に由来する遊離の弗化物イオンの蓄積によって急性
毒性が生じることが確認されＴいる。（Ｃ１ａｒｋ　ｅ
ｔ　ａｌ、　Ｆｅｄ、　Ｐｒｏｃ、　、　３４　：１４
６８〜１４７７　（１９７９）参照）。しかし、遊離の
弗化物イオンは透析を繰り返すことによって除去するこ
とが出来、これによりエマルジョンは生理学的に許容し
得るものとなる。従って、透析及びミＩＪポアフィルタ
ーを通してのｐ過に付された本発明の好ましい実施態様
の栄養エマルジョンは動物の脳を髄路を通しての循環の
間、短期又は長期の使用に於て明らかに非毒性である。 Ｃ８Ｆ循環ルートの主要な利点は栄養液のほとんど又は
すべてが治療終了時の洗浄によって除去されることであ
る。これにより、酸素添加液体の脈管循環の場合に肝臓
及び細網内皮組繊細胞について先に報告されている様な
長期間の細胞貯留は避けることが出来る。 不発明の好ましい実施態様の栄養エマルジョン１こ於て
は、栄養成分と酸素移送成分との乳化を可能にする為に
乳化成分が用いられる。この目的の為に、現在有効な物
質として最良のものはブロックポリマーポリオールであ
ると考えられでいる。 これは［プルロニック（Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ　）Ｊとし
て知られており、そのうちプルロニックＦ６８は最モ効
果的な乳化剤であることが明らかにされている。 後に詳しく説明する様シこ−　この様なプルロニックの
毒性は無視し得るものであり、栄養エマルジョン中に添
加することが出来る。しかし、現在では。 （４４） 栄養エマルジョンの非水性移送成分が水性栄養成分に対
して溶解性となることを可能にする様な他の乳化手段を
用いて、適切な生理学的条件を有する溶液を調製するこ
とが期待される。弗化炭素を可溶化するその様な他の手
段としてはミセル形成等が挙げられる。 好ましい栄養エマルジョンの調製に於ては、許容シ得る
エマルジョンを得る為に重要なファクターは、許容し得
る最終的浸透圧の達成である。栄養エマルジョンの浸透
圧は、乳化成分の量、弗化炭素の粒径及び水性栄養成分
のイオン組成によって左右される。不発明の栄養エマル
ジョンを調製する好ましい方法によれば、毒性の乳化成
分は透析によって除去される。弗化炭素粒径は超音波処
理時間及び濾過によってコントロールされ、また、水性
栄養成分のイオン組成は注意深く調節されて、／ 所望の浸透性を有する栄養エマルジョン力Ｔｏｙ　ラｈ
る。所望の場合には、最終的浸透圧調整は不発明の方法
に従って、栄養エマルジョンにアヌコルビン酸を添加す
ることにより達成される。 虚血組織の治療を十分に成功させる為には、これらの組
織のまわりに、血液運搬される代謝産物の部分的又は完
全１ｊ欠乏を補償する様な栄養液を循環させて供給する
ことが望ましい。組織代謝に要求されるものは、酸素の
他に、グルコーヌ、アミノ酸、各種イオン、ホルモン、
ビタミン等である。一時的な治療条件に於ては一一種又
ζまそれ以上のビタミン、ホルモン、イオン又はアミノ
酸等を一時的に省略するのが良い場合もあろうが、長期
の治療の為、そして最も望ましい結果を得る為には、こ
の様な代謝産物の実質的にすべてを栄養液中に添加する
ことが望ましい。少なくとも細胞レベルで用いられる媒
体中で有効であって、好気性代謝を支持する為に必要な
すべての成分を栄養液中に添加することが望ましい。中
枢神経系組織のグルコーヌ欠如は、同じ程度の酸素不足
の場合と同様に、重大な細胞代謝不全を生ぜしめる。従
つで、総細胞生存の為に必要な、すべての成分を含有し
、良好に調整さねた完全な混合物を供給することにより
、脳を髄路を通しての循環の為番こ理想的な、非常に有
効で治療活性の高い液状物質が提供される。 以下に、この様な酸素−栄養物質の好ましい調製方法及
び組成を、実施例を挙げて説明する。 実施例１ 潅流５こよつ了血液運搬物質を置換する条件下では、好
気性代謝に必要なすべての栄養素が細胞レベルでの列座
の使用の為に媒体中に有効に存在しているべきである。 中枢神経系に関する限り、グルコーヌ欠損は同程度の酸
素欠乏の場合と同様に、重大な細胞代謝不全をひき起こ
す。所期の目的を達成する為、我々はすべての公知の必
須栄養素をＦＣ（弗化炭素）エマルジョンに添加した。 この場合＝　ＦＣそれ自体はガス移送システムの目的に
かなうものであり、また、水性エマルジョン層は細胞代
謝必須成分のすべてを含有する。最終的に調整されて得
られた混合物は総細胞生存の為に必要なすべての成分を
有している。この混合物は酸素−栄養組成物（Ｏｘ−Ｎ
ｌ又は酸素添加された栄養エマルジョンと呼ばれる。 （４７） 酸素−栄養物質の調製方法および組成 １、配合成分 （Ａ）市販のプ７Ｌ／　Ｏ：　ツクＦ　６８　（Ｂａｓ
ｉｃＷｙｎａｄｏｔｔｅ　］　　５５ ％Ｂ）ＦＣ−８０（３ＭＣｏｒｐ、　）２０％Ｗ　／　
Ｖ（Ｃ）合成Ｃ３Ｆ 塩化ナトリウム　　　　７．３９　／　１塩化カリウム
　　　　　３００■／ｌ 塩化力ルシウムＣ脱水１２００１１ｇ／Ｉ！硫酸マグネ
シウム　　　８００１１１Ｑ／１燐酸ナトリウム（ヘプ
タ］　２００〜７１次酸水素ナトリウム　　１９ＯＮ９
７１１０％アスコルビン酸でｐＨを７．３８０〜７．４
２０に調節。 （１））注射用バシトラシン ５０．０００単位／瓶（Ｐｈａｒｍａｃｙ）ｆ生理食塩
７Ｋ　１０　ｍｌで復元し、５０００Ｕ／−どの濃度と
する。潅流液１１につき０．２肩ｌを使用し、潅流液１
／ｊこつき１０００単位の濃度とする。 （４８） （Ｅ）必須アミノ酸（プール）（Ｓｉｇｍａ　）Ｄ−グ
ルタミン酸　　　　　　１１．８〜Ｌ−グＡ／タミ：／
　　　　　　７３０．０’ｌ１ｇＤＬ−セリン　　　　
　　２６，３ダ Ｄ−ヌレオニン　　　　　　３０．０りＤ−リジン　　
　　　　　　　３８．８町Ｄ−バリン（所望により）　
　１９．Ｑ■Ｄ−ｏイシン　　　　　　　　１４．Ｃｌ
ｌ７ＤＬ−イソロイシン　　　　１３．ｏ〜Ｄ−フェニ
ルアラニン　　　１５０■ Ｄ　Ｌ　−チｏ　シン１４．０　”ｆ／Ｄ−メチオニン
　　　　　　　４．５ｑ弗化炭素エマルジヨンの酸素添
７Ｊ１１０Ｊ前にエマルジョン１００ｇ／にっきアミノ
酸９゜８ｑ＊及びデキヌトロース２００Ｍ９を添加。（
＊　：　Ｓｉｅｇｅｌ　ｅｔ　ａｌ、　、　Ｐ２９７　
）（Ｆ）ステロイド【メチルプレドニゾロンナトリウム
コハク酸塩１２５　Ｑ−ＵｐＪｏｈｎＣｏｍｐａｎｙ　
＋。 希釈液２耐で復元し−６２，５■／胃ｌの濃度トする。 酸素化の前にエマルジョン１１にこの希釈溶液０．５耐
を添加（８１，２ＭＱ／ＩＩ。 （Ｇ）　Ｉ　Ｎ　−ＮａＯＨ ２、用具 （Ａ）ソ＝７７−　（５ｏｎｉｆｉｅｒ　）細胞破砕器
（（Ｂｒａｎｓｏｎ　）モデ７１／Ｗ　１８５　Ｄ（Ｂ
）プルロニック−酸の機械的分散（７−ｉ　為）’７−
リング・ブレンダー （Ｃ）透析チューブ７７８インチ（２２＋１また）（Ｔ
ｈｏｍａｓ　）弗化物イオン及び他の低分子量不純物を
除去する為、エマフレジョンを透析すム必要がある。 （Ｄ＋ホワットマンｐ紙＆、　１　　（４６Ｘ　５７１
　　（Ｔｈｏｍａｓ　１超音波処理中に弗化炭素の炭素
骨格の破砕によって生じる粒子を除去スル為にエマルジ
ョンを濾過する必要がある。 （Ｅ）Ｑ、８ミクロン・フィルターユニット（Ｔｈｏｍ
ａｓ　）　　ミクロフィルターを通シテエマルジョンを
濾過すること番こより滅菌を行なう。 （Ｆ＋ω２タンク＋Ｗｅｌｄｅｒｓ　５ｕｐｐｌｙ　Ｃ
ｏｍｐａｎｙ）ＣＯ２は超音波処理中、消泡剤として用
いられる。 ＋Ｇ）１００％０２タンク＋Ｗｅｌｄｅｒｓ　Ｓｕｐｐ
ｌｙＣｏｍｐａｎｙ）潅流液を飽和する為のもの。 ■）滅菌培養フラ）−コ（Ｔｈｏｍａｓ　）潅流液を貯
蔵する為のもの。 Ｉ　１　］　Ｎ　ｙ、拡散チューブ（Ｆｉｓｈｅｒ　Ｓ
ｃｉｅｎｔｉｆｉｃＣｏｍｐａｎｙ）エマルジョンｆ￥
−０２で平衡化する為のもの。 （Ｊ）吸引びん（Ｔｈｏｍａ　ｓ　１ ａ、２５０ｓ＋Ｉ！溶」−超音波処理の為のマクｏチッ
プを適合させる為−ガラスカッ ターで首から２５インチを切除したも の。 ｂ、５００１１１１容量、１０００耐容量−１００％０
２でのエマルジョンの平衡化の為 のもの。 （５ｌ　） （Ｋ）Ｋ５０エクステンション・チューブ（貯蔵室）容
量約２．１　ｍｌ、長さ５０．７ｃｒｎ［２０インチ） （Ｌ）循環ポンプ （Ｍ＋超音波処理操作 ３・容器を氷破片で満たす。この容器は氷が溶解して生
じる水の排除が可能なも のである（ｆｉｓｈタンク等）。 ｂ、吸引びんの底の近くののこぎり歯状の出口にに５０
エクステンシヨン・チュ ーブを７個の長さで＋１４０４ｎｌ接続する。びんを水
浴に入れ、チューブを 循環ポンプに接続する。 Ｃ１予め冷却したプルロニック−酸を吸引びん１こ入れ
る。エクヌテンション・チューブをポンプからびんの側
面を回し てたらし、戻す、、ＣＯ２タンクからのチューブをびん
の側面を回してたらし、 徐々にガス導入を行なう一マ′。千′ プを注意深く溶液中番こ沈めて超音波処（５２） 理を開始する。 ８、方法　２０チＦＣ−８０（５％プルロニックＦ６８
）　　（ｗ／ｖ）・ 九　Ｆ６Ｂ　（２５■）と人工Ｃ８Ｆ　（２５０ｍＤｆ
ワーリング・ブレンダー５こ入れ、２分間高速で混合す
る。溶液は非常に泡が多くなる。最良の結果を得る為に
は溶液を使用前に一晩冷却するべきであり、これにより
、泡頭を落ちつかせ、溶液を適正な超音波処理温度シこ
予め冷却することが可能となる。 Ｂ、予め冷却したプルロニック−酸溶液を吸引ひんに入
れる。ソニファーを作動させる。パスツールピペットで
ＦＣ８０（５８，８ｇＩ！、１００ｇ）を３０分間で添
加する。添加終了後、混合物を更に４５分間超音波処理
下に置く。温度が２０℃を超えない様に注意する。 Ｃ・　人工Ｃ３Ｆに予め浸漬した透析チューブを６０イ
ンチ片にカットする。各月に上記の混合物を半分の容量
まで注入し、約１０００ｍ／の人工Ｃ８Ｆを満たした容
器中に入れる。冷却下に４８時間、透析を行なう。透析
液は１２時間毎に取り替える。また、エマルジョンはチ
ェックして別のチューブ番こ移す必要がある。これは透
析中−容量がかなり増大するからである。 Ｄ、透析の後、ホワットマン羨１濾紙を通して溶液を濾
過し、その全量を回収する。プルロニック−ｅｃ２５１
１９）及ヒＦｃｓ　Ｏ（５８，８１１カら５００〜７５
０　ｍｌのエマルジョンが得うレる。 ５００ｍ１の容量は２０％ＦＣ８０−５％Ｆ６８ｗ　／
　ｖ比を表わす。処理の間、エマルジョンは水浴中に保
持する必要がある。 Ｅ、エマルジョンにバシトラシンを添加スル。 この時点でのｐＨは６．５〜６８である必要がある。 Ｆ、この段階で電解質を調節することが必要である。 調節前の電解質 Ｎａ＝１２７ Ｋ　　＝５　　浸透圧モル濃度（ｏｓｍｏｌａｒｉｔｙ
）＝７１ ＣＩ＝１２６ ＣＯ２＝１．５ 電解質の正常化の為に、エマルジョン］Ｉ！当り６９６
■のＮａＣＪを添加する必要がある。 調節後の電解質 Ｎａ＝１８１ Ｋ　　＝８．８　　浸透圧モル濃度−３０３ｃｚ＝ｔａ
。 ・　　ω２−３ Ｇ−１，ＯＮ　−ＮａＯＨを用いてｐＨを７．８８０〜
７．４２０ｉこ調節する。次に、浸透圧モル濃度をチェ
ックする（２９８〜３１７の範囲）。 Ｈ，０，８ミクロン・フィルターを通してエマルジョン
を濾過することるこより滅菌を行なう。この様にして得
られたエマルジョンは一２０℃で冷凍することが出来、
数ケ月間保存できる。 ４、エマルジョンの使用の直前の処理 ん　グルコーグ０．８〜２．５Ｎ ヌテロイド　３１．２’＃／ｌ　　を添加する。 Ｂ．エマルジョンを３７℃に加温し、ガヌ拡（５　５） 散チューブを用いて３０分間１００％０２で平衡化して
、５８０〜６６００ＰＯ２を得る。 Ｃ１典型的なＦＣ−８０エマルジヨンバツチは次の性質
を示す。 Ｎａ　＝　１　８　１　ｍｅｑ−　／　ＩＫ　　＝　　
３．８ｍｅｑ．／／ Ｃ１　＝１　３０ｍｅｑ．／１ （Ｘ）２　＝　　　３　ｍｅ　ｑ．　／　１グルコーヌ
ー１８いＩ 浸透圧モル濃度＝　８　１　１，　ｍｏｓＭＤ．典型的
な酸素添加栄養エマルジョンバッチは次のものを含有す
る。 濃化炭素＝７８．６第１７１ プルロン酸＝２１３耐／１ ＮａＣＪ＝７．　３１７／１ 塩化カリウム−３００ツ／ｌ 塩化カルシウム−２００■／ｌ 硫酸マグネシウム＝８００ｔｆＶ／！ リン酸ナトリウム＝２００■／１ 重炭酸ナトリウム−１９０１ｎ９／１ （５　６） アミノ酸プール （濃化炭素に添加１＝０．０９８１７／Ｉ！マンニトー
ル注入液 Ｕ　Ｓ　Ｐ　２　５　９　　　　＝　５　０　ｍｌ　／
　１バシトラシン＝５０００単位／ｌ ゲンタマイシン−ＢＯ１Ｒｇ／！ デキヌトロース−２９７１ ・　　アヌコルビン酸（１０％）＝　０．５　ｍｔ／　
１滅菌水＝残部 酸素平衡化の後のガヌ特性 不飽和　　　　　　飽和 ｐＨ　　　　７．２８１　　　　　　　７．８４２ＰＣ
０２　　　８．７　　　　　　　　５．７ＰＯ２　　　
　１９０　　　　　　　６４０．５次に、不発明の好ま
しい治療方法の効果を例を挙げて説明する。 実施例２ 簡単化及び再現性の理由で、本出願人の研究室゛で継続
して用いられているモデルを利用した（Ｏｓｔｅｒｈｏ
１ｍ＋　Ｊ．　Ｔ−、　、　Ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌ
ｏｇｙ　ｏｆ５ｐｉｎａｌ　　Ｃｏｒｄ　　Ｉｎｊｕｒ
ｙ、　ｃ、　ＣＴｈｏｍａｓ、　Ｓｐｒｉｎｇｆｉｅｌ
ｄ、　　ｌ１ｌｉｎｏｉｓ　　（１９７８）　　）。 以下に述べる方法は、を髄索損傷について標準化、組織
学的定量、局所的血流及び生化学的パラメーターに関し
ての巾広い実験に基づいて確立されたものである。この
モデル番こ於ける主要な病理生理学的事象は離散性局所
的虚血であることが確認され、微細血管造影法、血管内
機粒子物質の分布、水素−白金流検査、局所的アイソト
ープ法及び乳酸塩蓄積等の多くの方法番こより、損傷域
内に微循環流不全が存在することが証明されていた。 損傷された索に於ける虚血の大きさは、本出願人の研究
室で最近行なわれたＣ　−アンチピリン微局所血流検査
により正確に描写された。局所的灰白質流は１時間以内
に４４　ｃｃ／１．　ＯＯ９１分の対照値から僅か２ｃ
ｃ／１００ｇ／分に低下し、また、白質も虚血性であっ
た。これらの領域に於ける血流は１５ｃｃ／１００ｆ／
分から１〜２ｃｃ／１００ｇ／分に低下していた。 これらの観察結果から、標準化を髄索損傷は限定された
虚血性障害を生せしめるが、これは容易に検査、定量を
行なうことが出来ることがわかる。 この固定システムに於ては、治療処置の効果は、我々の
所有している未治療損傷についての広汎なデータとの比
較により、容易に明らかシこされる。 ここで、これらの実験に於て用いられた機械的損傷力は
実質的Ｉこ飽和点以上のものであり、傷っけ、られた動
物はすべて永久的に対麻痺となったことに注意すべきで
ある。 循環実験 この実験では、生理食塩水又は１気圧で０２を飽和させ
た０ｘ−Ｎエマルジョンを連続的に遠位のを髄画線膜下
腔に注入し、大脳槽から診断液の回収を行なった。潅流
は重度の傷害を力えた直後に開始した。３ｍｔ１分の潅
流率が容易に達成され、これは２時間維持された。 酸素 ｙ椎を髄ｍ流の前に０ｘ−Ｎエマルジョンに１００係酸
素を導入することによって、５３５±８９１ｒｎ０２　
ＰＯ２を得ることが出来た。全を髄画線膜下腔【　５９
】 を通った後の大脳槽の出口ではＰＯ２は２４３±６３に
低下していた。入口と出口との酸素圧の差は２９２±６
３で、５５％の低下であり、これはｐ＜ｏ、ｏｏｔのレ
ベルで統計的に有意であった。 この事実は、３０秒以下の転移時間で速やかなＰＯ２交
換が行なわれたことを示すものである。種々の技術的理
由により、我々の採用した初期ＰＯ２は理想的環境下で
達成され得るものより低かったが、最近になって一一定
して６５ｏトルのＰＯ２を達成することが出来る様にな
った。より高いＰＯ２の条件下ではより良い実験結果を
得ることも可能であろうと思われる。 二酸化炭素 ＦＣ−８Ｑは効果的なＣＯ２交換−移送剤であり、エマ
ルジョンは容易に組織αルを抽出する。これはエマルジ
ョンの初期ｐ■２が２゜７トルであったのが組織潅流の
後、１６０トルに上昇したことかられかり、ＦＣ−３Ｑ
ＣＯ２は５９３％の増大を示したことになる（Ｐ＜０．
００１１゜また、エマルジョンは他の酸性代謝産物をも
除去する。これは（６０） 幾つかの実験に於て、出口の液ｐＨがかなり酸性側に移
動しく初期ｐ）１７．４−出口ｐＨ７，０）−固有の緩
衝能を越えることかられかる。このｐＨ変化は回収され
たＧＯ２による酸寄与を越えて、０．２４３　ｍ　ｍｏ
ｌ乳酸塩／時に達した。 Ａ、断面積（浮腫） 冷凍した組織を切断し、染色した（Ｈ＆Ｅ、及び酸性フ
オヌファターゼ）。これらの切片を２５倍のプロジェク
タ−で、予め選択された損傷ハラメーター（補償極性プ
ラニメーターによす測定）により評価した。未治療損傷
索の断面積にはかなりの増大が認められたが（１２８０
朋）、〇　−Ｎ実験番こ於ては断面積は有意に減少した
（８６９朋２）。我々はこの実質的な断面積増大は浮腫
液によって生ぜしめられるものと考えた。また、他の実
験で浮腫外観の大きさを測定し、これらの後損傷時点で
の実質的水分蓄積は２５〜４０チの範囲にあることが明
らかにされた。０ｘ−Ｎ治療による断面積の絶対的減少
はｐ＜０．００１のレベルで有意である。 損傷の大きさ 損傷部位を通してのヌキツブ・シリアル・セクションｔ
ｓｋｉｐ　５ｅｒｉａｌ　　５ｅｃｔｉｏｎｓ）を包含
する我々の標準サンプリング法、及び定量分析によって
、損傷による出血性壊死の程度が測定できる。この損傷
システムでは、いずれの時点でＵＪ　損傷の大きさも容
易に予測できる。損傷の大きさに対する生理食塩水及び
０ｘ−Ｎ循環の効果を互いに比較し、更に、我々の所有
している未治療のデータと比較した。結果を第１表にま
とめて示す。 第１表 表中の数値ｃ％）は、重度の傷害の２時間後、種々の治
療下で灰白質、白質又は総索面積について出血性壊死に
より損傷された総組織面積を表わす。（＊：統計的有意
性ｐ＜０．０１゜生理食塩水の値は有意ではない〕。 このデータから、０ｘ−Ｎ循環治療によって得られる傷
害損傷に対する保護効果が高度に有意のものであること
がわかる。すなわち、実質的損傷は治療−こより半減し
ており１重要な白質領域に対するこの注目すべき安定化
効果シこより、重度を髄索傷害の後の機能状態が実質的
に改善されることが期待されよう。 曲角細胞 可視の酸性フォスファターゼ組織化学的反応生成物を含
有する曲角細胞を数える技術が本研究室シこ於て開発さ
ね、この方法は先に細胞の生存及び／又は分解時間によ
って、虚血の細胞に対する影響を評価する為に用いられ
た。 第２表かられかる様に、未治療損傷の場合、高度に致死
性の影響が前向ノイロンに対して示され。 ２時間の実験期間中に傷害中心部に於けるすべての細胞
の９７％以上について、原形質分解が認め（ｂ　６　］ られる。一方、０ｘ−Ｎ潅流は傷害された細胞を安定化
する効果を示し、全ニューロンの６０％に於て分解は認
められない。 第２表 明確に限定された細胞形質の境界内に酸性フオヌファタ
ーゼ反応生成物を含有する曲角細胞の数（＊一対照値か
らの統計的差異がｐ＜０．００１；＊＊：傷害のみの場
合との差異がｐ＜Ｏ，ＯＯ１’ｌ。 を髄索アデノシントリフオスフェート（ＡＴＰ）傷害さ
れたを髄組織の代謝性酸化状態を調べる為、組織の生化
学的ＡＴＰ測定を行なった。この代謝産物を選択した環
内は、それが正常な酸化性代謝の進行を反映しているか
らである。重度の低酸素−虚血状態のもとでは、ＡＴＰ
レベルは非常に速やかに低下し、未治療の損傷索は１分
間に２００％ＤＡＴＰ減少を示す。本実験に於てはＡＴ
（６４） Ｐレベルは（１）細胞の酸化能力及び（２）細胞の機能
的生活力を反映することが期待されるが、後者は先に論
議された細胞の統合性に関して特に重要である。 第３表から、２時間の傷害は灰白質及び白質のＡＴＰを
それぞれ１及び百に減少させることがわかる。このデー
タは、衝撃の後の局所的索組織虚血の程度についての他
の観察結果を十分に支持するものである。０ｘ−Ｎ実験
に於ては、生理食塩水のみの循環の場合に比べて、ＡＴ
Ｐは有意により高い濃度で存在することが明らかにされ
た。すなわち、この高エネルギー化合物は酸素化液潅流
群シこ於ては正常値から僅かに３０係の低下を示すのみ
であり、これは生理食塩水潅流の場合に観察された３０
０〜４００％のロヌとは、はっきりと対比されるもので
ある。 第３表 対照群、生理食塩水群及び０ｘ−Ｎ群に於ける損傷索の
組織のＡＴＰレベル。生理食塩水群と０ｘ−Ｎ群との差
は有意である（＊：Ｐ＜０．０５１゜表には示されてい
ないが、０ｘ−Ｎｉ流によって、傷害部位の直ぐ上及び
下のを髄索域に於けるＡＴＰも統計曲番こ有意に増大す
る（それぞれＰ＜０．０５及びｐ＜０．００１１゜ 実施例８ 脳血管虚血 最初の実験は、０ｘ−Ｎエマルジョンの重度虚血状態下
の脳に対する保護効果を調べる為に行なったが、猫の脳
を用いて左脳半球が内部対照として役立つ様≦乙右半球
局部血管断絶法を採用した。 猫の中脳動脈は骨眼窩を通して近づ（ことが出来、管が
開かれた後、視神経の直ぐ上に存在し、その動脈を閉塞
することにより、不定の脳領域が血管除去されることが
確認された。また、前部及び後部の脳動脈を通しての側
副血流により、実験部位中へ幾らかの逆行充填が行なわ
れることが明らかシこされた。この現象は、同時に外部
排血によって平均システム血圧を７０ｆｆｍＨｇに低下
させることにより十分に防止された。この様な出血性低
血圧症と゛中脳動脈閉塞によって１個々の動物に於てそ
れぞれ一定の虚血損傷が生じた。 このモデルに於ては、生理食塩水は０ｘ−Ｎを右脳室か
ら大脳槽へ８　ｍｌ　／　ｍｉｎの率で循環させた。 血管閉塞の１時間後にフレオン液中への直接の浸漬によ
って脳組織を採取し、冷凍状態で切片を作製して写真フ
ィルム上でルシフェリンと反応させた。高エネルギー細
胞代謝産物はルシフェリンと反応して可視光線を放射し
、これがフィルム上に記録される。生理食塩水処理の場
合、脳の虚血部位力）ら採取された組織には特徴的に燐
螢光が欠けτいたが１反対側の半球については、正常動
物の（６７） 場合と同様の程度でこの反応が確認された。０ｘ−Ｎ処
理動物から得られた中脳の虚血組織サンプルは、血管断
絶の１時間後番こ、（＋）の組織化学的高エネルギー反
応を証明するのに十分な高エネルギー物質を含有してい
た。 実施例４ 重度を髄索虚血 上記のを髄索傷害及び中脳動脈閉塞のモデルについて得
られた実験結果を総合すると、不発明の好ましい酸素化
栄養エマルジョンの循環により、重度の局所的虚血とい
うストレスのもとでも、細胞の完全性及び好気的代謝が
維持できることが明らかである。次に、第三のモデルを
用いて、血管欠損ノイロンに脳を髄液路を通して酸素化
栄養エマルジョンを潅流することにより、そのニューロ
ンが生理機能を持続するかどうかを調べた。左鎖骨下番
こ対し丁度遠位の経胸郭大動脈結紮番こより、猫の頚部
、胸郭及び腰部のを髄索は効果的に血管断絶される。幾
つかのケースに於ては、局所的血流実験により、より低
い脳幹も虚血状態にあるこ（６８） とが明らかにされた。中部及び低部の胸郭索はこの血管
断絶番こより広範囲に十分に血管欠損を生ぜしめられる
。この実験では軽いケタミノ麻酔下の動物に腰椎画線膜
下腔から大脳槽へ生理食塩水又は０ｘ−Ｎ液を循環させ
、呼吸運動を観察した。肺は呼吸によって通気されたが
、機械的運動は神経筋呼吸収縮から容易に区別される。 これは特に、大抵の場合、呼吸及び神経筋活動は別々の
時間に生じ、非常に非同時性である為である。生理食塩
水処理群の猫に於ては、大動脈結紮の後に、すべての生
理的神経筋呼吸運動は徐々に減少し、５〜１０分後に完
全に停止する。これは肋間筋及び横隔膜の収縮について
認められる。一方、０ｘ−Ｎ処理群は本質的に正常な神
経筋運動で呼吸し続けるが、この様な条件下では呼吸は
しばしば不規則であり、振幅が減少し、個々のケースに
於て幾らかの大きさの変化が認められた。生理食塩水処
理群と０ｘ−Ｎ循環群との間の特異的な違いは、後者に
於ける呼吸の持続である。また、０ｘ−Ｎは十分な胸郭
運動を持続させたので、もし胸郭を閉じた場合（こは、
この様な呼吸は臨床的に十分に生命を維持させるもので
あった。 実施例５ 本明細書に開示した方法のネコに誘発させた全脳虚血に
対する効果を調べるため、ざらに、実験を行なった。 本発明の０ｘ−Ｎエマルジョンはその中番こガスを通気
することにより酸素添加可能であるが、発作動物からの
潅流液は、当初、該液の濃化炭素成分の有効酸素交換値
ＣＰＯ２２００以下）よりも低い酸素分圧（ｐａｌを有
することが判明した。したがって、第１３図に示したポ
ンプ酸素添加システムを開発して濃化炭素の０２飽和を
最適にした。 前記のことく、このシステムは再循環−加温および配送
ポンプに接続した熱交換−酸素添加器からなる。このシ
ステムは３７℃にて７Ｉ！／分で送られル酸素ガスで該
エマルジョンに速かに酸素添加する（　ＰＯ２−４４５
（平均）トル）。 全脳虚血実験はネコにブレビタールを導入し、亜酸化窒
素−酸素（７０−８０１麻酔後に行なった。前記したダ
ブル・ルーメン流入型カニユーレを側脳室に正しく向く
ように固定し、１本の出口カニユーレを犬種または腰椎
包膜に挿入する。 導管を正しく取り（＝１けると−Ｃ８Ｆ経路にはほとん
ど抵抗がなく、頭蓋内圧の変化ないこ動物を通して６．
ＯＣＣ／分の血流速度を達成することができる。流入お
よび流出流を集めて代謝の検査をする。 呼吸調整嘉こより両方のガフを常態にする。さらに、実
験操作はＥＥＧが常態になるまで待つ。脳虚血は出血性
低血圧（平均動脈血圧は３ｏ±８ｍｍＩ−Ｔｇまで低下
）と、同時に頚動脈をクランプする複合発作により起し
た。この方法は５〜８分以内に両半球等電ＥＥＧを生じ
させた。この状態を維持し。 １５分間全脳の電気的無徴候の後、頚動脈クランプをは
ずし、引き出した血液を再注入した。 よく受は入れられている脳機能迎１定に従い−ＥＥＧを
発作の程度およびその後の知見の評価に用いた。コンピ
ュータによるＥＥＧ法である圧縮スペクトル分析を用い
て脳油性を測定した。つぎの装置パラメータに従い１周
波数分析パッケージ、１　ｌ　１　】 ［スーパーＣ１を用いるニコレット・インヌッルーメン
ト・コーポレーション（ＮｉｃｏｌｅｔＩｎｓｔｒｕｍ
ｅｎｔ　Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ　Ｉ　ＭＥ　Ｄ　−８
０−ｔ　ンピータを用いた。 ２チヤンネル、１０２４ＳＥＣ，ＥＰＯＣＨ。 １０２４／ＰＴＳ、ＥＰＯＣＨ ２スイープ・アベレージ／プリントアウト全出力を定電
源インピーダンヌを１Ωとしてマイクロボルト２で表現
する。ここに示すデータはピコワットで表わした総脳電
位０３〜２５Ｈ２である。記録は最高感度１ピコワツト
の頭蓋骨電極から行なった。一様状態の前発生ＥＥＧが
得られたので、各動物を自制に供した。 １０匹の動物にカニユーレを付し一潅流なしに発作を起
させた。１０匹の第２群の対照動物を同様に処理したが
、濃化炭素を含有しない栄養液を脳室を髄（腰部）経路
で潅流した。これらの群においては発作後ＥＥＧ活性に
明らかな差は見られなかった。発作の激しさの尺度とし
て、２０匹中、１３匹の動物が脳電気的無徴候を維持し
た。残り（７２） の動物のうち、５匹はベーヌライン電位のわずか２％増
加させたが、２匹は４時間の実験の間シこ１０％の電位
戻りを示した。第４図は濃化炭素を含まない栄養液のみ
を潅流したネコの左および右脳半球から取った代表的な
ＥＥＧ電力で４時間の実験期間において電気的脳無徴候
（ｅｌｅｃｔｒｏ−ｃｅｒｅｂｒａｌ　ｓｉｌ　１ｅｎ
ｃｅ　）が持続することを示している。この図は下から
上へ読む。最下段の図には正常な活動が見られ、第１の
区分の途中での虚血性発作により全体曲番こ停止されて
いる。その後、実験期間を通して電気的脳無徴候がある
。 １３匹のネコは同じ実験操作を受けたが、虚血後、直ち
に通気酸素添加栄養液（ＰＯ２＝４００１　　″を潅流
した。これらのネコについて、流速は４耐／分で腰椎包
膜から排液した。５匹は電気的無徴候を続けたが、８匹
は５％（６匹）から３４チ（２匹）までのＥＥＧ回復を
示した。第５図は酸素添加栄養エマルジョン（ＰＯ２＝
４ＱＱ）を血流した後、５チ回復を示した８匹のうちの
１匹から取つ１こ代表的なＥＦ、Ｇである。 第４群７匹のネコに６ｍｌ／分でポンプ酸素添加栄養液
（ＰＯ２−６４５）を潅流した。この群の全てのネコは
いくらか電気的脳活性を再増加させた。 戻った最終的総電力は発作前ベースラインの５〜８８係
の範囲であった（平均２２％、全非酸素群と比較してＰ
＜０．０１）。ＥＥＧ活性は、一般に、４時間の回復期
を通して回復し、総脳電位の戻りは時間の関数として第
１オーダーの相関を示す。 観察した回復率において、全ての動物は８時間以内１こ
正常なＥＥＧ電位スペクトルを完全番こ達成したはずで
ある。非酸素添加、通気酸素添加（Ｐ０２二４００）お
よびポンプ酸素撚７ＸＪ（ｐｏ２＝６４５）群を比較し
た場合に、酸素依存性ＥＥＧ応答が見られ、電気的脳油
性回復５チ以上では、各々、１０％、６２％および１０
０％であった。第６図は酸素添加栄養エマルジョン（Ｐ
Ｏ２＝６４５）を潅流後４時間以内に電気的脳活性の８
８係戻りを示した動物のＥＥＧ図である。半球間の非対
称はこの動物の個体的変動である。 第７図は一時潅流停止の電気的脳活性に対する影響の記
録を示すＥＥＧ図の一部である。この動物は前記のポン
プ酸素添加栄養エマルジョン（ＰＯ２−＝　６４５　）
を用いて潅流され、Ａ点で約１時間の潅流中断を行ない
、Ｂ点で潅流を再開した。 この図に見られるように、ＥＥＧ活性の大きな低下が潅
流停止につづいて起り、その後回復しており、不発明の
方法がＥＥＧ活性を支持していることを示している。 第８図に、酸素添加栄養エマルジョンの流速減少のグル
コース代謝およびラクテートおよびピルベート濃度に対
する影響を示す。前記の脳室−腰部潅流法に従い、通気
酸素添加栄養エマルジョン（ＰＯ２＝４００１を用い、
濃化炭素を含まない栄養エマルジョンの流速を約５．０
ｍ１１分とした。グルコース代謝のべ−７ライン脳代謝
率（ＣＭＲＧ／１を発作前に確立し、１５分後、酸素添
加栄養エマルジョンの潅流を行なった。１時間はどして
回復したＣＭＲＧ／は潅流液の流速の低下と共に速かに
低下する。同様りこ、ラクテート濃度は流速の低下と共
に際立って上昇する。再び、この結果は、脳Ｌ／ＤＩ を髄路を通る酸素添加エマルジョンの流れは神経組織を
支持するために許容される速度に維持しなければならな
いことを示している。 第９図には、前記の４群の動物の平均回復パーセントを
棒グラフで示す。投入される酸素添加栄養エマルジョン
のＰＯ２値が選択した流速において有効な酸素移送能力
を維持することを保証するに十分な値を確保することが
好ましい。ＦＣ腰部群６こついては、その酸素交換値が
濃化炭素成分の公知の有効酸素交換値より低い場合（Ｐ
０２２００以下）、酸素添加栄養液のある種の組織部位
への露出が起った可能性がある。このことは、排泄エマ
ルジョン中の平均酸素交換値が２００以上でも起りうる
。したがって、前記、の脳室摺動物のように、投入ＰＯ
２値を非常に高いレベルに上昇させるか、動物を通過す
る酸素添加エマルジョンの流速を増加させることにより
、排泄される酸素添加栄養エマルションノＰ０２値を最
小値の２倍または４００以上に保持することが好ましい
。ネコのようなより小さな動物においては、脳を髄路の
大きさが流（７６） 速を限定する水圧抵抗を生じ、ある種の経路を用いて大
気圧下で行なうことができる。このような動物において
は、脳室検層流経路のようなより高い酸素交換値および
より短い潅流経路が好ましい。 ヒトのようなより大きな動物では、流速がそんな番こ限
定されることは考えられない。にもかかわらず、所定の
治療を行なうため番こ必要な潅流液の容量を最小にし、
選択した流速における安全性にさらに余裕を見るために
、高いＰＯ２値（得られつる最大ＰＯ２の少なくとも５
０％、好ましくは、８０％以上）が好ましい。 この実施例の動物の潅流液試料を潅流入口孔および出口
孔力）ら所定時間ごとに採取し、−重盲検でラクテート
およびピルベートを分析した。結果を第４表にまとめる
。 第４表のデータはネコにおける全虚血の前（ベーヌライ
ン）、間（等電）および後（再循環）の脳を髄液潅流液
のラクテートおよびピルベートレベルを示す。該データ
はＮｇ／１００ｇ＋／潅流液で表わしてあり、数値は平
均上標準誤差である。６匹の動物をＮＳ（連化炭素を含
有しない実施例１の栄養溶液）で、また、７匹の動物を
０ＦＮＳ　（好適に酸素添加した実施例１の濃化炭素栄
養エマルジョン）で血流した。４≠Ｃチユーブに血流液
を採取した後、試別を一８０℃に貯蔵して分析シこ供し
た。ラクテートおよびピルベートはシグマ法（Ｓｉｇｍ
ａ　Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ　Ｂｕｌｌｅｔｉｎ　＋　　７
２６　（１９６８年ｌＯ月）および＋８６２　（１９６
９年１０月））により、ジェファーソン・ユニパーシテ
ィ・クリニカル・ラボラドリースで分析した。 連化炭素を含有しない栄養液を潅流した動物においては
、実際の発作（等電）のｆｊｌＪ（Ｄ−）り７−）濃度
は正常なＣ３Ｆ値であった。このラクテート濃度は血圧
および頚動脈流の回復の５分以内シこ際だって、４４０
％もの上昇を示した。ついで、この濃度は４時間の間に
ペーヌラインに対して１４７％に減少した。ラクテート
のデータに比して、ピルベート濃度は潅流の間一定番こ
保たれていた。 一方、動物に酸素添加栄養エマルジョンを潅流した場合
、ラクテートの際だった上昇は見られず、最初の５分間
にわずかに５２チ上昇し−その後、このレベルは安定に
保持された。酸素添加潅流においては、ピルベートの濃
度が最初の５分間で２倍以上になり、残りの４時間の間
に徐々番こ増加した。ラクテートおよびピルベートの正
味の生成は、しばしば、各々、嫌気的および好気的グリ
コリシフの指標として用いられる。これらの化合物は異
なった条件下で変化するので、ラクテート／ピルベー）
　（Ｌ／Ｐ）比は正味の代謝効果を一番よく示す。高い
Ｌ　／　Ｐ比は嫌気的グリコリシヌを示す。 したがって、Ｌ／Ｐ比を細胞の酸化還元状態の鋭敏な指
標として用いることが通常行なわれている。 本発明による潅流酸素添加は、非酸素添加と比べてＬＺ
Ｐ比を有意に（ｐ〈ｏ、０１）低下させる（８．３対４
Ｂ、８１゜さらに、酸素添加４時間Ｌ／Ｐ比がさらに低
下するのに対し、非酸素添加値は依然として対照より５
倍も大きいことが明らかである。　゛ 酸素添加栄養潅流液の脳を通過する時間はわずかに数秒
であるが、著しい酸素の交換が起る。流入および流出液
のＰＯ２値の差により、脳内を通過する間に酸素添加エ
マルジョンはｐ０２＝　２１０　（平均）を失なうこと
が測定された。また、この酸素添加栄養エマルジョン試
験りこ特有のことは、非酸素添加実験では起らない流出
液中のＣＯ２が上昇することである。、４時間の期間に
これらの液体中でＰＣＯ２が５倍も上昇した（ＰＣＯ２
＝６．０対８．０）。二酸化炭素の出現は−それが好気
的代謝の正常な生成物であるので、重要なことと考えら
れる。 第１０図および第１１図６乙ネコにおける全脳虚血の前
（ベースライン）−間（等電）および後（再循環）の渚
：流液中のカリウム濃度を示す。データはマイクロ当ｔ
ｉｉ′／分で表わしであり、数値は平均士標準誤差であ
る。５匹の動物を濃化炭素を含有しない栄養エマフレジ
ョンで潅流し、６匹を酸素添加濃化炭素エマルジョンで
潅流した。４℃で試験管に潅流液を採取した後、−８０
℃番こ貯蔵して分析シと供した。カリウムは原子吸光ス
ペクトル法で分析した。ベースラインおよび等電時の間
、全１１匹のネコは濃化炭素を含有しない栄養エマ７Ｌ
／ｌ／ヨンで潅流した。等電期およびベースラインの間
で潅流液中のカリウムレベルには有意な差はなかった。 第１０図および第１１図かられかるように、海流、直後
（０時間）と４時間の実験期間後とのカリウムの値に著
しい差が見られた。 第１２図はこの実施例の発作、再潅流操作に付した脳室
槽潅流動物のグルコーヌ代謝効果を示す。 ジョン・ルイヌ・アルダ−マン博士の発明に従って、こ
れらの動物の１匹に、他の動物の・２倍のグルコーヌ濃
度ＣＢ７２’１９係）で潅流した。第１２図に示すごと
く、酸素添加栄養エマルジョン（グルコース−１８６Ｑ
％）を与えた動物のクルコーヌ代謝は、一般に、再潅流
後、濃化炭素を含有しない溶液を与えた対照の代謝率よ
りすぐれている。 ２倍のグルコーヌ溶液（８７２ｍ９％］を与えた動物に
よりグルコーヌ代謝の実質的な増加が示されたところか
ら、不発明の方法に従って行なう潅流番こおいτ、少な
くともかかる高グルコース濃度を含めることが好ましい
。 これらの実験結果は、酸素添加栄養エマルジョンの脈管
性潅流が実験的発作条件シこよって誘発された脳の代謝
的悪影響を著しく逆転させることを示している。代謝状
態の改善と同時シこ、電気的脳活性も戻る。これらの知
見は、脈管外から供給される酸素、グルコースおよび他
の栄養が高エネルギー化合物を回復させ、それゆえ、反
応性膜イオンポンプを回復させ、電気的脳活性を再開さ
せるに十分な量で取り込まれ、代謝されることを示して
いる。 酸素添加濃化炭素栄養エマルジョンは、発作の（６３） 実験に供しなかったネコの脳室系に４時間潅流しても、
心拍、血圧、ＥＥＧ活性のような生理機能に伺ら有害な
影響を与えなの）つた。これらの動物番こは５〜８ケ月
後にも何ら悪影響は見られず、脳、を髄および画線膜下
腔の神経病理的二重盲検のためシこ殺した。全体的また
は顕微鏡的シこ何ら変化が認められず、試料は非潅流動
物のものと区別できなかった。 明ら力）などとく、以上記載した方法および装置は本発
明の精神を逸脱することなく、種々変形することができ
る。例えば、本発明の方法を行なうために用いる注入お
よび引き出しカテーテルは頭蓋骨に対して密着させ、カ
テーテルと頭蓋骨の間で水や細菌に対する密制シールを
行なうべきである。前記、σノネコにおける実験ではこ
のシールを行なうために通常の骨ワックスを用いている
が、固定具２２ａは、好ましくは、管開口にネジ込まれ
、さら番こ、注入カテーテル２Ｏａ上に形成されたネジ
を受ける二重ネジ付スリーブからなる。かかる取付手段
は、ことに、脳室注入カテーテルと共に（８４） 使用する場合、ヒトの治療の間の全頭固定の必要性をな
くす。 また、本発明の酸素添加栄養エマルジョンは遊離脂肪酸
、プロ７タグランジン、プロスタサイクリン、環状ヌク
レオチドおよびホルモンを包含スる種々の治療剤を含有
しでもよい。 前記したところから明らかなごとく、引き出した液のＰ
Ｏ２レベルを濃化炭素の有効酸素交換の最″小レベルよ
りも実雀的に士のレベルで維持することが望ましい。前
記の濃化炭素栄養エマルジョンでは、この最小値（非飽
和状態）はＰＯ２が約１９０のときに生じ、これは容易
に達成できる最大ｐ０２　Ｖへ）Ｖ　［ｐＱ２＝　６４
５　）　ｌ７−１約８０％である。 前記したとおり、不発明の治療法は−引き出した（排泄
した）酸素添加栄養エマルジョンのＰＯ２が４００以上
、すなわち、該濃化炭素の有効酸素交換の最小レベルの
約２倍のＰＯ２レベルに保持することが好ましい。有効
酸素交換の異なった範囲を示す他の酸素添加成分を含有
する酸素添加栄養エマルジョンを用いて不発明を実施す
る場合には、同様な応差を維持すべきであゐ。 不発明の方法では−正しく酸素添加され、温度調節され
、制御された条件下で配送されなげねばならない生理化
学的液体の処方が必要となる。不発明の潅流システムは
訓練された動物外科医が使用してもよい。ヒトにおいて
は、通常、神経外科医が不発明に従って治療器具を取り
付けるに必要な技術を有しでいる。操作は比較的簡単で
あり、入手しうる器具により速かに行なうことができる
。 本発明の酸素添加栄養エマルジョン治療配送シヌテムは
動脈心肺機とある種の類似性を有している。 しかし、大きな差は脳を髄濯流用の複雑な合成液の使用
、脳を髄潅流の経路が脈管外であることおよび不発明の
方法による潅流時間には何の制限がないことである。酸
素添加濃化炭素栄養エマルジョンはポンプ移送に耐え、
排泄液は捨るか、再循環できる。一方、補液構成分は長
い再循環条件下ではこわれやすく、分解しやすい。脳を
髄液潅流維持は脈管系が再び引き継ぐまで行なう必要が
あると考えられる。この目的を達成する番こは、場合に
より、外利的脈管再生またはバイパヌ操作が必要とされ
うる。脳脈管適用性は局所抑流、電気的脳活性および排
泄液の代謝構成の測定によって評価できる。この方法の
予想される問題は細菌感染であり、室内の滅菌に対する
厳格な注意、ミリボア沖過および抗生物質がこの障害を
許容されるレベルまで減シる。安全装置がポンプシ７ラ
ム中に設けられており、入口もしくは出口のどちらかが
閉塞したら直ちに配送を中断するよう番こしである。 これらの実施例及び・前記の説明から明らかな採番こ、
不発明の好ましい実施態様の栄養液の循環は。 細胞の完全性、好気性代謝及びニューロンの生活機能を
維持させることが出来るものである。を髄索内の深部の
ニューロン〔灰白質）についてさえ。 この方法により虚血ニューロンを滋養することが可能で
あった。致死性虚抽が数分間以上持続する様な条件下で
中枢神経系の機能を維持・させる方法はこわまで全く知
られておらす、また、血管外路を全体的栄養ルートとし
て用いることも本発明以前番こは全く行なわれていなか
った。更に、本発明（８７） に開示された新規の成分をも含有した酸素に富むエマ／
Ｌ／ジョンの併合使用もまた知られていなかった。 上記の実験結果かられかる様に、不発明の方法、組成物
及びシヌテムは、治療されるべき神経組織に充分な量の
酸素を供給し、同時に、高濃度で出口の診断液中に存在
することが明らかにされた酸化代謝の副産物（二酸化炭
素を含む）を除去することを可能にするものである。ま
た、先に論議した様に、普通の場合には致死性の前向細
胞の速やかな分解は不発明の治療法により容易シこ防止
され、少なくとも６０％の細胞が保護される。更シこ、
酸素及びグルコースの両方を利用する高エネルギー燐酸
塩代謝は実質的レベルに維持される。従って、不発明の
方法は中枢神経系組織の治療を実質的ｉ（進歩させるも
のであると言える。不発明の以前には、重度の虚血性傷
害の後、二、三分以上を経過して中枢神経系組織機能を
維持させる為の有効な方法は存在しなかったのであり、
本発明は、卒中、脳損傷、血管痙縮、老衰、腫瘍、昏睡
、を髄索損（８８） 傷、虚血、後ショック、後心拍動停止および中枢神経系
中毒に対して革命的治療方法を提供するものであると言
える。 さらに、不発明の治療方法は一従来、脳損害の多大の危
険を伴なわずには不可能であった外科的技法のための脳
血液供給中断を無事に行なうことができるようにするも
のと考えられる。明らかなごとく、将来の進歩により、
酸素添加栄養エマルジョン組成物、配送速度、治療時間
、治療を行なう治療窓の広さおよび生きている動物にお
ける行動機能と脳化学および電気的活性の標準化の相関
関係がより改良されるであろう。にもかかわらす、いず
れにしても、不発明は、画期的な、しかし、臨床的に受
は入れることのできる虚廂神経組織の治療法を提供する
ものである。

【図面の簡単な説明】

第１図は、不発明の治療シヌテムの一具体例のフローシ
ート、第２図および第３図は別の能１ａ’ｂルートを示
す部分フローシー１・、第４図〜第７図はネコにおける
実験で得られた脳波形の記録図、第８図は潅流した動物
の発作前後のグルコーヌ代謝、乳酸塩、ピルビン酸塩の
変化を示すグラフである。第９図は平均ＥＥＧ回復率を
示す棒グラフ、第１０図および第１１図はカリウムの変
化を示すグラフ、第１２図はグルコーヌ代謝の変化を示
すグ’５フである。第１３図は本発明の治療シヌテムの
他の具体例のフローシートである。 特許出願人　トーマヌ・ジェファーソン・ユニバーシテ
ィ化　理　人弁理士　青白　葆　ばか２名（９１） −１壕、４ −じｒ々、５ 一−■−−―−、コｒ−――■仲−■Ｊ−ｒ々６６ 一二Ｕで８７ ８　　　　　　　　　　　　　　〃。 ６１１！田／】１甲ｄ （”！ｕＩ／Ｎ薯甲’７　）’Ｉ’；ｌ−／）ｆ−ン４
Ｘ　−＞ｕ　＋　ｕｓ　７７ｕｌ　９　　　　　　’ｕ
　＋　ｔｏ／ｌｕ４　／ｋ（形）殺回γ走 の　Ｃ＋　＋　０ ’ｕ＋ｔｕ／１Ｍ／／ａ 手続補正書（睦） 昭和５８年４月１１日 昭和５８年特許願第　０３５７０３　　　号３補正をす
る者 事件との関係　特許出願人 ４、代理人 住所　大阪府大阪市東区本町２−１０　本町ビル内氏名
　弁理士（６２１４）青　山　葆　ほか　２名５補正命
令の日付　　自発

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１，）（ａ）　ｐｏ　２の非飽和最小値および飽和最
   大値の間の有効酸素交換範囲を示す生理的に許容される
   酸素添加可能な液体を供給し、 （Ｉ））該液体に酸素を添加して少なくとも飽和最大Ｐ
   Ｏ２値の６０％のＰＯ２レベルを達成させて酸素添加注
   入液を得、 （Ｃ）予想される発作症状の開始に従い一該酸素添加液
   体を実質的に連続流で第１の注入点において脳を髄液経
   路に注入し、 （ｄ）該発作番こよって損傷を受けるおそれのある脳組
   織の近辺に該酸素添加液の循環を形成させるような第２
   の点において脳を髄液経路から実質的に連続的に髄液を
   引き出し一ついで。 （ｅ）髄液へ酸素を添加してｐ０２レベルを達成し、該
   脳を髄液経路力）ら引き出される酸素添加液のＰＯ２値
   が少なくともＰＯ２の非飽和最小値の約２倍となるよう
   な速度で該酸素添加液を注入しながら前記工程（１））
   、（Ｃ）および（ｄ）を行なう。 ことを特徴とする発作治療のための酸素添加液の脈管性
   循環シヌテムの操作方法。 （２）脳を髄液経路に注入前に該酸素添加可能液に飽和
   最大ＰＯ２値の少なくとも８０％まで酸素添加する前記
   第（１）項の方法。 （３）該酸素添加可能液に、注入前、６００以上のＰＯ
   ２値に酸素添加し一該液が引き出されるときに少なくと
   も約４００のＰＯ２値を有するような速度で注入する前
   記第（１）項の方法。 （４）非飽和ＰＯ２値が約２００以下、飽和最大ＰＯ２
   値が約６００トル以十を示すように該液体を選択する前
   記第（３）項の方法。 （５）該許容される酸素添加液が、約７６０および２０
   ０）ルの間で実質的に直線的な有効酸素交換範囲を示す
   ベルフルオロブチルテトラヒドロフブンである前記第（
   ４）項の方法。 （６）　（ａ）生理的に許容される酸素添加可能な液体
   を供給し、 （ｂ）所定の第１の流速で該液を酸素添加装置中で循環
   させて酸素添加し、 （Ｃ）該酸素添加液を第１の注入点で第２の所定の速度
   で脳を髄液経路に注入し、 （ｄ）酸素低下組織の近辺で該酸素添加液の循環を形成
   させて該組織の一部の有意な酸素呼吸を支持するに充分
   なように選択した第２の点におＧ）で脳を髄液経路から
   実質的に連続的に該液を引き出す・ ことを特徴とする酸素低下神経組織治療のための酸素添
   加液の脈管性循環シヌテムの操作方法。 （７）工程（ｂ）が、さ幼乙注入前に該液の温度を調整
   する熱交換器内の循環を包含する前記第（６）項の方法
   。 （８）工程（ｂ）が、さらに、該熱交換器内を通る別の
   循環を包含する罰１記第７項の方法。 （９）該別の循環を第３の所定の流速で行なう前記第（
   ８）項の方法。 （１０）工程（Ｃ）が、まず、液をフィルターに通す工
   程からなる前記第（６）項の方法。 （月）該フィルターが細菌ｐ過器である前記第（１０）
   項の方法。 （１２）（ａ）神経組織に対して生理曲番こ許容される
   酸素添加可能な液体を貯蔵するための手段、（ｂ）該液
   体に酸素を添加するための酸素添加手段− （Ｃ）該貯蔵手段と酸素添加手段の間で、第１の所定の
   流速で該液体を循環させるための第１の流量コントロー
   ル手段、 （ｄ）該液体を脳を髄路に注入するための注入手段、お
   よび、 （ｅ）該液が第２の所定の流速で該注入手段を通過する
   ようにするための第２の流量コントロール手段、 からなることを特徴とする酸素低下、虚血神経組織治療
   用装置。 （１３）該第１の流量コントロール手段が該酸素添加可
   能な液体の飽′１０最大ＰＯ２−ぺ・・の少なくとも約
   ６０％を達成できるよう第１の所定の流速を調Ｌ　、５
   １ 整する前記第Ｃｌ２）項の装置。 （１４）該第１の流量コントロール手段が該酸素添加可
   能な液体の飽和最大ｐ０２レベルの少なくとも８０チを
   達成できるように第１の所定の流速を調整する前記第（
   １３）項の装置。 （］５）該第１の流量コントロール手段が該酸素添加手
   段と共同して約６０００Ｐ０２レベルに酸素添加された
   該液体を該貯蔵手段に供給する前記第０２１項の装置。 （１６）該酸素添加可能な液体が、約７６０および２０
   ０トルの間で実質的に直線的な有効酸素交換範囲を示す
   ペルフルオロブチルテトラヒドロフランである前記第（
   ］２）項の装置。 （１７）さらに、該液体の温度を調整するための熱交換
   手段を有する前記第（１２）項の装置。 （１８）該貯蔵手段と該熱交換手段の間で別の循環を形
   成させる第３の流量コントロール手段を有する前記第（
   ］７）項の装置。 （１９）該第３の流量コントロール手段が第３の所定の
   流速を確立する前記第（１８）項の装置。 （４） （２０）さらに、該注入手段シこよって注入される前に
   該液体を濾過するフィルターを有する前記第０２）項の
   装置。 （２１）該フィルターが細菌ｐ過器である前記第１２０
   ）項の装置。